不同TOAST分型缺血性卒中神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥研究進(jìn)展

薛 晶綜述， 李國忠審校

在過去幾十年里，卒中發(fā)病率和死亡率有下降的趨勢(shì)，但是，由于人口老齡化和存活率的提高，新發(fā)病例和死亡病例的絕對(duì)數(shù)量正在增加[1]。缺血性卒中(ischemic stroke，IS)是最常見的卒中類型，占所有卒中的69.6%～70.8%。TOAST分型是目前國際上公認(rèn)的缺血性卒中病因?qū)W分類標(biāo)準(zhǔn)，是1993年Adbams等在應(yīng)用類肝素(Org10172)治療急性缺血性卒中的多中心臨床試驗(yàn)中制定的，其根據(jù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腦成像結(jié)果和輔助診斷結(jié)果，將IS分為五種亞型：大動(dòng)脈粥樣硬化型(large-artery atherosclerosis，LAA)、心源性栓塞型(cardiogenic embolism，CE)、小血管閉塞型(small-vesselocclusion，SVO)、其他明確病因型(other determined causes，SOE)、不明原因型(undetermined etiology，SUE)[2]。IS的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥主要包括進(jìn)展性卒中(progressive stroke，PS)、腦水腫及顱內(nèi)壓增高、出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)、IS后癲癇、IS后抑郁(post stroke depression，PSD)及認(rèn)知障礙(post stroke cognitive impairment，PSCI)，這些并發(fā)癥與IS短期和長期不良預(yù)后顯著相關(guān)[3，4]。近幾年關(guān)于各種IS神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的研究有很多，并發(fā)現(xiàn)各種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥在不同病因分型的IS患者的發(fā)生情況是不同的，且大部分研究集中在LAA型、CE型和SVO型，因此本文將詳細(xì)介紹缺血性卒中神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥在LAA型、CE型、SVO型中的研究進(jìn)展，以便提高對(duì)不同病因類型IS的認(rèn)識(shí)，從而為二級(jí)預(yù)防提供依據(jù)，改善患者預(yù)后，降低IS致殘率及致死率。

1 大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性卒中

大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性卒中是指由于頭部及頸部大動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致血管管腔閉塞或血栓形成而引起的腦缺血。2018年Ornello等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)大型系統(tǒng)性回顧和Meta分析共納入了從1993年～2015年多個(gè)國家的65項(xiàng)研究，結(jié)果顯示LAA型是亞洲人中最常見的卒中類型，且發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。

在神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥方面，PS主要指的是急性缺血性卒中發(fā)生后神經(jīng)功能缺失的癥狀或體征進(jìn)行性加重，在IS患者中發(fā)病率為20%～40%，嚴(yán)重增加了缺血性卒中患者的殘疾率和死亡率[6]。2019年KIM等[7]研究結(jié)果顯示LAA型是PS的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外2017年吉維忠等[8]研究顯示PS的發(fā)生率為19%(228/1200)，其中LAA型占31.6%(72/228)，高于其他亞型。近10 y關(guān)于PS在不同TOAST分型中發(fā)生情況的研究，國內(nèi)相關(guān)研究比較多，且大部分都得到了相似的結(jié)果，即PS在LAA型中更常見[9～11]。而LAA型常發(fā)生PS的機(jī)制主要與不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生相關(guān)，不穩(wěn)定斑塊破裂導(dǎo)致膠原暴露及大量促凝物質(zhì)釋放，或通過脫落造成動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞反復(fù)發(fā)生，或進(jìn)一步促進(jìn)炎癥的進(jìn)展，造成血栓擴(kuò)大等引起卒中進(jìn)展[12]。有研究顯示，不穩(wěn)定斑塊在進(jìn)展性腦卒中患者中的發(fā)生率達(dá)72%，明顯高于非進(jìn)展性腦卒中患者(32%)[13]，表明不穩(wěn)定斑塊是發(fā)生進(jìn)展性卒中的重要危險(xiǎn)因素。因此應(yīng)盡早對(duì)易損斑塊進(jìn)行評(píng)估，比如高分辨磁共振成像、頸部血管超聲以及LDL血清學(xué)檢測(cè)等[14]。在治療方面目前公認(rèn)的他汀類藥物具有穩(wěn)定斑塊的作用，對(duì)于癥狀性顱內(nèi)外粥樣硬化性狹窄，強(qiáng)效他汀長期治療可有效降低IS的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及PS的發(fā)生，目前已被作為一級(jí)推薦寫入缺血性卒中二級(jí)預(yù)防指南，此外必要時(shí)可進(jìn)行支架治療。

