《鼻咽癌標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》解讀

肖志強(qiáng)

作者單位：410008長(zhǎng)沙 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院癌變機(jī)理與靶向治療研究中心

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國(guó)中部和南方沿海地區(qū)高發(fā)的頭頸部惡性腫瘤，發(fā)病總數(shù)占全球的一半以上，嚴(yán)重威脅高發(fā)地區(qū)人民的生命健康。早期鼻咽癌對(duì)放療非常敏感，單純放療可取得較滿意的療效，5年生存率高達(dá)95%。但NPC早期癥狀與鼻咽良性病變相似，早期篩查亦未廣泛普及，早期確診患者比例不足20%，絕大多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期。放化療聯(lián)合治療可取得一定效果，但治療精準(zhǔn)性和特異性欠佳，易產(chǎn)生較強(qiáng)的副作用，復(fù)發(fā)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)亦較大，總體生存時(shí)間驟減［1-2］。因此，提高鼻咽癌早期診斷、療效和預(yù)后判斷水平是改善鼻咽癌防治效果的有效途徑。鼻咽癌標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)、應(yīng)用、評(píng)價(jià)和完善是實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)的關(guān)鍵步驟。因此，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會(huì)鼻咽癌標(biāo)志物專家委員會(huì)基于國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)、集國(guó)內(nèi)鼻咽癌臨床和基礎(chǔ)領(lǐng)域?qū)＜伊α?，整理并發(fā)表了第一版《鼻咽癌標(biāo)志物臨床應(yīng)用專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱共識(shí)），以期為鼻咽癌早期篩查推廣、精準(zhǔn)治療、復(fù)發(fā)進(jìn)展預(yù)測(cè)和提前干預(yù)提供依據(jù)，提升鼻咽癌臨床整體治療水平［1］。作為該共識(shí)撰寫組組長(zhǎng)，現(xiàn)針對(duì)共識(shí)進(jìn)行針對(duì)性解讀，供各位同道參考和借鑒，同時(shí)希望各位同道提出寶貴意見(jiàn)。

1 血漿EBV DNA是目前臨床應(yīng)用最廣泛、最成熟的鼻咽癌診斷、療效和預(yù)后判斷標(biāo)志物

非角化鼻咽癌是我國(guó)鼻咽癌的主要類型（＞95%），幾乎所有的非角化鼻咽癌都存在EB病毒（epsteinbarr virus，EBV）感染，EBV參與鼻咽癌發(fā)生和發(fā)展全過(guò)程，是目前公認(rèn)的最關(guān)鍵的鼻咽癌致病因素［2］。重要的是，可直接以外周血為標(biāo)本檢測(cè)EBV相關(guān)核酸（DNA，RNA）和抗EBV不同抗原成分抗體，從而檢測(cè)是否感染EBV病毒及感染程度。因此，EBV相關(guān)分子是理想的鼻咽癌標(biāo)志物來(lái)源，目前已在臨床廣泛應(yīng)用。EBV相關(guān)標(biāo)志物應(yīng)用價(jià)值的深度挖掘也是共識(shí)關(guān)注的重點(diǎn)之一。

1.1 共識(shí)推薦 將EBV DNA檢測(cè)作為鼻咽癌高發(fā)地區(qū)早期篩查的常規(guī)項(xiàng)目。

解讀盡管90%以上的健康成年人存在EBV感染，但主要潛伏感染于B淋巴細(xì)胞內(nèi)，且不釋放游離DNA入血清，所以健康人血漿中EBV陽(yáng)性率非常低。但鼻咽癌患者癌細(xì)胞可釋放短EBV片段進(jìn)入血液，90%以上的患者血漿中可檢測(cè)到EBV游離DNA，因此篩查血漿EBV DNA是實(shí)現(xiàn)鼻咽癌早期篩查的可行途徑［3］。香港中文大學(xué)ALLEN CHAN研究團(tuán)隊(duì)的研究充分證實(shí)了此觀點(diǎn)。該研究對(duì)2次血漿EBV DNA檢測(cè)均呈陽(yáng)性的無(wú)癥狀受試者（300/20 174）進(jìn)一步行內(nèi)鏡和MRI檢查，最后經(jīng)病理確診鼻咽癌34例，Ⅰ期和Ⅱ期占比高達(dá)71%（24/34），而檢測(cè)呈陰性受試者僅1例（1/19 865）1年后確診為鼻咽癌。未行EBVDNA篩查的對(duì)照歷史隊(duì)列中早期鼻咽癌患者比例僅為20%，且3年無(wú)疾病進(jìn)展生存率顯著低于早期篩查確診患者（70% vs 97%）。血漿EBV DNA在鼻咽癌早期篩查診斷中的敏感度和特異度分別高達(dá)97.1%和98.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為11.0%，陰性預(yù)測(cè)值為99.995%［4］。

