心臟再同步化治療超反應(yīng)人群的治療思考

黃泰源，羅素新

心臟再同步化治療（CRT）的到來為無法從優(yōu)化藥物治療中足夠獲益的心力衰竭（心衰）患者提供了一個療效顯著的治療方案。大量的臨床研究已經(jīng)證實(shí)了CRT持續(xù)使用中通過逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)所帶來的的短期及長期治療獲益[1-3]。盡管如此，臨床工作中仍然觀察到對于CRT療效的個體反應(yīng)存在很大的差異，其中一部分人群在CRT植入后出現(xiàn)了顯著的功能恢復(fù)及結(jié)構(gòu)改善，而稱為CRT超反應(yīng)者[4,5]。

1 CRT超反應(yīng)者的標(biāo)準(zhǔn)

目前的指南并未對CRT超反應(yīng)進(jìn)行一個詳細(xì)的定義及評判標(biāo)準(zhǔn)，而是提供了部分可幫助預(yù)測患者能否出現(xiàn)良好的CRT應(yīng)答的參考因素，如性別、心衰病因、QRS波的形態(tài)及時限，不過在不同的臨床研究中這些因素所帶來的預(yù)測價值存在一定的爭議[6,7]。在目前相關(guān)臨床研究報(bào)道中，CRT超反應(yīng)者仍然有10%～29%的比例，而相應(yīng)的評判標(biāo)準(zhǔn)往往包含以紐約心功能分級（NYHA）及心臟結(jié)構(gòu)改善兩大指標(biāo)。相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)NYHA 1-2級的癥狀恢復(fù)同時左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）達(dá)到2倍以上的增加或恢復(fù)至50%以上[8,9]。

2 CRT超反應(yīng)者可否視為心衰病程已實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)

CRT持續(xù)起搏的長期預(yù)后及停止起搏后能否維持超反應(yīng)應(yīng)答是評判這一類人群是否實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)心衰的重要標(biāo)準(zhǔn)。CARE-HF研究為研究CRT治療心衰的首個大型臨床試驗(yàn)，其對象為安裝CRT的心衰患者，該研究通過連續(xù)3年的動態(tài)隨訪發(fā)現(xiàn)部分患者的心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)，包括左室收縮末期容積（LVESV）以及LVEF分別出現(xiàn)了持續(xù)且顯著的下降及升高[10,11]。REVERSE研究的5年連續(xù)隨訪中再次得證實(shí)上述指標(biāo)改善[12]。上述兩大研究均發(fā)現(xiàn)CRT逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)效應(yīng)在植入后的第1年內(nèi)最為顯著，后續(xù)隨訪雖然能觀察到心臟結(jié)構(gòu)及功能參數(shù)的持續(xù)優(yōu)化，但改善程度已不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這一發(fā)現(xiàn)也為后來的CRT超反應(yīng)人群的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)研究奠定了基礎(chǔ)。Heijden等對171例CRT超反應(yīng)者進(jìn)行平均62月的隨訪，發(fā)現(xiàn)LVEF及LVESV的持續(xù)性改善，在該研究中超反應(yīng)人群定義為CRT植入后半年內(nèi)LVESV減少程度不小于30%的人群[4]。Zecchin等以LVEF在CRT植入1年后增至50%以上作為超反應(yīng)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，在平均51個月的隨訪期內(nèi)同樣觀察到心臟結(jié)構(gòu)指標(biāo)的持續(xù)改善[13]。值得注意的是，即使在超反應(yīng)人群中，最大程度的心臟結(jié)構(gòu)逆轉(zhuǎn)仍然發(fā)生于CRT植入后的1～2年內(nèi)，而接下來5年的持續(xù)CRT起搏并未使各項(xiàng)參數(shù)較第1年獲得顯著的優(yōu)化，這一現(xiàn)象與CARE-HF及REVERSE研究的觀察情況吻合。從而提出了CRT超反應(yīng)人群的治療獲益或許存在一個極限水平，即持續(xù)起搏或?qū)⑿呐K結(jié)構(gòu)及功能優(yōu)化到一個與正常人群非常接近但又無法完全正?；某潭?。

