鼻咽癌調(diào)強放療后期毒副反應(yīng)的預(yù)防與管理

周鑫 胡超蘇

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國最常見的頭頸部惡性腫瘤，尤其好發(fā)于我國南方和東南沿海地區(qū)。2018年最新全球癌癥統(tǒng)計年報顯示，我國新發(fā)鼻咽癌和死亡人數(shù)分別達全球總數(shù)的46.9%和43.0%［1］。放療和化療等綜合治療是鼻咽癌治療的主流。近20年來，隨著調(diào)強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）的廣泛應(yīng)用和放化療策略的改進，鼻咽癌群體的生存預(yù)后得到顯著改善，但治療相關(guān)毒副反應(yīng)仍然是不容忽視的問題。尤其在長期生存患者中，放療導(dǎo)致的口干、聽力損傷、腦壞死、顱神經(jīng)損傷、骨壞死、軟組織纖維化以及內(nèi)分泌改變等后期損傷已嚴重影響其生活質(zhì)量，重者甚至危及生命。因此，如何更好地預(yù)防放療相關(guān)后期毒副反應(yīng)，以及通過新型治療手段有效緩解乃至逆轉(zhuǎn)已發(fā)生的毒副反應(yīng)成為當前亟需解決的難題之一。本文擬在IMRT大背景下，針對以上兩方面問題作一簡述。

1 IMRT時代后期毒副反應(yīng)的變化

相比常規(guī)放療（2-dimensional radiation therapy，2DRT）時代，IMRT的應(yīng)用顯著影響了鼻咽癌放療相關(guān)后期毒副反應(yīng)的發(fā)生。IMRT具有優(yōu)越的適形性和劑量均一性，很大程度上避免了正常晚反應(yīng)組織出現(xiàn)過多的劑量熱點，因而從理論上有助于減少后期毒副反應(yīng)的發(fā)生。對比已發(fā)表研究不難發(fā)現(xiàn)，IMRT［2-7］對唾液腺、聽力、吞咽功能、腦組織和顱神經(jīng)等的保護作用顯著優(yōu)于常規(guī)放療［8-12］，其中IMRT≥3級口干（0.8%～4.0% vs 7.3%～44.3%）、≥3級聽力下降（1.8%～7.1% vs 11.0%～28.9%）、≥3級吞咽困難（0.5%～3.0% vs 3.5%～7.1%）、放射性顳葉壞死（2.9%～14.1% vs 3.9%～35.2%）、顱神經(jīng)損傷（1.3%～5.1% vs 6.0%～9.8%）等的累計發(fā)生率呈明顯下降趨勢。這一結(jié)論也在一項2DRT和IMRT的大型Ⅲ期隨機對照研究中得以證實［13］。

IMRT后期毒副反應(yīng)的模式與常規(guī)放療時代明顯不同，總體趨向輕癥化、可控化。以放射性顳葉壞死為例，一方面IMRT顳葉損傷的潛伏期較2DRT明顯縮短，IMRT中位潛伏期一般不超過3年，而后者可長達4～5年甚至更久［14-15］；另一方面2DRT顳葉壞死多為雙側(cè)（與其對穿設(shè)野有關(guān)），而IMRT中以單側(cè)病灶居多，且壞死和水腫范圍相對局限［16］。在放療后口干的發(fā)生中，IMRT后口干恢復(fù)更快、更好。一項前瞻性研究顯示，早期鼻咽癌接受IMRT 1年后2～4級口干發(fā)生率可由高峰期的75.0%降至39.3%，腮腺刺激性分泌功能可恢復(fù)至放療前的90%左右，而2DRT 1年后2～4級口干發(fā)生率仍為82.1%，腮腺刺激性分泌量僅為放療前的5%［17］。其他后期毒副反應(yīng)如聽力下降、吞咽障礙等也有不同程度改善，而IMRT時代的這些變化給患者直接帶來了器官功能和生活質(zhì)量上的獲益。研究顯示，IMRT治療的鼻咽癌患者無論是吞咽、感覺、口干、味覺等專項評估指標，還是體能、情緒、認知功能、社交、睡眠等一般表現(xiàn)指標評分均明顯優(yōu)于非IMRT治療的患者［11］，充分驗證了IMRT對劑量-毒副反應(yīng)-生活質(zhì)量的全程保護作用。