1.2 共識(shí)推薦 血漿EBV DNA是判斷鼻咽癌治療后腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的理想標(biāo)志物。

解讀鼻咽癌患者的EBV DNA水平與腫瘤進(jìn)展、分期等呈正相關(guān)，治療效果理想的患者血漿EBV DNA水平會(huì)迅速降低至檢測(cè)值以下。治療后EBV DNA水平恢復(fù)或持續(xù)升高提示腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)，且EBV DNA水平上升的時(shí)間早于CT、MRI及PET/CT等判斷腫瘤實(shí)體進(jìn)展的影像學(xué)證據(jù)時(shí)間。有研究比較治療結(jié)束至影像學(xué)檢查診斷腫瘤局部復(fù)發(fā)的中位時(shí)間與治療結(jié)束至血漿EBV DNA陽(yáng)性的中位時(shí)間，發(fā)現(xiàn)兩者無(wú)顯著性差異；但遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移進(jìn)展患者兩者差異顯著，血漿EBV DNA陽(yáng)性出現(xiàn)的時(shí)間較臨床或影像學(xué)檢查確診轉(zhuǎn)移進(jìn)展的時(shí)間早3.5～6.0個(gè)月［5-6］。

1.3 共識(shí)推薦 治療前和治療中的血漿EBV DNA水平可作為鼻咽癌治療方案制定和調(diào)整的依據(jù)。

解讀如前所述，血漿EBV DNA水平與鼻咽癌患者的腫瘤狀態(tài)相關(guān)。理論上治療前和治療中血漿EBV DNA水平的動(dòng)態(tài)改變與鼻咽癌患者的治療反應(yīng)相關(guān)。研究顯示，只有治療前血漿EBVDNA＞1 550 copies/mL的鼻咽癌患者接受新輔助化療能顯著提高無(wú)進(jìn)展和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率，進(jìn)一步細(xì)分后發(fā)現(xiàn)僅極高危組患者（N2～3期和EBV DNA＞4 000 copies/mL）能從新輔助化療中獲益［7］。LIANG等［8］也證實(shí)只有治療前EBV DNA＞4 000 copies/mL的鼻咽癌患者能從同步化療中獲得較單獨(dú)調(diào)強(qiáng)放療更好的療效。治療中鼻咽癌患者血漿EBV DNA的清除速度與療效密切相關(guān)，而血漿EBV DNA是患者綜合治療方案實(shí)時(shí)更改、確認(rèn)以及療效判斷的可靠指標(biāo)。接受化療的鼻咽癌患者，首月血漿EBV DNA清除速率高，總體治療敏感性和生存率亦更高；反之總體治療敏感性和生存率更低［9］。因此，首月血漿EBV DNA清除率低的鼻咽癌患者可考慮及時(shí)調(diào)整治療方案，以達(dá)到更理想的EBV DNA清除率，從而獲得更好的療效和預(yù)后。

1.4 共識(shí)推薦 綜合考慮治療全程的血漿EBV DNA水平和TNM分期，可更準(zhǔn)確判斷預(yù)后，為治療后進(jìn)展患者進(jìn)行早期干預(yù)提供依據(jù)。

