術(shù)后認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

趙一鳴 余建明

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是手術(shù)麻醉清醒后常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。本文對(duì)POCD 的概念、發(fā)病機(jī)制以及影響因素等研究進(jìn)展作一綜述。

1 概念和診斷

POCD 亦稱術(shù)后認(rèn)知功能損傷、術(shù)后認(rèn)知功能缺損，臨床表現(xiàn)為記憶受損、認(rèn)知功能減退、焦慮、人格的改變以及精神錯(cuò)亂。POCD 的特征是由麻醉手術(shù)引起而又不屬于譫妄、癡呆、遺忘障礙等臨床類型[1]。按照北美精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)對(duì)認(rèn)知障礙的分類，POCD 屬于輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙，臨床表現(xiàn)輕度僅為認(rèn)知異常；中重度則可出現(xiàn)記憶損害的癡呆，喪失判斷和語(yǔ)言概括能力及人格改變等，被認(rèn)為是阿爾茨海默?。ˋD）的前期[2]。

POCD 目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)POCD 的診斷多依賴于認(rèn)知功能量表對(duì)患者認(rèn)知功能的評(píng)估，最常用的有簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、韋氏成人智力量表（WAIS）等。

2 發(fā)生機(jī)制

2.1 炎癥反應(yīng) 近年研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)炎癥尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)和POCD 的發(fā)生有明顯相關(guān)性[3]。手術(shù)創(chuàng)傷可誘發(fā)外周炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量炎癥因子，炎癥因子跨過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起中樞炎癥反應(yīng)，釋放白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α 等細(xì)胞因子，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使神經(jīng)元和神經(jīng)突觸受到損害，導(dǎo)致POCD 的發(fā)生[4]。向?qū)嶒?yàn)組成年小鼠腹腔內(nèi)注射脂多糖，誘發(fā)其外周炎癥反應(yīng)，神經(jīng)炎癥水平測(cè)定顯示其中樞炎癥因子水平升高，對(duì)照組小鼠不作處理，然后分別對(duì)兩組小鼠行麻醉下部分肝葉切除術(shù)，結(jié)果顯示，部分肝葉切除對(duì)實(shí)驗(yàn)組小鼠的執(zhí)行功能、學(xué)習(xí)記憶均有明顯的損傷，而對(duì)對(duì)照組小鼠則無(wú)明顯影響，肯定了炎癥反應(yīng)在POCD 發(fā)病中的作用[5]。組蛋白脫乙酰酶近來(lái)被認(rèn)為是神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[6]，組蛋白脫乙酰酶抑制劑（MS-275）具有抑制神經(jīng)炎癥的作用，可能有預(yù)防POCD 的作用[7-8]。Wu 等[9]通過(guò)對(duì)術(shù)前加用或不加MS-275 治療的兩組大鼠行剖腹手術(shù)，術(shù)后用Morris 水迷宮試驗(yàn)測(cè)試兩組大鼠認(rèn)知功能，結(jié)果顯示MS-275 可減少手術(shù)引起的認(rèn)知功能障礙。這說(shuō)明了抑制神經(jīng)炎癥可以有效的預(yù)防POCD。

2.2 膽堿能系統(tǒng) 中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分,在意識(shí)、學(xué)習(xí)和記憶的形成和調(diào)節(jié)中起重要作用[10-11]。中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)可以合成和分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NGF），它是神經(jīng)元生長(zhǎng)與存活所必需的蛋白質(zhì)分子，支持神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育和功能的完整性。Xiong 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，七氟醚麻醉組小鼠較對(duì)照組表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知缺陷，相應(yīng)的，其基底前腦膽堿能神經(jīng)元數(shù)量明顯減少，海馬和杏仁核內(nèi)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAT）活性下降、乙酰膽堿（Ach）含量減少（P＜0.05）。酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試驗(yàn)顯示，七氟醚麻醉組小鼠基底前腦、前額、海馬和杏仁核中的NGF 水平均顯著減少，通過(guò)鼻內(nèi)給予NGF可以明顯改善七氟醚麻醉小鼠海馬和杏仁核ChAT酶活性的下降，恢復(fù)認(rèn)知功能。Zhang 等[13]通過(guò)對(duì)術(shù)前4 周多奈哌齊灌胃處理的實(shí)驗(yàn)組小鼠和未經(jīng)特殊處理的對(duì)照組小鼠行脛骨開(kāi)放骨折髓內(nèi)固定術(shù)發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組小鼠短時(shí)記憶明顯受損，而實(shí)驗(yàn)組小鼠正常，說(shuō)明乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑多奈哌齊可以預(yù)防麻醉和手術(shù)造成的認(rèn)知功能下降。Kalb 等[14]研究顯示，毒扁豆堿、新斯的明等膽堿酯酶抑制劑具有改善術(shù)后認(rèn)知功能的作用。這些研究都證實(shí)了認(rèn)知功能減退與膽堿能系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)。

