炎癥和氧化應(yīng)激在心臟術(shù)后心房顫動中的作用

蒙延海，王水云

心房顫動（AF）是一種室上性快速性心律失常，特點(diǎn)是不協(xié)調(diào)的心房激活，進(jìn)而導(dǎo)致心臟功能的惡化[1]。術(shù)后房顫（POAF）是一種心臟術(shù)后常見的并發(fā)癥（常發(fā)生于術(shù)后最初2～3 d內(nèi)），發(fā)生率高達(dá)60%，取決于手術(shù)類型（冠脈搭橋手術(shù)，瓣膜手術(shù)，或兩者都有）[2]。發(fā)生POAF的患者比起非POAF者，其心血管死亡、中風(fēng)及其他心律失常的風(fēng)險增加。先前存在的伴發(fā)疾病，手術(shù)創(chuàng)傷，心肌缺氧及手術(shù)期間再灌注損傷，術(shù)后心肌頓抑導(dǎo)致心房壓力改變，化學(xué)刺激和交感神經(jīng)反射/副交感神經(jīng)激活已確定與POAF發(fā)生有關(guān)[3]。POAF發(fā)生和存在的細(xì)胞分子機(jī)制目前所知甚少。近些年發(fā)現(xiàn)POAF與炎性介質(zhì)和氧化應(yīng)激密切相關(guān)[4]。炎癥水平和氧化應(yīng)激的程度與術(shù)前狀態(tài)有關(guān)，亦與心外科手術(shù)相關(guān)的應(yīng)激有關(guān)。本文主要關(guān)注的是炎癥和氧化應(yīng)激在POAF的發(fā)病機(jī)制中所發(fā)揮的作用，及它們在未來治療策略中的潛力。

1 心臟直視手術(shù)中的炎癥應(yīng)答

目前認(rèn)為心臟手術(shù)中的炎癥應(yīng)答很大程度是由于手術(shù)創(chuàng)傷、體外循環(huán)和器官再灌注損傷導(dǎo)致。對于術(shù)前心血管疾病狀態(tài)相關(guān)的炎癥應(yīng)答知之甚少。

1.1 手術(shù)前炎癥狀態(tài)進(jìn)行心臟直視手術(shù)的患者很可能在術(shù)前便存在慢性炎癥狀態(tài)，這種炎癥狀態(tài)可由心臟疾病和同時存在的伴發(fā)疾病所引起。例如，在動脈粥樣硬化和炎癥之間有密切的聯(lián)系，而動脈粥樣硬化被認(rèn)為是一種炎癥性疾病[5]。進(jìn)一步說，目前的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)認(rèn)為動脈粥樣化的促進(jìn)因素實(shí)際上觸發(fā)了血管的炎癥應(yīng)答，有助于形成不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化疾病，并認(rèn)為粥樣斑塊破裂是由隨之而來的炎癥刺激所觸發(fā)。臨床上，細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）在ST段抬高或非ST段抬高的急性冠脈綜合征中會急劇升高。心力衰竭中炎癥標(biāo)志物亦會升高，而在做心臟同步化治療之后降低[6]。

1.2 手術(shù)中全身性炎癥應(yīng)答心臟手術(shù)期間（包括全身性和非全身性）的主要炎癥應(yīng)答與手術(shù)本身有關(guān)，急性的全身性炎癥應(yīng)答始于一系列損害過程，包括手術(shù)創(chuàng)傷、體外循環(huán)（CPB）和器官再灌注損傷[7]。心臟手術(shù)中CPB是炎癥應(yīng)答的一個主要的觸發(fā)因素，研究發(fā)現(xiàn)非體外循環(huán)手術(shù)中炎癥應(yīng)答顯著降低。CPB能夠作用于血液中細(xì)胞和非細(xì)胞元素，導(dǎo)致不同促炎癥級聯(lián)的激活。此外對于CPB，多個相關(guān)因素包括體溫過低、血液稀釋、電解質(zhì)紊亂也與炎癥應(yīng)答的啟動有關(guān)，并觸發(fā)了組織損傷[8]。

1.3 與心肌缺血和再灌注相關(guān)的炎癥應(yīng)答心肌細(xì)胞暴露于缺血-再灌注或缺氧-復(fù)氧環(huán)境中會產(chǎn)生IL-6。在體外循環(huán)的研究模型[9]中發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞因子也會在缺血低溫心臟停搏時的心肌中產(chǎn)生。在CPB的心臟手術(shù)中，再灌注10 min時即可見到心肌釋放IL-6，而且在整個再灌注階段這種釋放會一直持續(xù)，并不斷增加。研究指出早期釋放主要來自于心臟內(nèi)皮細(xì)胞或巨噬細(xì)胞，而晚期釋放主要來自于心肌細(xì)胞。