卒中后癲癇根據(jù)發(fā)生時(shí)間的不同可分為早發(fā)性癲癇和遲發(fā)性癲癇，早發(fā)性癲癇與遲發(fā)性癲癇相比，生存率更低，更易復(fù)發(fā)[15]，根據(jù)臨床表現(xiàn)癲癇發(fā)作可分為部分性發(fā)作、全面性發(fā)作和不能分類的發(fā)作。2017年，Lee等[16]研究顯示卒中后癲癇在伴有顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化患者中發(fā)生率更高。2017年Stefanidou等[17]的研究結(jié)果顯示首次IS后癲癇的發(fā)生率在LAA型(6.8%)和CE型(6.2%)相似，明顯高于SVO型，且在LAA型中以部分性發(fā)作及遲發(fā)性癲癇為主。此外2017年Leung等[18]進(jìn)行的研究中顯示LAA型早發(fā)性癲癇的發(fā)生率低于其他卒中亞型。LAA型IS患者易出現(xiàn)卒中后癲癇的原因可能與其常常累及大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下并導(dǎo)致較大的梗死灶形成有關(guān)。遲發(fā)性癲癇主要病理機(jī)制是神經(jīng)元壞死、液化，周圍膠質(zhì)細(xì)胞增生和瘢痕形成，以及神經(jīng)細(xì)胞膜穩(wěn)定性改變，LAA型易發(fā)生遲發(fā)性癲癇的機(jī)制尚不清楚，但研究顯示高血壓、高血糖、吸煙、高齡等都會(huì)造成遲發(fā)性癲癇的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[19]，而這些危險(xiǎn)因素在LAA型患者中最常見。在防治方面對(duì)于遲發(fā)性癲癇根據(jù)2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南需對(duì)其進(jìn)行長期規(guī)范抗癲癇藥物治療，以減少癲癇復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。

對(duì)于PSD和PSCI，Thal等[20]研究顯示腦動(dòng)脈粥樣硬化是血管性認(rèn)知障礙和癡呆的主要原因。同時(shí)一項(xiàng)國內(nèi)研究顯示LAA型IS患者PSD及PSCI發(fā)生率較高，認(rèn)知功能受損程度較重[21]。LAA型發(fā)生PSD及PSCI的機(jī)制可能與其梗死面積較大導(dǎo)致認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)破壞較嚴(yán)重有關(guān)。此外有研究發(fā)現(xiàn)LAA型缺血性卒中與腦小血管病之間在危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制方面存在相關(guān)性，在LAA型患者中可觀察到腦小血管病的MRI表現(xiàn)[22]，表明LAA型卒中可能通過與腦小血管病相似的機(jī)理即腦白質(zhì)損傷導(dǎo)致卒中后抑郁及認(rèn)知障礙的發(fā)生。在治療方面可對(duì)LAA型患者進(jìn)行常規(guī)抑郁及認(rèn)知量表的評(píng)估及影像學(xué)檢查，早期對(duì)其進(jìn)行篩查和干預(yù)，從而達(dá)到更好的二級(jí)預(yù)防。

2 心源性栓塞型缺血性卒中

心源性栓塞型缺血性卒中是指來源于心臟的栓子(可由心房顫動(dòng)、心室血栓、結(jié)構(gòu)性心臟缺損、主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化、急性心肌梗死或瓣膜病等多種原因?qū)е?經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)腦部血管引起管腔閉塞而導(dǎo)致的卒中。在世界范圍內(nèi)，CE型缺血性卒中占所有IS的20%～30%[23]，心源性栓塞型IS通常比其他亞型IS具有更高的致殘率和死亡率。

