我國(guó)胸外科磨玻璃結(jié)節(jié)診療策略的演進(jìn)*

胡彬，李強(qiáng)

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 胸外科中心

肺癌篩查廣泛開展之后，CT篩查出的大量肺磨玻璃結(jié)節(jié)改變(ground-glass opacity, GGO)成為近年來最受關(guān)注的CT影像學(xué)征象。胸外科手術(shù)技術(shù)和輔助技術(shù)的進(jìn)步也使得我們可以借助更多有效的手段來定位、確診和治療這樣的微小病灶，從而讓我們對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)的惡性影像學(xué)特征，病理診斷,胸外科微創(chuàng)手術(shù)策略和預(yù)后的認(rèn)識(shí)逐漸深入。

1 中國(guó)低劑量螺旋CT肺癌篩查指南[1]

2011年，美國(guó)的一項(xiàng)重要的全國(guó)性肺癌篩查臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：低劑量螺旋CT(low-dose computed tomography,LDCT)篩查與胸部X射線篩查相比，LDCT篩查可降低肺癌死亡率20%[2]。這是國(guó)際上肺癌篩查臨床診斷試驗(yàn)研究最重要結(jié)果之一，因此國(guó)際肺癌學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)都積極建議高危人群LDCT肺癌篩查，并逐步提出肺癌篩查指南[3-11]。2009年，我國(guó)的“農(nóng)村癌癥早診早治”項(xiàng)目在國(guó)家醫(yī)改重大專項(xiàng)中將LDCT肺癌篩查納入試點(diǎn)，肺癌高危人群篩查分布在6個(gè)省份(直轄市)，一共11個(gè)項(xiàng)目點(diǎn)，對(duì)納入人群采取年度LDCT篩查隨訪的方式，每年這些項(xiàng)目點(diǎn)共開展肺癌LDCT篩查多達(dá)20 000人次。由此該項(xiàng)目已帶動(dòng)我國(guó)的早期肺癌篩查檢出率明顯提高，我國(guó)肺癌篩查早診早治研究已經(jīng)產(chǎn)生出實(shí)際的臨床價(jià)值和社會(huì)效益[12]。其中項(xiàng)目在四川省的篩查工作由我院承接，以四川省南充市嘉陵區(qū)和成都市龍泉驛區(qū)為樣本基地，對(duì)總數(shù)約2 000例高危人群連續(xù)LDCT肺癌篩查(1次/年)，現(xiàn)已進(jìn)入第5年度篩查和隨訪。我院開展的篩查工作和研究得到了中國(guó)癌癥基金會(huì)專家組的高度評(píng)價(jià)。2012年，我國(guó)又啟動(dòng)的城市肺癌的高危人群早診早治篩查項(xiàng)目[13]。以周清華教授為首的國(guó)家衛(wèi)健委肺癌早診早治專家組的多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)基于國(guó)家肺篩選試驗(yàn)(National Lung Screening Trial,NLST)的研究結(jié)果及我國(guó)肺癌篩查技術(shù)方案制定了中國(guó)LDCT肺癌篩查指南(2015版)[14]，并重新修訂以適應(yīng)國(guó)內(nèi)外肺癌篩查進(jìn)展(2018版)[1]。LDCT肺癌篩查應(yīng)組織規(guī)?；瘜?shí)施，醫(yī)療專業(yè)團(tuán)隊(duì)制訂篩查決策。指南建議LDCT參數(shù)為：總輻射暴露劑量<1～1.5 mSv，容積掃描技術(shù)依據(jù)受試者體重，采用管電壓100 KVp～140 KVp，管電流<60 mAs；吸氣末一次屏氣全肺掃描；0.625 mm～1.250 mm薄層重建；層間有20%～30%重疊；薄層重建算法采用軟組織密度或肺算法；結(jié)節(jié)的檢出及結(jié)節(jié)三維形態(tài)的觀察運(yùn)用最大密度投影(maximum intensify projection,MIP)重建算法；運(yùn)用計(jì)算機(jī)智能輔助軟件(computer-aided design,CAD)提高結(jié)節(jié)檢出率，影像專家閱片核準(zhǔn)[1]。

2 磨玻璃結(jié)節(jié)干預(yù)時(shí)機(jī)[15]