2 IMRT時代后期毒副反應(yīng)的劑量學預(yù)防

正常組織的劑量限制是逆向調(diào)強計劃的關(guān)鍵問題之一，旨在盡可能預(yù)防放療相關(guān)的各項毒副反應(yīng)。目前鼻咽癌放療計劃的正常組織限量大多參照RTOG 0225［18］和臨床正常組織效應(yīng)定量分析（quantitative analyses of normal tissue effects in the clinic，QUANTEC）［19］的推薦，其結(jié)論來自眾多三維適形放療、IMRT研究的劑量-體積參數(shù)（dose-volume histogram，DVH），所采用的標準較常規(guī)放療時代Emami的限量推薦更寬松［20］。近10年來，隨著IMRT毒副反應(yīng)及其劑量學數(shù)據(jù)不斷涌現(xiàn)，各正常組織限量標準也在不斷更新中。

2.1 放射性顳葉壞死

遲發(fā)性顳葉壞死（temporal lobe necrosis，TLN）是鼻咽癌最受關(guān)注的放療后期毒副反應(yīng)之一，影像學上主要表現(xiàn)為顳葉實質(zhì)壞死伴周圍白質(zhì)指狀水腫，危害嚴重，但是治療難度大，因此目前仍以預(yù)防為主。其中放療劑量是影響TLN發(fā)生的最關(guān)鍵因素。常規(guī)放療時代已發(fā)現(xiàn)外放射的總劑量、大分割、超分割、局部推量等是TLN發(fā)生的危險因素。在IMRT時代，隨著DVH研究的深入，TLN越來越被傾向于認為是顳葉受照劑量和體積共同作用的結(jié)果。SU等［14］報道，在常規(guī)分割劑量下，顳葉Dmax≥64 Gy或D1cm3≥52 Gy時，劑量每提高1 Gy，TLN的發(fā)生率分別上升2.6%和2.5%，并推薦將Dmax＜68 Gy或 D1cm3＜58 Gy作為鼻咽癌IMRT治療的顳葉安全限量。SUN等［21］觀察發(fā)現(xiàn)TLN的發(fā)生位置與局灶熱點劑量分布高度一致，推薦顳葉限量為D0.5cm3＜69 Gy。KONG 等［22］則通過建模估算TLN的TD5/5 Dmax為（69.0±1.6）Gy。上述研究提示，顳葉高劑量區(qū)可能是TLN發(fā)生的直接影響因素。此外，顳葉的相對低劑量區(qū)在一定程度上也可能影響TLN的發(fā)生和發(fā)展。SU等［23］報道，V40絕對體積（aV40）和占顳葉百分比（rV40）是TLN發(fā)生的獨立危險因素，推薦限量為rV40＜10%或aV40＜5 cm3。ZHOU等［24］則認為顳葉受照體積與顳葉壞死程度有關(guān)；當TLN發(fā)生時，V45＞15.1 cm3的患者更易發(fā)生大片區(qū)域壞死，進而可能導(dǎo)致認知功能下降等陽性表現(xiàn)。因此，在制定鼻咽癌調(diào)強計劃時，不但要關(guān)注顳葉劑量熱點以減少TLN發(fā)生，還應(yīng)避免大范圍低-中劑量照射造成的大片壞死風險，從而盡可能實現(xiàn)顳葉的功能保護。