2.3 蛋白功能異常 β-淀粉樣蛋白(Aβ)是術(shù)后認(rèn)知功能的重要標(biāo)志物，被證實(shí)與AD 早期發(fā)病有關(guān)，與神經(jīng)功能損傷有密切關(guān)系[15]。研究表明，麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷、炎癥反應(yīng)等因素會(huì)影響患者體內(nèi)Aβ 的代謝過(guò)程，使Aβ 的生成增加，而Aβ 可能在POCD 的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色[16-17]。Yu 等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，胃大部切除術(shù)后發(fā)生POCD 的患者血清Aβ 水平明顯高于未發(fā)生POCD 的對(duì)照組患者，并且POCD 組患者術(shù)中腦氧飽和度（rSO2）水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），這說(shuō)明Aβ 水平的升高可能與較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間和低通氣引起的腦損傷有關(guān)，而Aβ 水平的升高會(huì)加重神經(jīng)功能損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。陳美珍等[19]對(duì)90 例胃腸道腫瘤手術(shù)患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示POCD 組Aβ 濃度明顯高于非POCD 組。Evered等[20]發(fā)現(xiàn)，血液中Aβ 水平與心臟手術(shù)后的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。王加芳等[21]研究發(fā)現(xiàn)，胸腔鏡下肺癌根治術(shù)中使用右美托咪定可以顯著降低患者術(shù)中和術(shù)后Aβ 含量，降低POCD 發(fā)生率。因此，血清Aβ 水平有望成為POCD 的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3 影響因素

3.1 年 齡 年齡是POCD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能退化，腦血流的自身調(diào)節(jié)功能減退，儲(chǔ)備能力下降且多合并頸動(dòng)脈粥樣硬化，術(shù)中尤其是心臟手術(shù)中容易發(fā)生腦灌注不足造成神經(jīng)遞質(zhì)的功能受損[23]。研究發(fā)現(xiàn)，大于60 歲的患者經(jīng)歷非心臟大手術(shù)，術(shù)后一周及三個(gè)月的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率分別為26%和10%[3]。周松杰等[24]對(duì)413 例骨科手術(shù)患者行隊(duì)列觀察研究，結(jié)果顯示骨科手術(shù)患者的年齡每增加1 歲術(shù)后繼發(fā)POCD 的幾率增加33.90%。

3.2 麻醉因素

3.2.1 麻醉方式 關(guān)于椎管內(nèi)麻醉和全身麻醉對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響存在兩種不同的觀點(diǎn)。有些學(xué)者認(rèn)為椎管內(nèi)麻醉可以降低POCD 的發(fā)生率。蘇晗等[25]用不同的麻醉方式（30 例腰硬聯(lián)合麻醉，30 例全身麻醉）對(duì)60 例老年骨科患者行麻醉處理，結(jié)果顯示腰硬聯(lián)合麻醉組的患者術(shù)后第一天與第三天的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分均優(yōu)于全麻組（P＜0.05）。亦有學(xué)者認(rèn)為,麻醉方式對(duì)POCD 的發(fā)生無(wú)明顯影響。吳英偉[26]研究表明,多數(shù)患者在術(shù)后4 天以上的POCD 發(fā)生率無(wú)顯著差異（P＞0.05）。郭曉麗等[27]用同樣的方法比較80 例老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能指標(biāo)，結(jié)果顯示腰硬聯(lián)合麻醉組術(shù)后1天的MMSE 評(píng)分優(yōu)于全身麻醉組（P＜0.05），但術(shù)后第5 天，兩組患者M(jìn)MSE 評(píng)分相近。這說(shuō)明，不同麻醉方式對(duì)POCD 的發(fā)生率有無(wú)影響仍需進(jìn)一步考證。