判斷何時(shí)干預(yù)GGO應(yīng)依據(jù)結(jié)節(jié)的大小、實(shí)性成分的大小和動(dòng)態(tài)隨訪變化。學(xué)者們對(duì)GGO的長(zhǎng)期隨訪研究已經(jīng)揭示了GGO的生長(zhǎng)及變化規(guī)律。韓國(guó)學(xué)者[16]的研究回顧了19 919例LDCT篩查病例時(shí)間跨度達(dá)到9年，共122個(gè)純GGO隨訪時(shí)間超過2年仍然持續(xù)存在，再經(jīng)歷中位隨訪期59個(gè)月之后，這些純GGO病例中90.2%影像學(xué)沒有改變。發(fā)生增長(zhǎng)那一部分GGO病例中，結(jié)節(jié)體積中位倍增時(shí)間為769天。這些發(fā)生增長(zhǎng)的磨玻璃結(jié)節(jié)病例中最終有11例通過手術(shù)切除，術(shù)后病理(final pathology,FP)： 3例浸潤(rùn)性腺癌，6例微浸潤(rùn)腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)和2例原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)。王群等[15]建議5～10 mm的GGO積極干預(yù)的參考因素：外周型臨近臟層胸膜可做楔形切除的GGO；惡性腫瘤病史、長(zhǎng)期吸煙、家族史等高危因素；影像學(xué)呈現(xiàn)部分實(shí)性、毛刺征、分葉征和胸膜凹陷等肺惡性腫瘤征象；正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography,PET)/CT提示結(jié)節(jié)高代謝；對(duì)GGO極度焦慮無法緩解通過手術(shù)干預(yù)GGO對(duì)患者應(yīng)是有利的。需謹(jǐn)慎處理的5～10 mm GGO應(yīng)參考：GGO位于肺實(shí)質(zhì)內(nèi)無法局部切除，擴(kuò)大手術(shù)切除范圍甚至肺葉切除導(dǎo)致健康肺組織損失較多；還未經(jīng)過動(dòng)態(tài)隨訪的純GGO，部分炎性結(jié)節(jié)GGO通過一段時(shí)間隨訪可能存在吸收消散的機(jī)會(huì)避免不必要的手術(shù)； GGO呈部分實(shí)性改變，如果為慢性炎癥機(jī)化所致，影像學(xué)可能沒有惡性腫瘤征象，PET/CT也可能表現(xiàn)為無代謝或低代謝；對(duì)于高齡患者，或一般狀況差的患者，惰性GGO本身發(fā)展較慢應(yīng)不是危及患者生存和生活質(zhì)量的首要因素；多發(fā)GGO因手術(shù)治療策略復(fù)雜，可能涉及多部位聯(lián)合切除，需要同時(shí)平衡治療獲益和肺組織較多損失之間的矛盾。

3 肺葉切除術(shù)作為早期肺癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的觀念不斷被挑戰(zhàn)

美國(guó)肺癌研究組于1995年報(bào)道了前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究比較非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)肺葉切除與亞肺葉切除的臨床數(shù)據(jù)。并發(fā)癥、死亡率和術(shù)后肺功能等方面兩組無顯著差異，肺癌復(fù)發(fā)率在亞肺葉切除組卻是肺葉切除組的3倍之多，由此肺葉切除術(shù)在國(guó)際上被公認(rèn)為治療早期肺癌(T1N0M0，Ia期NSCLC)的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療方式[17]。隨著臨床技術(shù)水平提升，現(xiàn)有技術(shù)條件下回顧該研究會(huì)發(fā)現(xiàn)其存在的客觀局限性，研究入組時(shí)技術(shù)條件多使用X線檢查評(píng)估病情，目前技術(shù)條件認(rèn)為CT術(shù)前評(píng)估病情更為準(zhǔn)確，PET/CT現(xiàn)在也被應(yīng)用于術(shù)前分期評(píng)估作為術(shù)前分期檢查；該項(xiàng)研究中亞肺葉切除組楔形切除病例占比達(dá)到32.8%，其數(shù)據(jù)不能代表現(xiàn)階段學(xué)界推崇的解剖性肺段切除這樣的亞肺葉切除病例的特點(diǎn)；該項(xiàng)研究中腫瘤直徑>2 cm的病例多，其期別不能代表目前肺癌早篩發(fā)現(xiàn)的多數(shù)未達(dá)到1 cm的GGO的特點(diǎn)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)完全不同。GGO早期肺癌病變病理性質(zhì)多屬于AIS或MIA，手術(shù)切除復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極低，臨床獲益大[18]，這類患者解剖性亞肺葉切除術(shù)有可能替代目前仍作為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的肺葉切除術(shù)。國(guó)際上多項(xiàng)研究已經(jīng)表明，以GGO成分為主的早期NSCLC解剖性亞肺葉切除，解剖性肺段切除甚至楔形切除都呈現(xiàn)好的臨床預(yù)后，5年無病生存率(disease-free survival,DFS)都達(dá)到100%的情況也在多項(xiàng)研究中被報(bào)道。日本學(xué)者曾分析了239例GGO(Ia期肺腺癌)臨床資料，其中手術(shù)方式為肺楔形切除術(shù)93例、肺段切除術(shù)56例、肺葉切除術(shù)90例，三組病例術(shù)后3年DFS分別為98.7%、96.1%和96.4%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[19]。還有日本學(xué)者關(guān)注腫瘤直徑和GGO成分占比與手術(shù)切除方式和預(yù)后的關(guān)系，其中腫瘤直徑小于1.5 cm同時(shí)GGO成分占比>75%的周圍型肺癌病例，胸腔鏡肺楔型切除手術(shù)后的5年DFS也達(dá)到100%；腫瘤直徑大小介于1.5～2 cm之間的病例，手術(shù)方式為胸腔鏡解剖性肺段切除聯(lián)合縱隔淋巴結(jié)采樣術(shù)的5年DFS為90.5%[20]。也有研究發(fā)現(xiàn)26例小于2 cm的外周型NSCLC患者行亞肺葉切除術(shù)后5年均無復(fù)發(fā)[21]。外周小病灶非黏液型細(xì)支氣管肺泡癌(相當(dāng)于AIS或MIA)患者亞肺葉切除術(shù)5年DFS可達(dá)到100%[22]。當(dāng)然，我們相信未來國(guó)際上更多大宗前瞻性臨床對(duì)照研究預(yù)后觀察結(jié)果公布之后，我們就能更清晰的對(duì)亞肺葉切除和肺葉切除手術(shù)策略做出更為精準(zhǔn)的定位。