2.2 放射性視神經(jīng)-視交叉病變

放射性視神經(jīng)病變（radiation-induced optic neuropathy，RION）是一種嚴重的放療后期并發(fā)癥，臨床上可表現(xiàn)為進行性視力下降、視野缺損乃至失明，眼底檢查或可發(fā)現(xiàn)視盤病變。RION的發(fā)生與最大劑量、分割劑量等有關(guān)，但是目前RION的劑量學參數(shù)大多來自其他顱內(nèi)、頭頸部腫瘤研究。QUANTEC認為將55～60 Gy作為Dmax限量較合理，一旦Dmax超過60 Gy，RION風險即迅速升高［25］。然而鼻咽癌中RION的報道較罕見，即使在大宗報道中其發(fā)生率也不超過2%［26-27］，且多集中在2DRT病例，中位潛伏期約為2.4年。鼻咽癌放療后RION尚無專門的劑量學數(shù)據(jù)發(fā)表，其IMRT計劃的視神經(jīng)-視交叉限量多沿用Dmax＜54 Gy標準，但對于局部晚期鼻咽癌患者，尤其是鄰近結(jié)構(gòu)受侵明顯的患者，可考慮適當放寬至 Dmax＜60 Gy，以盡量滿足腫瘤靶區(qū)覆蓋［28］。根據(jù)復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的IMRT經(jīng)驗，部分T3～4患者視通路Dmax達65 Gy，但無失明病例［4］，提示視神經(jīng)-視交叉的真實耐受劑量可能較預(yù)想更高，基于病期的個體化限量標準還有待進一步DVH數(shù)據(jù)挖掘。

2.3 放射性腦干損傷

放射性腦干損傷（brainstem injury，BSI）罕見但后果極其嚴重，輕則導(dǎo)致運動障礙，重則可危及生命。由于缺乏有效的治療手段，劑量學預(yù)防仍是BSI防治的重中之重。根據(jù)QUANTEC的調(diào)強放療前數(shù)據(jù)分析，全腦干接受＜54 Gy劑量照射相對安全，一旦Dmax超過64 Gy，BSI發(fā)生風險顯著增加［29］。最新幾項研究也顯示，鼻咽癌IMRT后BSI的發(fā)生率不超過0.5%，中位潛伏期約14.5～21.0個月。HUANG等［30］進一步行劑量學分析后認為，對于計劃有難度的局部晚期患者，可考慮放寬腦干限量至 Dmax＜67.4 Gy。LI等［31］則在1 544例鼻咽癌中發(fā)現(xiàn)，24.9%的患者腦干Dmax＞64 Gy，但僅2例發(fā)生BSI，因此建議對鼻咽癌IMRT采用更靈活的腦干限量方式，以最大化改善靶區(qū)覆蓋。但值得注意的是，個別患者的Dmax僅為55.3 Gy時即出現(xiàn)BSI［32］，其具體機制尚有待研究，同時也提示應(yīng)綜合考慮個體敏感性、體積學因素、臨床因素、放療質(zhì)控等因素。

2.4 放射性聽力損傷

放療后聽力損傷以感音神經(jīng)性聽力下降（sensorineural hearing loss，SNHL）為主，大多影響高頻聽力，其發(fā)生機制與耳蝸放射性損傷有關(guān)。目前針對耳蝸限量尚無共識。根據(jù)QUANTEC，耳蝸Dmean超過45～50 Gy可增加SNHL發(fā)生風險，因此理論上應(yīng)盡量避免［33］。WANG等也在鼻咽癌研究中發(fā)現(xiàn)，耳蝸D0.1cm3＞39.8 Gy是IMRT后SNHL發(fā)生的高危因素［34］。聽力損傷的另一中形式為傳導(dǎo)性聽力下降（conductive hearing loss，CHL），其與中耳損傷有關(guān)。有研究針對CHL的發(fā)生進行了中耳劑量限制的探索，結(jié)果提示，中耳平均劑量超過29～34 Gy時，傳導(dǎo)性耳聾的發(fā)生風險顯著升高，而單獨勾畫中耳并積極限量有助于傳導(dǎo)性聽力的保護［35-36］。然而，以上劑量學研究尚處在理論層面，由于鼻咽癌靶區(qū)毗鄰內(nèi)耳-中耳結(jié)構(gòu)，T3～4期患者中普遍難以達到該標準［37］，加上同期順鉑等耳毒性藥物的影響，因此鼻咽癌放化療后聽力下降相當普遍，對生活質(zhì)量影響顯著。