在神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)面，CE型IS患者發(fā)生HT的機(jī)率更高，HT根據(jù)其在CT或MRI上的表現(xiàn)可分為出血性梗死(hemorrhagic infarction，HI)和實(shí)質(zhì)出血(parenchymal hemorrhage，PH)，發(fā)生在10%～15%的急性缺血性卒中患者中，是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[24]。研究顯示5%的CE型患者在早期CT成像上即表現(xiàn)為出血性梗死，10%的患者在幾天后出現(xiàn)出血，HT更傾向于發(fā)生在心源性栓塞導(dǎo)致的腦主要?jiǎng)用}閉塞和側(cè)支循環(huán)衰竭時(shí)[25]。2014年Benguo等[26]研究結(jié)果顯示CE型患者與其他卒中亞型相比HT的發(fā)生率最高(11/28，39.29%)。此外，1984年Calamde病理報(bào)告指出，出血性梗死以CE型繼發(fā)出血最常見，CE型IS患者發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[27]。CE型易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的機(jī)制可能是CE型起病急驟側(cè)枝循環(huán)難以建立且易造成大面積腦梗死，形成嚴(yán)重的腦水腫從而使腦梗死周圍組織毛細(xì)血管受到的壓力增大而發(fā)生缺血壞死和內(nèi)皮損害，此外若發(fā)生血栓溶解再通也會(huì)引起已發(fā)生缺血壞死的血管破裂引起出血。因此在對(duì)CE型患者進(jìn)行治療時(shí)尤其是涉及抗血小板、抗凝及溶栓治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證禁忌證，全面評(píng)估相關(guān)危險(xiǎn)因素，權(quán)衡利弊，以降低其發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。

目前尚無CE型腦水腫及顱壓增高情況的研究，但是CE型IS與其他亞型IS相比更易導(dǎo)致大的顱內(nèi)血管閉塞從而引起更大的缺血灶的形成，其中房顫是CE型IS發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，有研究顯示非瓣膜性房顫是大面積腦梗死最常見的危險(xiǎn)因素[28]，是老年人致死性大面積腦梗死的重要原因[29]。同時(shí)一項(xiàng)日本研究也顯示，90歲以上人群發(fā)生在大腦半球及椎基底區(qū)域的大面積腦梗死僅見于CE型IS患者[30]。由以上研究可以看出CE型更容易發(fā)生大面積腦梗死并可導(dǎo)致嚴(yán)重的腦水腫及顱內(nèi)高壓，因此在臨床上要盡早對(duì)其進(jìn)行臨床癥狀體征評(píng)估及影像學(xué)檢查，及時(shí)進(jìn)行脫水降顱壓治療，必要時(shí)進(jìn)行去骨瓣減壓術(shù)。

IS后癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)是癲癇進(jìn)展加重的結(jié)果，可分為驚厥性SE(convulsive status epilepticus，CSE)和非驚厥性SE(nonconvulsive status epilepticus，NCSE)，其與IS后死亡發(fā)生顯著相關(guān)[31]。Leung等的研究結(jié)果顯示，IS后癲癇在CE型IS患者中的發(fā)生率(56.7%)高于其他亞型[18]。還有研究顯示與LAA型及SVO型相比，早發(fā)性癲癇在CE型IS患者中的發(fā)生率更高[32]，同時(shí)CE型是NCSE的一個(gè)危險(xiǎn)因素[15]。此外Stefanidou等[17]的研究結(jié)果顯示首次IS后癲癇的發(fā)生率在LAA型(6.8%)和CE型(6.2%)相似，且在CE型中主要表現(xiàn)為全面性發(fā)作。而其發(fā)生機(jī)制可能為CE型IS患者與LAA型相似易累及大腦皮質(zhì)并導(dǎo)致較大的梗死灶，此外CE型往往起病急驟并導(dǎo)致大的血管閉塞，側(cè)枝循環(huán)建立不充分，易引起急性腦神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào)、腦受累部位微環(huán)境電解質(zhì)紊亂等導(dǎo)致早發(fā)性癲癇的發(fā)生。卒中后癲癇的發(fā)生大多預(yù)后良好，但是其可加重卒中病情，甚至導(dǎo)致死亡[33]，尤其早發(fā)性癲癇和全面性發(fā)作，因此臨床中應(yīng)提高對(duì)CE型患者卒中后癲癇的預(yù)防，對(duì)癥治療原發(fā)病，早期控制癲癇發(fā)作，減少進(jìn)一步的腦損傷，改善患者預(yù)后。

3 小血管閉塞型缺血性卒中

小血管閉塞型缺血性卒中是指由于各種原因?qū)е碌娘B內(nèi)深穿支小血管閉塞而出現(xiàn)的卒中，可無明顯的臨床表現(xiàn)或表現(xiàn)為各種腔隙綜合征，世界范圍內(nèi)SVO型缺血性卒中的發(fā)生率為22%[5]，SVO型患者往往預(yù)后良好。