在臨床癥狀及心臟結(jié)構(gòu)巨大改善的情況下，超反應(yīng)人群及心內(nèi)科醫(yī)生會遇到一個難以解決的問題，即在更換CRT時，超反應(yīng)患者已經(jīng)不再具備植入CRT的指征，甚至部分患者不再具備植入起搏器的指征。如何把控治療方案，是否行CRT降級，亦或是直接關(guān)閉CRT不再起搏[14]？假設(shè)超反應(yīng)人群所表現(xiàn)出的顯著心臟重構(gòu)標(biāo)志著心衰病情的逆轉(zhuǎn)，即原本出現(xiàn)的趨近正?；男墓δ芗靶呐K結(jié)構(gòu)將持續(xù)穩(wěn)定存在，則關(guān)閉CRT起搏功不會導(dǎo)致病情反復(fù)或加重，而如果上訴猜想是錯誤的，那么CRT超反應(yīng)應(yīng)答則不能視為已經(jīng)糾正心衰的標(biāo)志，而僅視為控制心衰進(jìn)展的參考標(biāo)準(zhǔn)，故設(shè)備更換時必須重新植入CRT。由于這樣的不確定性及治療風(fēng)險，同時超反應(yīng)人群的樣本量較為有限，使得相應(yīng)的臨床研究很難有充分的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力來對于這一問題進(jìn)行說明。Cay等將19例CRT超反應(yīng)者分為持續(xù)起搏組及關(guān)閉起搏組，并進(jìn)行了為期1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)在6月及12月隨訪點(diǎn)，NYHA分級及6分鐘步行試驗(yàn)在內(nèi)的功能參數(shù)及LVEF、LVESV在內(nèi)的結(jié)構(gòu)參數(shù)同基線數(shù)據(jù)相比，在關(guān)閉起搏組均發(fā)生了一定程度的惡化[15]。這一發(fā)現(xiàn)也在我國的另一研究中得到證實(shí)，該研究共納入21例CRT超反應(yīng)者，研究設(shè)計(jì)基本類似，在6月的隨訪觀察期內(nèi)，同樣出現(xiàn)了上述參考指標(biāo)惡化[16]。值得注意的是，在上述項(xiàng)研究中，持續(xù)起搏組的各項(xiàng)參數(shù)變化再次印證了長期隨訪研究中的相關(guān)結(jié)果，即6個月的持續(xù)起搏并未使結(jié)構(gòu)及功能參數(shù)較基線水平帶來顯著的獲益。盡管這兩項(xiàng)臨床研究樣本量很小，在一定程度上其結(jié)論受統(tǒng)計(jì)學(xué)效力的影響，但這為CRT超反應(yīng)人群的治療提供了新的思路，即盡管CRT能夠顯著逆轉(zhuǎn)心臟結(jié)構(gòu)達(dá)到趨于正常的程度，心衰的病程是無法逆轉(zhuǎn)的，持續(xù)性起搏僅能維持超反應(yīng)應(yīng)答，而非糾正心衰，一旦終止CRT起搏，原本恢復(fù)的心臟可再次出現(xiàn)結(jié)構(gòu)重塑并出現(xiàn)心衰表現(xiàn)，故CRT的起搏功能是其治療心衰的核心。

目前暫無統(tǒng)一的超反應(yīng)人群診斷標(biāo)準(zhǔn)及隨訪參數(shù)。相關(guān)研究多沿用植入CRT后的結(jié)構(gòu)及功能指標(biāo)來隨訪超反應(yīng)應(yīng)答，然而該特殊人群是否可以以NYHA分級、6分鐘步行試驗(yàn)及LVEF等參數(shù)來評估仍然值得討論[8]。諸多研究發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)指標(biāo)及功能指標(biāo)的變化不一致。在上述兩項(xiàng)研究中[15,16]，功能指標(biāo)的惡化程度明顯高于結(jié)構(gòu)指標(biāo)。而既往隨訪CRT長期預(yù)后的研究中，有部分報(bào)道患者雖然出現(xiàn)功能指標(biāo)的顯著好轉(zhuǎn)，而結(jié)構(gòu)指標(biāo)并未出現(xiàn)同等或類似程度的改善[17,18]。而這一現(xiàn)象可從如下角度進(jìn)行解釋：①NYHA及6分鐘步行試驗(yàn)等功能指標(biāo)較心臟超聲所記錄的數(shù)據(jù)而言，具有很強(qiáng)的主觀性，安裝CRT后的安慰劑效應(yīng)一定程度上強(qiáng)化了其實(shí)際帶來的功能改善程度，而關(guān)閉CRT后所產(chǎn)生的心理情緒也加重了癥狀的惡化[19,20]。②所有接受CRT治療的患者均是在接受抗心衰藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行治療的，而藥物治療作為心衰治療的基石對于癥狀的控制尤為重要，例如每日利尿劑服用時的劑量出現(xiàn)波動，均可導(dǎo)致不同程度的癥狀加重或減輕，從而影響研究人員的評判[21]。③目前所有指南對于NYHA分級的描述均相對模糊，其每一等級的描述并未包含具象化的參考標(biāo)準(zhǔn)，患者自我描述及研究者的評定均存在較大的主觀性，觀察者變異在樣本量本來就偏小的特殊人群中會引起更大的偏倚[22]。選用結(jié)構(gòu)指標(biāo)來評判時同樣存在異議。大部分相關(guān)研究的結(jié)構(gòu)參數(shù)包含LVEF及LVESV，當(dāng)兩種指標(biāo)出現(xiàn)不同程度的變化時，特異性更高的參數(shù)對于臨床決策的指導(dǎo)更具參考價值。在關(guān)閉CRT起搏的研究中，經(jīng)過6個月的隨訪LVESV輕度升高不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而LVEF表現(xiàn)為顯著下降，此時對于兩種結(jié)構(gòu)參數(shù)的解讀不同就將得出不同的結(jié)論[15,16]。臨床工作中多采用LVEF作為預(yù)后評價的主要指標(biāo)，LVEF多通過二維平面法計(jì)算，而非精度最高的Simpson法，且LVESV在很多時候并不作為一個例行指標(biāo)。很多研究發(fā)現(xiàn)，評價心室重構(gòu)的超聲心動圖參數(shù)中，LVESV具有更高的特異性，因其為直接測量結(jié)結(jié)果，而LVEF的計(jì)算是根據(jù)收縮末期及舒張末期的容量比值[23,24]。對于非超反應(yīng)人群的心衰患者而言，二者的特異性相差較小，而對于超反應(yīng)人群而言，由于心臟結(jié)構(gòu)在CRT植入初期就可以產(chǎn)生顯著的逆轉(zhuǎn)重構(gòu)效應(yīng)，而隨訪時間越長，結(jié)構(gòu)改善就逐漸變慢直到趨近某個極限值，故此時選擇LVESV作為評判指標(biāo)更具有指導(dǎo)價值。