解讀研究顯示，鼻咽癌患者治療前、治療中和治療后的血漿EBV DNA水平與預(yù)后顯著相關(guān)。治療前血漿EBV DNA拷貝數(shù)越高，治療后腫瘤進(jìn)展越快，死亡率越高［3］。治療中鼻咽癌患者的EBV DNA水平亦與預(yù)后相關(guān)，新輔助化療2個(gè)周期及放療4周后，患者血漿EBV DNA陽(yáng)性是無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率的危險(xiǎn)因素，74%治療失敗的患者與治療中血漿EBV DNA陽(yáng)性有關(guān)［10-11］。相應(yīng)地，治療過(guò)程中EBV DNA清除更快、半衰期短的患者預(yù)后更好［9］。治療后，血漿EBV DNA水平與患者預(yù)后高度相關(guān)。治療后6～8周，患者血漿EBV DNA水平與無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率相關(guān)，且危險(xiǎn)系數(shù)顯著高于治療前血漿EBV DNA水平［12］。此外，聯(lián)合血漿EBV DNA水平與TNM分期可顯著提高鼻咽癌患者預(yù)后評(píng)估效能。研究顯示，基于分類決策樹(shù)分析方法，整合血漿EBV DNA水平與現(xiàn)有TNM分期系統(tǒng)得到的鼻咽癌新臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：R1期（T1N0），RⅡA期（T2-3N0或T1-3N1且EBV DNA≤2 000 copies/mL），RⅡB期（T2-3N0或T1-3N1且EBV DNA＞2 000 copies/mL），RⅢ期（T1-3N2且EBVDNA＞2 000copies/mL或T4N0-2），RⅣ期（TanyN3），每一分期對(duì)應(yīng)的5年生存率依次為100.0%、87.9%、76.7%、68.7%和50.4%，新分期系統(tǒng)能更好地判斷和區(qū)分不同危險(xiǎn)分層鼻咽癌患者的預(yù)后，為提高鼻咽癌精準(zhǔn)治療水平提供了依據(jù)［13］。

2 血清EBV相關(guān)抗體是鼻咽癌快速篩查、早期診斷、療效評(píng)估和預(yù)后判斷的有效輔助標(biāo)志物

目前，除血漿EBV DNA外，EBV相關(guān)血清抗體是較早進(jìn)入鼻咽癌臨床篩查和診斷的標(biāo)志物。常見(jiàn)的EBV血清抗體標(biāo)志物包括EBV衣殼抗原IgM抗體（EBV-VCA-IgM），EBV衣殼抗原IgG抗體（EBV-VCAIgG），EBV衣殼抗原IgA抗體（EBV-VCA-IgA），EBV早期抗原IgA抗體（EBV-EA-IgA），EBV核抗原IgG抗體（EBV-NA-IgG），Rta蛋白IgG抗體（Rta-IgG），Zta蛋白IgG抗體（Zta-IgG）等［1］。EBV相關(guān)血清抗體檢測(cè)具有快速、方便等優(yōu)點(diǎn)，但各抗體產(chǎn)生于EBV感染不同階段，單項(xiàng)抗體檢測(cè)不能同時(shí)保證敏感度和特異度，且EBV血清抗體在人體內(nèi)的半衰期較長(zhǎng)，即使體內(nèi)EBV清除后，仍有較長(zhǎng)時(shí)間維持在較高濃度，故不能反映EBV病毒載量在體內(nèi)的變化情況，降低了其效能［1］。因此，EBV血清抗體通常作為鼻咽癌快速篩查和輔助診斷標(biāo)志物。血清EBV抗體亦可制作成快速試紙，適合用于醫(yī)療條件相對(duì)落后地區(qū)的鼻咽癌篩查。