2.5 放射性鼻咽壞死

放射性鼻咽壞死（radiation-induced nasopharyngeal ulcer，RINU）在初治鼻咽癌中極其罕見，往往呈進行性發(fā)展，預(yù)后不良，發(fā)生深潰瘍時可穿透大血管、導(dǎo)致頸動脈爆裂綜合征風險。目前針對鼻咽黏膜放療劑量限量的研究十分有限。復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院LI等團隊隨訪了初治鼻咽癌患者共6 023例，結(jié)果發(fā)生鼻咽壞死25例，其中12例死亡，9例死于大出血，2年OS僅為58.7%；進一步的劑量學分析發(fā)現(xiàn)鼻咽D3cm3＞73.67 Gy與RINU發(fā)生有關(guān)［38］。但也有研究認為，初程放療后RINU與DVH參數(shù)并無關(guān)聯(lián)，僅與患者營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)［39］。因此，實際劑量-RINU關(guān)系還有待進一步探索。

2.6 放射性甲狀腺功能減退

放療后甲狀腺功能減退可分為中樞性和原發(fā)性兩類，前者與垂體-促甲狀腺激素-甲狀腺軸功能損傷有關(guān)，而后者主要由射線直接損傷甲狀腺引起。鼻咽癌IMRT后甲狀腺功能減退發(fā)生率為22%～43%，其中絕大多數(shù)為原發(fā)性甲狀腺功能減退。現(xiàn)有的劑量學研究發(fā)現(xiàn)，中等劑量（40～50 Gy）照射即可引發(fā)甲狀腺功能減退［40］。尤其當甲狀腺體積＜16 cm3或甲狀腺平均劑量＞45 Gy時，甲狀腺功能減退發(fā)生率顯著提高［41］。因此，原發(fā)性甲狀腺功能減退的劑量學預(yù)防重點應(yīng)是盡量減少靶區(qū)與甲狀腺重疊，降低甲狀腺受照體積，但前提是不能影響頸部靶區(qū)的劑量覆蓋。

3 降低IMRT時代后期毒副反應(yīng)的綜合策略

IMRT計劃的難點在于平衡腫瘤靶區(qū)和危及器官的劑量分布，其中準確勾畫正常組織、合理縮小腫瘤靶區(qū)、優(yōu)化IMRT物理計劃是主要的對策。此外，同期化療等臨床因素也可能增加后期毒副反應(yīng)發(fā)生風險，省略同期化療也是值得嘗試的策略。

3.1 精細化定義與勾畫正常組織

對可能遭受放射損傷的重要組織，首先要強調(diào)準確勾畫、務(wù)必限量、避免遺漏，防止其在無保護情況下暴露于過高劑量。2015 年，DAHANCA、EORTC、GORTEC等協(xié)作組共同發(fā)布了頭頸部腫瘤放療的危及器官專項勾畫指南，其中針對25種高危結(jié)構(gòu)的定義和勾畫進行了詳細闡述［42］。后續(xù)研究甚至在此基礎(chǔ)上進一步嘗試劃分亞結(jié)構(gòu)，例如將內(nèi)耳細分為耳蝸、迷路和內(nèi)聽神經(jīng)，咽縮肌細分為上、中、下組，以及單獨勾畫海馬結(jié)構(gòu)等，并分別探討這些亞結(jié)構(gòu)受照與毒副反應(yīng)的關(guān)系。這些細化工作使器官保護更全面，也為今后的后期毒性研究積累了寶貴的劑量學數(shù)據(jù)，為進一步闡明各正常組織劑量限制提供依據(jù)。