除了心臟結(jié)構(gòu)及功能的顯著改善以外，CRT超反應(yīng)人群還具備一個顯著的優(yōu)勢，即室性快速性心律失常（VTAs）的發(fā)生率顯著下降。研究發(fā)現(xiàn)CRT超反應(yīng)人群中真正需要植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫儀（ICD）干預(yù)的VTAs年平均發(fā)生率約為1.7%～5.4%，其中大部分研究報(bào)道ICD適當(dāng)放電的年發(fā)生率低于2.4%，通過仔細(xì)查看心電記錄，真正需要干預(yù)的持續(xù)性VTAs年發(fā)生率不足0.5%[4,5,13,25-27]。對于首次植入CRT時選擇對心臟性猝死行一級預(yù)防的心臟再同步化治療除顫儀（CRT-D）的患者而言，在出現(xiàn)超反應(yīng)應(yīng)答后，是否在儀器更換時仍需要堅(jiān)持植入CRT-D或是降級為僅具有起搏功能的心臟再同步化治療起搏器（CRT-P）需要斟酌。首先，對于植入CRT-D的患者而言，ICD的不適當(dāng)放電嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[28,29]。其次，CRT-D的手術(shù)較CRT-P更為復(fù)雜風(fēng)險更高，術(shù)后發(fā)生電極脫落、斷裂及感染的風(fēng)險也更高[30,31]。再者，因?yàn)榘琁CD的除顫功能，CRT-D的價格遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于CRT-P，對于患者而言經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更大[32,33]。故基于以上考慮，有學(xué)者提出，在超反應(yīng)人群這樣一個特殊情況下，如果為了減少本來就很低的猝死風(fēng)險而在儀器更換時選擇CRT-D，是否有過度治療的嫌疑，更何況這樣的治療可能弊大于利，然而如果在超反應(yīng)人群中進(jìn)行CRT-D降級治療，一旦出現(xiàn)猝死事件，則無法及時通過ICD放電達(dá)到二級預(yù)防[34,35]。由于存在倫理風(fēng)險，目前僅有一個研究進(jìn)行了報(bào)道，Quintana等對14例行CRT-D降級為CRT-P的超反應(yīng)者進(jìn)行了為期5.1年的平均隨訪，期間并未出現(xiàn)一例VTAs，而且所有患者持續(xù)表現(xiàn)出心室逆轉(zhuǎn)重構(gòu)效應(yīng)[36]。該研究的可信度同樣因?yàn)闃颖玖坎蛔愣芟?，該研究結(jié)果仍證明CRT的起搏功能為治療心力衰竭的核心。

3 總結(jié)

綜上所述，盡管超反應(yīng)人群的心臟結(jié)構(gòu)及功能出現(xiàn)了顯著的改善，目前仍缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持超反應(yīng)應(yīng)答能夠終止或逆轉(zhuǎn)心力衰竭的病情進(jìn)展，同非超反應(yīng)人群的心衰患者一樣，超反應(yīng)人群應(yīng)該維持CRT持續(xù)起搏來實(shí)現(xiàn)長期獲益。超反應(yīng)人群儀器更換時將CRT-D降級為CRT-P的證據(jù)不足，仍需大樣本臨床研究的數(shù)據(jù)支持來綜合評估這一策略的安全性及可行性。