2.1 共識(shí)推薦EBV-VCA-IgM、EBV-EA-IgA、Zta-IgG及Rta-IgG可作為鼻咽癌早期診斷的輔助標(biāo)志物。

解讀EBV-VCA-IgM和EBV-EA-IgA通常在EBV感染早期出現(xiàn)和升高，提示EBV近期感染或EBV活躍增殖。在EBV感染早期，血清EBV-VCA-IgM顯著升高，3～4周后達(dá)到高峰，隨后逐漸下降，在體內(nèi)可持續(xù)存在4～8周，具有較高靈敏度及特異度，對(duì)診斷EBV急性感染意義重大。EBV-VCA-IgM與血漿EBV DNA聯(lián)合檢測(cè)可提高EBV現(xiàn)癥感染診斷率［14］。但因此抗體在體內(nèi)消失快，且因個(gè)體免疫反應(yīng)復(fù)雜多樣，有產(chǎn)生延遲或持續(xù)缺失的可能，單獨(dú)檢測(cè)易漏診。研究顯示EBV-EA-IgA單獨(dú)診斷特異度最高達(dá)95%，但是抗體滴度低，敏感度不理想，故常與其他抗體聯(lián)合應(yīng)用于鼻咽癌篩查及早期診斷［15］。另有研究顯示，Zta-IgG及Rta-IgG抗體在鼻咽癌早期升高，在鼻咽癌早期篩查中具有良好的特異度和敏感度，與其他抗體聯(lián)用能進(jìn)一步提高鼻咽癌早期診斷的特異度和敏感度［16-17］。

2.2 共識(shí)推薦EBV抗體納米酶層析試紙是醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)條件有限地區(qū)進(jìn)行鼻咽癌篩選的理想選擇。

解讀目前鼻咽癌血清學(xué)檢測(cè)方法主要有ELISA法和膠體金免疫（試紙）層析法。ELISA法敏感度和特異度高，且可同時(shí)檢測(cè)多種抗體，但操作復(fù)雜、效率較低，費(fèi)用較高，對(duì)檢測(cè)設(shè)備有要求，不適合在偏遠(yuǎn)地區(qū)開(kāi)展鼻咽癌早期篩查工作。膠體金免疫（試紙）層析法簡(jiǎn)單、快速、無(wú)污染，但敏感度較低，假陽(yáng)性率高，漏診風(fēng)險(xiǎn)亦較高［1］?；贔e3O4納米酶具有磁性和過(guò)氧化物酶活性的特點(diǎn)，將其標(biāo)記鼠抗EBV-VCA-IgA抗體制成檢測(cè)探針，可同時(shí)具有EBV相關(guān)抗原識(shí)別、分離富集和檢測(cè)信號(hào)放大三重功能［18-19］。因此，EBV抗體納米酶層析試紙具有敏感度高，操作簡(jiǎn)單、快速，成本低等優(yōu)點(diǎn)，利于大規(guī)模開(kāi)展鼻咽癌篩查與早期診斷工作，尤其對(duì)醫(yī)療條件有限的偏遠(yuǎn)地區(qū)開(kāi)展鼻咽癌篩查具有重要意義。

3 EBV編碼的miRNA具有作為鼻咽癌標(biāo)志物的潛能

EBV是首個(gè)發(fā)現(xiàn)可編碼miRNAs的病毒。迄今為止，已鑒定出25個(gè)EBV相關(guān)的miRNA前體和由前體產(chǎn)生的48個(gè)miRNA成熟體，分別由BART（BamHI-A region rightward transcript）和BHRF1（BamH I fragment H right ward pen reading frame 1）編碼。幾乎所有的鼻咽癌患者鼻咽上皮均存在EBV感染，并表達(dá)EBV miRNA-BART，且鼻咽癌患者血漿中可檢測(cè)到miRNABARTs表達(dá)。因此，EBV編碼的miRNAs具備作為鼻咽癌標(biāo)志物的潛能［1］。

3.1 共識(shí)推薦EBV編碼的miR-BARTs有望成為鼻咽癌新的診斷和預(yù)后判斷標(biāo)志物。

解讀研究顯示，鼻咽癌患者血清中BART7-3p、BART 9-3p和BART13-3p表達(dá)水平顯著高于正常對(duì)照人群，血清EBV miRNAs診斷鼻咽癌效能明顯優(yōu)于抗EBNA1-IgA血清學(xué)以及EBV DNA載量檢測(cè)，其中BART13-3p診斷特異度達(dá)97.0%［20］。鼻咽癌患者血漿中miR-BART7和miR-BART13的表達(dá)水平亦顯著高于正常對(duì)照和其他腫瘤患者，尤其晚期患者其表達(dá)水平更高，聯(lián)合檢測(cè)miR-BART7和miR-BART13可檢出90%的鼻咽癌患者［21］。檢測(cè)鼻咽刷片標(biāo)本的miR-BART1-5p也是診斷鼻咽癌的有效方式，敏感度為93.5%，特異度為100.0%，其檢測(cè)早期鼻咽癌效能明顯優(yōu)于現(xiàn)有檢測(cè)方法，可識(shí)別血漿EBV DNA和EBV抗體滴度等檢測(cè)中的假陰性標(biāo)本［22］。因此，EBV編碼的miR-BARTs有望成為可靠的EBV相關(guān)鼻咽癌標(biāo)志物。