危及器官權(quán)重的定義也是需要考慮的一個重要方面。由于IMRT計劃中難以同時兼顧所有感興趣區(qū)的限量要求，實際操作中常結(jié)合腫瘤局部控制難度、患者意愿及醫(yī)師傾向等預(yù)設(shè)好靶區(qū)和關(guān)鍵器官的優(yōu)先級別，依次滿足劑量分布，合理取舍。各治療中心的權(quán)重設(shè)置并不相同，以LEE等的推薦為例，其將所有感興趣區(qū)分為4個級別：Ⅰ級為關(guān)鍵危及器官（腦干、脊髓、視交叉）和所有大體腫瘤體積（GTV）；Ⅱ級為次要神經(jīng)系統(tǒng)危及器官（顳葉、視神經(jīng)）和所有計劃腫瘤體積（PTV）；Ⅲ級為中危器官（臂叢、下頜骨和顳下頜關(guān)節(jié)、腮腺、晶體等）；Ⅳ級為低危器官（耳蝸、會厭、口腔等）。所有限量均設(shè)置首選標準和次要標準，當計劃有難度時，可考慮放寬至次要標準，以提高計劃的靈活性。

3.2 腫瘤靶區(qū)的減體積照射

現(xiàn)有國際鼻咽癌靶區(qū)勾畫指南定義的腫瘤靶區(qū)范圍偏大，而多項研究針對減小照射體積的可行性進行了探索。在T1～2期鼻咽癌中，有研究根據(jù)不同解剖學結(jié)構(gòu)的腫瘤累及風險進行靶區(qū)縮減，結(jié)果患者可保持良好的10年局部控制和總生存［43］。而針對T3～4期鼻咽癌患者，一項Ⅲ期隨機對照試驗初步發(fā)現(xiàn)，根據(jù)誘導(dǎo)化療后的大體腫瘤勾畫靶區(qū)可以顯著縮小靶區(qū)體積，降低正常組織劑量，且不影響3年總生存［44］，提示當前基于誘導(dǎo)前腫瘤范圍的勾畫方式尚有改進空間。在頸部引流區(qū)勾畫方面，復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院在總結(jié)3 100例鼻咽癌淋巴引流規(guī)律后發(fā)現(xiàn)中央組咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移極其罕見，并在此基礎(chǔ)上進行了選擇性省略中央組咽后區(qū)域照射嘗試，旨在減少咽縮肌受照體積和劑量，進而實現(xiàn)吞咽功能保護［45］。此外，對于無相關(guān)高危因素的患者，選擇性省略Ⅰb區(qū)照射也是降低頜下腺劑量、減少后期口干發(fā)生的有效方法［46］。

3.3 省略同期化療

同期化療是局部區(qū)域中晚期鼻咽癌的標準治療組成，但也不可避免地增加了毒性反應(yīng)的發(fā)生風險。薈萃分析顯示，同期放化療（尤其是3周方案高劑量順鉑化療）的后期毒副反應(yīng)總發(fā)生率較單純放療升高1.6倍以上［47］。因此，在不影響腫瘤控制和長期生存的基礎(chǔ)上，省略同期化療不失為降低后期毒副反應(yīng)的選擇。在一項Ⅱ期單臂臨床試驗中，復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院對初治局部晚期鼻咽癌嘗試了誘導(dǎo)化療-單純IMRT-輔助化療的序貫治療方案，5年總生存率達93.2%，且嚴重后期毒副反應(yīng)發(fā)生率極低［5］。該研究的相應(yīng)Ⅲ期隨機對照臨床試驗也正在開展中，有關(guān)結(jié)論有待后續(xù)報道。