2 炎癥應(yīng)答在POAF中的發(fā)病機(jī)制

2.1 炎癥介質(zhì)對心功能的影響細(xì)胞因子對POAF的影響取決于因子是促炎因子還是抗炎因子。已明確IL-6能夠通過一系列機(jī)制調(diào)節(jié)心血管功能，包括促進(jìn)左心室重構(gòu)、誘導(dǎo)收縮功能障礙、及改變心肌β腎上腺素能受體的應(yīng)答[10]。重要的是，IL-6與負(fù)性肌力作用和心肌頓抑相關(guān)。這種作用可能是由于一氧化氮（NO）的產(chǎn)生增加和鳥苷酸（GMP）的升高，兩者通過抑制電壓依賴性鈣離子通道產(chǎn)生效應(yīng)。其他炎性因子，如IL-8，則會通過加強(qiáng)白細(xì)胞活化和聚集而加劇心臟損傷。在冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）患者中，術(shù)后肌鈣蛋白I水平已被證明與IL-8水平呈正相關(guān)[11]。CPB和缺血-再灌注刺激所產(chǎn)生的多種炎癥介質(zhì)會引起心功能抑制和細(xì)胞凋亡，并通過改變電活動，引發(fā)心律失常。

2.2 炎癥應(yīng)答和改變POAF發(fā)生率的影響因素日益增多的證據(jù)支持手術(shù)相關(guān)的急性炎癥對POAF發(fā)生增加的影響，這很大程度上基于白細(xì)胞的水平和活性產(chǎn)生的炎癥作用。術(shù)后白細(xì)胞計數(shù)高的患者似乎更容易出現(xiàn)POAF。此外，在CABG患者中術(shù)前和術(shù)后中性粒/淋巴細(xì)胞比例的升高與POAF的發(fā)生率升高有關(guān)[12]。但是，這些血液成分如何觸發(fā)POAF目前尚不明確。

CPB和手術(shù)創(chuàng)傷均可導(dǎo)致促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，同時伴有廣泛內(nèi)皮細(xì)胞激活，粘附分子表達(dá)增加及NO釋放受損[13]。IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和C反應(yīng)蛋白（CRP）都與POAF有關(guān)。有趣的是，杜絕CPB的使用并不能完全減少POAF的發(fā)生率。這很可能歸因于非體外循環(huán)手術(shù)亦與急性炎癥應(yīng)答有關(guān)，如研究所示，非體外循環(huán)下的CABG患者中術(shù)后IL-6和CRP水平升高是POAF發(fā)生的預(yù)測因素[14]。目前對導(dǎo)致POAF發(fā)生增加的炎癥應(yīng)答閾值和類型尚不清楚。

3 氧化應(yīng)激在在POAF中的發(fā)病機(jī)制

氧化還原反應(yīng)主要通過細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間傳遞的活性氧（ROS）進(jìn)行信號傳遞[15]。當(dāng)有明顯不受控制的ROS產(chǎn)生并且超過了機(jī)體的抗氧化能力，便形成了氧化應(yīng)激。如上述所述炎癥應(yīng)答一樣，術(shù)前疾病狀態(tài)（如心肌缺血，糖尿病和冠脈粥樣硬化）和CPB手術(shù)也和氧化應(yīng)激有關(guān)。3.1 手術(shù)時心肌活性氧的產(chǎn)生盡管損傷心肌中ROS的來源可能主要是心肌細(xì)胞， ROS亦可產(chǎn)自血管內(nèi)皮細(xì)胞和活化的白細(xì)胞，涉及到NADPH氧化酶和/或黃嘌呤氧化酶[16]。心肌細(xì)胞中ROS產(chǎn)生的主要觸發(fā)物是再灌注損傷。心臟手術(shù)期間心肌缺血與線粒體能量產(chǎn)生減少有關(guān)，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Na+，Ca2+和PH的改變。缺血性損傷會引起心肌細(xì)胞中活化的中性粒細(xì)胞聚集，導(dǎo)致ROS和其他蛋白水解酶的釋放。在再灌注期間ROS產(chǎn)生驅(qū)使的線粒體功能障礙，會引起進(jìn)一步的心肌損害。