4 EBV以外的標(biāo)志物

除EBV相關(guān)標(biāo)志物外，鼻咽癌發(fā)生、發(fā)展、治療和復(fù)發(fā)進(jìn)程中的特異遺傳改變、表觀遺傳改變及影像學(xué)改變等特征也是鼻咽癌特異性標(biāo)志物開(kāi)發(fā)的重要來(lái)源。目前已鑒定到不少具有應(yīng)用前景的鼻咽癌診斷、療效及預(yù)后判斷候選新標(biāo)志物，有望進(jìn)一步提高鼻咽癌診療水平［1］。

4.1 共識(shí)推薦 在鼻咽癌中異常表達(dá)的特定miRNA或miRNAs組合，有望成為鼻咽癌預(yù)后和療效預(yù)測(cè)的新標(biāo)志物。

解讀表觀遺傳調(diào)控異常是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因，其中miRNAs在表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮重要作用。腫瘤起始、進(jìn)展、治療抵抗及復(fù)發(fā)等過(guò)程均伴隨miRNAs表達(dá)改變或直接受miRNAs調(diào)控。miRNAs可經(jīng)外泌體等囊泡運(yùn)輸或直接以游離的方式被腫瘤細(xì)胞分泌，進(jìn)入血液循環(huán)，成為理想的腫瘤液體活檢靶標(biāo)。研究顯示，包含41個(gè)差異表達(dá)miRNAs的miRNA集可準(zhǔn)確區(qū)分鼻咽癌與正常鼻咽組織，miR-93、miR-142-3p、miR-26a、miR-29c、miR-30e等5個(gè)miRNA構(gòu)成的分子標(biāo)簽可預(yù)測(cè)鼻咽癌患者的無(wú)瘤生存率，該分子標(biāo)簽結(jié)合TNM臨床分期可將預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性由61.0%提高到70.0%［23］。miR-154-5p、miR-449b-5p、miR-140-5p、miR-34c-5p等4個(gè)miRNA可用于預(yù)測(cè)鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［24］。檢測(cè)血清中miR-22、miR-572、miR-638和miR-1234等4個(gè)miRNA可預(yù)測(cè)鼻咽癌患者預(yù)后［25］。miR-9在鼻咽癌中低表達(dá)，其表達(dá)水平與鼻咽癌進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)，可作為區(qū)分原位鼻咽癌和轉(zhuǎn)移鼻咽癌標(biāo)志物，敏感度為73.0%，精確性為74.2%［26］。miR-203和miR-23a則可作為評(píng)估鼻咽癌放療敏感性的標(biāo)志物，miR-203和miR-23a低表達(dá)與鼻咽癌放療敏感性及預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［27-28］。

4.2 共識(shí)推薦 多分子標(biāo)志物有望用于鼻咽癌預(yù)后和療效預(yù)測(cè)。

解讀基于鼻咽癌在不同階段的特異性基因表達(dá)譜特征，篩選具有臨床應(yīng)用價(jià)值的多基因組合，是鑒定鼻咽癌新標(biāo)志物的可行途徑。由13個(gè)基因構(gòu)成的分子標(biāo)簽可預(yù)測(cè)鼻咽癌患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存和同期化療敏感性；同時(shí)其與N分期、性別、血清LDH和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）構(gòu)建的列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型較單純N分期可將遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性由57.0%提高到75.0%［29］。同時(shí)，基于支持向量機(jī)構(gòu)建的1個(gè)包含性別和7個(gè)基因構(gòu)成的鼻咽癌預(yù)后分析系統(tǒng)，可較好預(yù)測(cè)鼻咽癌患者5年疾病特異性生存，能有效區(qū)分和預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)人群［30］。此外，由RKIP、14-3-3σ、Maspin、GRP78和TNM分期構(gòu)建的積分風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型可有效判斷鼻咽癌患者的放療敏感性，積分高的患者放療敏感性較低，預(yù)后較差［31］。