4 IMRT后期毒副反應(yīng)的治療

既往認為，鼻咽癌后期毒副反應(yīng)一旦發(fā)生往往呈不可逆發(fā)展。由于缺乏針對性的治療手段，治療往往以保守為主，效果有限，其中嚴重的放射性骨壞死、顳葉壞死等最終只能通過手術(shù)切除阻止其進展。近年來，新藥的研發(fā)和應(yīng)用為后期毒副反應(yīng)的治療帶來了新的希望。以放射性顳葉壞死為典型，既往糖皮質(zhì)激素、甘露醇、抗凝藥物等大多只能緩解癥狀，停藥后易反彈，臨床獲益不能肯定，且毒副反應(yīng)較大。目前多種新型治療手段如抗VEGF藥物、神經(jīng)生長因子、神經(jīng)節(jié)苷脂等越來越多地應(yīng)用于其治療，并取得了意想不到的效果，也逐漸顛覆了以往“放射性腦壞死不可逆轉(zhuǎn)”的傳統(tǒng)認知，已使根治TLN成為可能。

神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）是一種重要的神經(jīng)系統(tǒng)生物活性分子，可以促進受損傷的神經(jīng)元功能修復(fù)和再生，對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的保護作用。復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院王孝深等首次報道了NGF成功治療鼻咽癌患者放療后雙側(cè)顳葉壞死的1例典型案例［48］，并在此基礎(chǔ)上開展了一項前瞻性、隨機對照Ⅱ期臨床研究。研究最終共入組28例患者（NGF組和對照組各14例），結(jié)果顯示，研究組的客觀和主觀評估療效均優(yōu)于對照組，NGF治療后6～8個月，研究組中有5例壞死病灶獲完全緩解，但對照組未發(fā)現(xiàn)影像學完全緩解；研究組共8例患者臨床癥狀完全消失（采用細微智力狀態(tài)評分法評估），而對照組僅2例患者臨床癥狀完全緩解；毒副反應(yīng)方面，研究組除了發(fā)現(xiàn)注射部位疼痛外，未發(fā)現(xiàn)其他毒副反應(yīng)，因此認為NGF能有效逆轉(zhuǎn)鼻咽癌放療后導(dǎo)致的顳葉壞死，且毒性輕微［49］。

除NGF外，貝伐珠單抗也被認為可使腦壞死區(qū)域的病理性血管正?；?，從而恢復(fù)血腦屏障功能，為TLN治療提供新的選擇。XU等［50］報道了迄今為止最大型的一項貝伐珠單抗治療鼻咽癌TLN的隨機對照試驗，結(jié)果顯示貝伐珠單抗可有效介導(dǎo)患者影像學和臨床癥狀改善。然而，由于貝伐珠單抗存在吸入性肺炎、深靜脈血栓繼發(fā)的肺栓塞、上矢狀竇血栓等嚴重毒副反應(yīng)發(fā)生的可能，在應(yīng)用時需加以警惕。

神經(jīng)節(jié)苷脂是一種復(fù)雜的酸性糖脂，以較高的濃度存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞中，是細胞膜的主要組成成分。近年來，采用神經(jīng)節(jié)苷脂治療TLN的嘗試并不鮮見，且取得了一定成果，但病例數(shù)較少。筆者所在醫(yī)院復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院在臨床應(yīng)用過程中也確實發(fā)現(xiàn)有壞死病灶完全修復(fù)的病例，因此認為神經(jīng)節(jié)苷脂與其他新藥聯(lián)合應(yīng)用也值得嘗試，鼓勵將來開展臨床試驗進行探索。

5 小結(jié)

總體而言，IMRT時代鼻咽癌后期毒副反應(yīng)的發(fā)生率和模式較常規(guī)放療時代發(fā)生了顯著變化，但仍無法完全避免。在IMRT計劃中考慮各危及器官的耐受情況，并盡可能通過劑量學優(yōu)化預(yù)防后期毒副反應(yīng)發(fā)生仍是重中之重。選擇性減體積照射、省略同期化療以及細化正常組織勾畫和限量是降低后期毒性的優(yōu)選策略。針對已經(jīng)發(fā)生的后期毒副反應(yīng)，近年來不斷開發(fā)的新藥有望減輕其癥狀乃至逆轉(zhuǎn)其進程，但目前多數(shù)研究仍處在探索階段，有待進一步驗證。