3.2 活性氧產(chǎn)生和POAF的發(fā)病機(jī)制CPB和心臟停搏相關(guān)的氧化應(yīng)激很可能觸發(fā)心房組織中細(xì)胞的變化，從而導(dǎo)致電活動的破壞。在CABG患者右心耳組織測定的研究[17]顯示NADPH氧化酶是發(fā)生POAF最重要的獨(dú)立預(yù)測因子，而NADPH氧化酶是ROS的主要來源，并與陣發(fā)性和慢性房顫有關(guān)。此外，POAF患者的心房組織中顯示線粒體錳超氧化物歧化酶活性的顯著上調(diào)和mPTP開放的敏感性增加，可能與POAF的發(fā)生有關(guān)。

4 抗炎劑和抗氧化劑在降低POAF中的作用

炎癥和氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致POAF，多項研究探索發(fā)現(xiàn)抗炎和抗氧化的藥物可降低POAF的發(fā)生率。

4.1 他汀類藥物目前的研究證實(shí)對于有不良結(jié)局風(fēng)險的患者他汀類藥物（HMG-CoA 還原酶抑制劑）可以通過降血脂、抗炎和抗氧化應(yīng)激的作用來降低心血管事件發(fā)生率[18]。ARMYDA-3研究[19]征募了200例接受CPB心臟手術(shù)的患者，研究顯示術(shù)前開始服用阿托伐他汀40 mg/d，服用7 d可明顯降低POAF的發(fā)生率。近期一項包含91 491例心臟手術(shù)患者的Meta分析[20]顯示，術(shù)前他汀類藥物的使用會導(dǎo)致全因死亡率、新發(fā)POAF發(fā)生率、中風(fēng)發(fā)生率和住院時間的顯著降低。但是，因?yàn)檠芯吭O(shè)計中有很多局限性（例如協(xié)議、劑量和他汀使用的類型等），這些證據(jù)并不充分。

4.2 類固醇藥物多個不同的臨床試驗(yàn)研究了類固醇藥物對POAF的影響，顯示它能明顯降低促炎反應(yīng)和減少POAF的發(fā)生率[8]。一項隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析顯示糖皮質(zhì)激素治療相比安慰劑，可顯著降低POAF的風(fēng)險、ICU時間、術(shù)后出血和主要的創(chuàng)口感染發(fā)生率[21]。

4.3 N-3-多不飽和脂肪酸（PUFAs）多項研究證實(shí)了PUFAs的抗氧化作用[22]。相關(guān)的研究也探索了魚油中的N-3-PUFAs用于預(yù)防心律失常和猝死的情況。但是，結(jié)果顯示圍術(shù)期補(bǔ)充N-3-PUFAs并不會降低POAF的風(fēng)險[23]。

4.4 維生素C/ECABG患者圍術(shù)期口服維生素C似乎并不能降低POAF的發(fā)生率。但是，當(dāng)聯(lián)合使用β受體阻滯劑時，研究顯示可明顯降低POAF的發(fā)生率[24]。一項納入了5篇隨機(jī)對照研究的系統(tǒng)評價顯示預(yù)防性使用維生素C/E可能明顯降低心臟術(shù)后患者POAF和總的心律失常發(fā)生率[25]。

4.5 N-乙酰半胱氨酸相關(guān)的研究顯示抗氧化N-乙酰半胱氨酸加入到心臟停跳液中，會減少CABG患者的氧化應(yīng)激和冠脈內(nèi)皮活化，并減少POAF的發(fā)生率[26]。N-乙酰半胱氨酸為半胱氨基酸的前體，后者為抗氧化劑谷胱甘肽產(chǎn)生的限速因子。對小鼠心臟灌注含有半胱氨酸的灌注液時可見明顯的心肌保護(hù)作用，也改善了谷胱甘肽的存儲能力[27]。

5 結(jié)論

POAF是一種心臟術(shù)后常見的并發(fā)癥，會影響患者早期和遠(yuǎn)期的臨床結(jié)局及醫(yī)療資源的使用。盡管精確的細(xì)胞分子機(jī)制和通路目前仍不明確，POAF的發(fā)病機(jī)制可能來源于術(shù)前流行病學(xué)因素、CPB和再灌注損傷導(dǎo)致的炎癥應(yīng)答和氧化應(yīng)激。數(shù)種抗炎和抗氧化藥物包括他汀類、PUFAs、類固醇類、維生素C/E和乙酰半胱氨酸在臨床試驗(yàn)顯示出良好效果。但是，在應(yīng)用臨床前還需更多的努力。尤其是，手術(shù)期間的心房重構(gòu)和它對發(fā)展為POAF的作用還需要更多的理解，這是對研究出更多基于抗炎和抗氧化的更有效的治療手段的基礎(chǔ)。