4.3 共識(shí)推薦 甲基化標(biāo)志物可用于鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和早期診斷。

解讀腫瘤相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化改變是腫瘤最重要的特征之一。啟動(dòng)子區(qū)的高甲基化和低甲基化可導(dǎo)致抑癌基因失活和癌基因異?；罨?，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。甲基化異常貫穿腫瘤早期階段和整個(gè)進(jìn)展過(guò)程，有望成為腫瘤早期診斷和評(píng)估進(jìn)展有價(jià)值的標(biāo)志物。目前，已有14種基于DNA甲基化的生物標(biāo)志物檢測(cè)被商業(yè)化，如GSTP1、RASSF1、SEPT9、DAPK1等基因甲基化檢測(cè)已應(yīng)用于結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等多種實(shí)體瘤［32］。盡管目前還沒(méi)有進(jìn)入臨床應(yīng)用的鼻咽癌DNA甲基化標(biāo)志物，但已有不少候選選擇。研究證實(shí)，PCDH1020、TET1、WIF1和DLEC1等基因啟動(dòng)子CpG甲基化可作為鼻咽癌早期檢測(cè)標(biāo)志物；ZNF38225啟動(dòng)子CpG甲基化可作為鼻咽癌轉(zhuǎn)移標(biāo)志物；p16和RASSF1A26啟動(dòng)子CpG甲基化可作為EBV陽(yáng)性感染標(biāo)志物；SFRP5和DACT2甲基化可作為鼻咽癌早期診斷標(biāo)志物［33］。RASSF1A、WIF1、DAPK1和RARβ2等4個(gè)基因的DNA甲基化狀態(tài)區(qū)分早期鼻咽癌（Ⅰ期和Ⅱ期）的效能較EBV DNA標(biāo)志物更高［34］。基于血清檢測(cè)CDKN2A、DLEC1、DAPK1和UCHL1等4個(gè)基因的DNA甲基化可用于診斷鼻咽癌，且具有較好的敏感度和特異度［35］。采用5個(gè)基因（RASSF1A、p16、WIF1、CHFR和RIZ1）的甲基化組合檢測(cè)鼻咽癌與非鼻咽癌，檢出率可達(dá)98.0%［36］。UCHL1/PGP9.5、KIF1A和DLEC1組合檢測(cè)鼻咽癌的敏感度和特異度分別為84.0%和92.0%［37］。啟動(dòng)子甲基化標(biāo)志物可聯(lián)合EBV檢測(cè)作為鼻咽癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的補(bǔ)充，應(yīng)用于鼻咽癌早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷。因此，確定EBV相關(guān)鼻咽癌中受甲基化調(diào)控的基因，驗(yàn)證其在腫瘤樣品中的表達(dá)和甲基化水平，評(píng)估其與臨床特征的關(guān)系以及作為鼻咽癌生物標(biāo)志物的潛能，將對(duì)開(kāi)發(fā)鼻咽癌早期檢測(cè)分子標(biāo)志物具有重要意義。

4.4 共識(shí)推薦 外周血蛋白特別是LDH對(duì)預(yù)測(cè)鼻咽癌療效、預(yù)后判斷有一定價(jià)值。

解讀目前還沒(méi)有類似甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）等可通過(guò)外周血檢測(cè)的高特異性蛋白標(biāo)志物應(yīng)用于鼻咽癌臨床。但有研究顯示，乳酸脫氫酶（lactate dehydro genase，LDH）等外周血蛋白有望成為鼻咽癌特異性標(biāo)志物。血清LDH水平可反映腫瘤微環(huán)境的乏氧程度，與放化療敏感性相關(guān)，治療前血清LDH水平升高（＞245 U/L）是鼻咽癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［38］。根治性治療后出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者，治療前血清LDH水平顯著高于其他部位發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，提示治療前血清LDH水平高的患者更易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移［39］。轉(zhuǎn)移性鼻咽癌行姑息性化療時(shí)，治療前或治療后血清LDH水平升高的患者治療反應(yīng)率和預(yù)后明顯較血清LDH水平正常患者差，提示血清LDH可作為鼻咽癌預(yù)后判斷、療效監(jiān)測(cè)的標(biāo)志物［40］。血清CALM升高與鼻咽癌復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，可作為鼻咽癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。治療前血漿纖維蛋白原水平與ⅣA/B期鼻咽癌患者預(yù)后呈正相關(guān)，可作為判斷調(diào)強(qiáng)放療療效和預(yù)后判斷的標(biāo)志物，且診斷效能較EBV DNA高［41］。