3.2.2 麻醉藥物 Meineke 等[28]研究表明，吸入麻醉藥異氟醚、地氟醚和七氟醚都可誘發(fā)老年患者發(fā)生POCD，但是目前它的具體機(jī)制仍不清楚。Xiong 等[12]研究顯示，吸入麻醉藥七氟醚處理過(guò)的小鼠可表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知缺陷，七氟醚通過(guò)干擾NGF，導(dǎo)致膽堿能變性，進(jìn)而誘發(fā)認(rèn)知功能障礙是七氟醚引起POCD的可能機(jī)制之一。有研究顯示，靜脈麻醉藥丙泊酚有神經(jīng)保護(hù)作用，能降低POCD 的發(fā)生率，這可能也是全憑吸入麻醉較全憑靜脈麻醉POCD 發(fā)生率高的原因之一[29]。

3.3 手術(shù)因素 手術(shù)大小與POCD 有關(guān)。李佩軍等[30]研究顯示，三種手術(shù)均可使老年大鼠出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能下降和海馬區(qū)炎癥因子表達(dá)升高，其中部分肝葉切除組等較大手術(shù)認(rèn)知功能障礙持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，而剖腹探查術(shù)組和脛骨骨折髓內(nèi)固定術(shù)組誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙持續(xù)時(shí)間短?？讔沟萚31]研究發(fā)現(xiàn)，與腹腔鏡組相比，開(kāi)腹組患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率明顯升高（P＜0.05）。

手術(shù)類型與POCD 的發(fā)生也密切相關(guān)。心臟手術(shù)POCD 的發(fā)生率較高。Evered 等[32]的研究顯示，接受心臟手術(shù)（心肺轉(zhuǎn)流術(shù)）的患者術(shù)后1 周POCD 發(fā)生率為42%，顯著高于接受非心臟手術(shù)（全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)）者（17%）。在非心臟手術(shù)中，腹部和胸部手術(shù)POCD 的發(fā)生率較高[33]。

3.4 人口特點(diǎn) 以往認(rèn)為，性別可能與POCD 的發(fā)生率有關(guān)。陶香君等[34]的一份關(guān)于心臟手術(shù)meta 分析顯示，未發(fā)現(xiàn)女性是POCD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，女性在單純冠脈搭橋術(shù)（CABG）中易發(fā)生POCD 的原因可能與冠心病患者中女性年齡普遍大于男性、老年女性患者受教育程度普遍較低有關(guān)。有研究者對(duì)不同受教育水平的老年患者進(jìn)行POCD 發(fā)生率對(duì)比時(shí)發(fā)現(xiàn)，POCD 發(fā)生率與受教育年數(shù)呈負(fù)相關(guān)[35]（P＜0.05）。Contador 等[36]發(fā)現(xiàn)教育可以延緩AD 個(gè)體認(rèn)知能力的衰退。

結(jié)語(yǔ)∶綜上所述，POCD 的發(fā)生與炎癥反應(yīng)、中樞膽堿能系統(tǒng)功能降低、蛋白功能異常有關(guān)。年齡是POCD 發(fā)生的決定性因素,其他危險(xiǎn)因素還包括麻醉方式、麻醉用藥、手術(shù)類型、手術(shù)大小和教育水平低等。目前，我們對(duì)于POCD 的確切發(fā)生機(jī)制尚未完全理解，因此更好地明確POCD 的病因有助于研究POCD 的預(yù)防策略，以便早期干預(yù)，降低POCD 發(fā)生率,有效提高患者的術(shù)后生活質(zhì)量。