2017年吉維忠等[8]研究顯示SVO型PS的發(fā)生率為19%(228/1200)，低于LAA及CE型患者。PS主要指急性缺血性卒中后神經(jīng)功能進(jìn)一步惡化的現(xiàn)象，有研究顯示20%～30%的腔隙性腦梗死患者在住院期間經(jīng)歷神經(jīng)功能惡化，主要發(fā)生在急性缺血性卒中發(fā)生后數(shù)小時(shí)或幾天內(nèi)且主要表現(xiàn)為運(yùn)功功能減低[34，35]，癥狀較輕。出血轉(zhuǎn)化在SVO型中非常少見[25]，England及Benguo等[26，36]研究結(jié)果顯示SVO型出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于其他亞型患者。2016年Curtze等[37]研究結(jié)果顯示單因素分析情況下，SVO型與靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的低發(fā)生率相關(guān)。2017年Wolf等[38]研究顯示異常腦電圖與缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化相關(guān)，而異常腦電圖在腔隙性腦梗死患者中未發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步說明SVD型發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的機(jī)率很小。此外由于SVO型引起的梗死面積小，發(fā)生腦水腫及顱內(nèi)高壓的可能性也很小。對(duì)于卒中后癲癇的發(fā)生情況，2012年P(guān)rocaccianti等[32]研究顯示SVO型發(fā)生卒中后癲癇的概率小于其他亞型IS患者，2017年Leung等[18]的研究也得到了類似的結(jié)果在SVO型中早發(fā)性癲癇的發(fā)生率為13%，低于除大動(dòng)脈粥樣硬化型的其他亞型。在PSD及PSCI方面，近年研究顯示腦小血管病是認(rèn)知障礙最常見的原因之一，由其導(dǎo)致的認(rèn)知障礙可占血管性癡呆的36%～57%，此外腦小血管病也是IS后抑郁的一個(gè)特殊的危險(xiǎn)因素，與IS后3 m及15 m的抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[39]，與殘疾程度無關(guān)，主要是由于腦白質(zhì)損傷所致[40]，而SVO型IS是腦小血管疾病的一部分，在我國由腦小血管病變引起的腔隙性梗死占缺血性卒中的25%～50%，說明SVO型可能與IS后抑郁及認(rèn)知障礙之間存在重要的相關(guān)性。且最近研究報(bào)道腔隙性腦梗死患者后期可出現(xiàn)明顯精神障礙、情感障礙及認(rèn)知功能缺損等情況，還有文獻(xiàn)指出，上述癥狀早期較輕，但呈緩慢進(jìn)展，若不能及時(shí)診治，后期可轉(zhuǎn)化為血管性癡呆、卒中后抑郁等，嚴(yán)重?fù)p害患者身心健康[41]。由以上研究可以看出盡管SVO型IS往往預(yù)后良好，但是不能忽略其導(dǎo)致認(rèn)知功能及情感障礙所造成的嚴(yán)重后果，因此要對(duì)其進(jìn)行早期識(shí)別和綜合干預(yù)，主要包括對(duì)已知危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)和預(yù)防、藥物治療及康復(fù)治療，延緩病情進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后。

4 小結(jié)與展望

盡管目前對(duì)IS后各種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的預(yù)防、診斷和治療方面取得了很大進(jìn)展，但是其預(yù)后仍然不佳，通過對(duì)國內(nèi)外關(guān)于不同TOAST分型IS神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥方面研究結(jié)果的綜合分析(見表1)，可以得出LAA型最常見神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥主要包括進(jìn)展性卒中、卒中后癲癇和卒中后抑郁及認(rèn)知障礙，且卒中后癲癇以部分性發(fā)作和遲發(fā)性癲癇為主；CE型缺血性卒中患者最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為HT、腦水腫及顱內(nèi)壓增高、卒中后癲癇，其中卒中后癲癇以全面性發(fā)作和早發(fā)性為主；SVO型與其他亞型相比預(yù)后最好，但是其與卒中后抑郁及認(rèn)知障礙之間存在重要的相關(guān)性。但是由于大部分研究都是單中心研究且每種卒中發(fā)生的病因本身就是多種因素作用的結(jié)果，因此仍需要綜合分析，全面評(píng)估，從而改善患者不良預(yù)后，減輕社會(huì)及個(gè)人負(fù)擔(dān)。此外目前尚缺乏關(guān)于缺血性卒中神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥在SUE型及SOE型中發(fā)生情況的研究，期待未來有更多關(guān)于SUE型及SOE型神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的臨床研究，為臨床工作提供幫助，進(jìn)一步提高患者生存質(zhì)量，降低IS致殘率和致死率。

表1 不同TOAST分型神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生情況