4.5 共識(shí)推薦PD-1/PD-L1作為鼻咽癌免疫治療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)的價(jià)值有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

解讀除傳統(tǒng)的放化療外，以PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療成為鼻咽癌治療的新選擇。研究顯示，鼻咽癌腫瘤組織中浸潤(rùn)大量淋巴細(xì)胞，提示免疫調(diào)控與鼻咽癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)，免疫治療是鼻咽癌可行的治療方法［42］。同時(shí)，多項(xiàng)研究證實(shí)，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD-L1和腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞高表達(dá)PD-1的鼻咽癌患者預(yù)后更差［43-45］。但是這一結(jié)論仍存在爭(zhēng)議。有研究顯示PD-L1表達(dá)與鼻咽癌預(yù)后無(wú)關(guān)［46］。還有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞含量高的鼻咽癌患者，PD-L1高表達(dá)其預(yù)后反而更好［47］。這一爭(zhēng)議結(jié)果在臨床亦得到印證，即PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療鼻咽癌患者的有效率不高，僅為30%左右。因此，PD-1/PD-L1作為鼻咽癌免疫治療療效預(yù)測(cè)指標(biāo)的價(jià)值仍存在較大爭(zhēng)議，需后續(xù)研究證實(shí)和修正。

4.6 共識(shí)推薦 影像學(xué)相關(guān)標(biāo)志物有望用于鼻咽癌診斷和預(yù)后判斷。

解讀隨著生物信息大數(shù)據(jù)等技術(shù)的發(fā)展，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的影像組學(xué)為腫瘤診斷和預(yù)后判斷提供了新的數(shù)字標(biāo)志物。影像組學(xué)是采用自動(dòng)化算法從影像（CT、MRI、PET/CT等）的感興趣區(qū)內(nèi)提取大量的特征信息作為研究對(duì)象，進(jìn)一步采用多樣化的統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)挖掘方法從大批量信息中提取和剝離真正起作用的關(guān)鍵信息，最終用于疾病的輔助診斷、分類或分級(jí)?；贛RI、PET/CT的影像參數(shù)分析、多維數(shù)據(jù)建模等研究結(jié)果顯示，PET/CT新型顯影劑68Ga DOTA-peptide，PET/CT參數(shù)IN、SUVmax、MTV等均與鼻咽癌診斷或預(yù)后有關(guān)，具有作為診斷和預(yù)后判斷標(biāo)志物的潛能［48-50］。同時(shí)，利用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，基于MRI數(shù)據(jù)建立預(yù)測(cè)模型在晚期鼻咽癌預(yù)后判斷中亦具有良好效能［51］。

本共識(shí)總結(jié)和展望了鼻咽癌標(biāo)志物的應(yīng)用和發(fā)展方向。得益于技術(shù)進(jìn)步和研究深入，血漿EBV DNA及血清EBV抗體等鼻咽癌傳統(tǒng)標(biāo)志物診斷的效能和臨床應(yīng)用范圍得到提高和推廣，且還存在較大的提升空間。與此同時(shí)，miRNAs（含EBV編碼的miRNA）、基因、蛋白及DNA甲基化等新候選鼻咽癌標(biāo)志物展現(xiàn)出了良好的效能，與EBV DNA等傳統(tǒng)標(biāo)志物具有明顯的協(xié)同效應(yīng)，在擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證和修正其效能后，有望進(jìn)入臨床應(yīng)用，豐富和提高鼻咽癌臨床標(biāo)志物的選擇和效能。以此共識(shí)拋磚引玉，相信在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究者和臨床醫(yī)師的共同實(shí)踐下，共識(shí)會(huì)不斷完善，從而規(guī)范和推進(jìn)鼻咽癌標(biāo)志物研究和臨床應(yīng)用，提高鼻咽癌的臨床診療水平。