4 我國(guó)數(shù)據(jù)全面開啟術(shù)中冰凍病理(frozen section,FS)的指導(dǎo)早期肺癌亞肺葉切除策略的時(shí)代[23]

2016年我國(guó)陳海泉教授團(tuán)隊(duì)[23]報(bào)道的研究評(píng)估FS術(shù)中診斷早期NSCLC的準(zhǔn)確性。研究報(bào)道共803例I期周圍型NSCLC(肺腺癌)患者術(shù)中FS指導(dǎo)亞肺葉切除術(shù)策略選擇。基于FS術(shù)中決定亞肺葉切除手術(shù)是否擴(kuò)大行肺葉切除術(shù)。早期肺腺癌主要分為非典型腺瘤性增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)、AIS、MIA和浸潤(rùn)性腺癌。FP作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比評(píng)估FS的診斷準(zhǔn)確性。研究結(jié)果提示FS和FP之間的一致性達(dá)到84.4%。在AAH，AIS和MIA這樣的復(fù)發(fā)低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)病例中，F(xiàn)S與FP診斷一致率達(dá)到95.9%，術(shù)中術(shù)后診斷高度一致。主要不一致性出現(xiàn)在AIS被診斷為AAH和MIA被診斷為AIS。因此一旦FS提示浸潤(rùn)前病變，亞肺葉切除手術(shù)決策可行。腫瘤直徑小于1 cm和大于1 cm，F(xiàn)S對(duì)腫瘤的診斷準(zhǔn)確度分別為79.6%和90.8%。腫瘤大于1 cm FS診斷更準(zhǔn)確的主要原因在于，如果腫瘤小，采樣代表性差，容易出現(xiàn)采樣誤差。腫瘤直徑大于2 cm多為浸潤(rùn)性腺癌，F(xiàn)S多次采樣可有助于提高診斷準(zhǔn)確性。研究報(bào)道病例中AIS/MIA，5年無復(fù)發(fā)生存率為100%，而浸潤(rùn)性腺癌患者為74.1%。術(shù)中FS將讓早期NSCLC患者獲得更為精準(zhǔn)安全的手術(shù)機(jī)會(huì)，術(shù)后快速康復(fù)；基于FS的亞肺葉切除術(shù)能達(dá)到與肺葉切除術(shù)相同的治療目的和效果，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低危，肺組織損失和治療效果的平衡更為合理[24]。上海市肺科醫(yī)院磨玻璃結(jié)節(jié)專家共識(shí)AIS和MIA手術(shù)原則與切除范圍：肺周邊“優(yōu)勢(shì)部位”病灶楔形切除；較深病灶位于肺段內(nèi)或亞段內(nèi)行肺段或亞肺段切除；病變位于多個(gè)肺段/肺亞段之間或位于支氣管根部的結(jié)節(jié)，需要設(shè)計(jì)聯(lián)合肺段/肺亞段切除或肺葉切除者，對(duì)于AIS病例這樣的手術(shù)選擇需更慎重考慮平衡病變本身危害性和肺組織的損失；手術(shù)確保切緣符合基本腫瘤學(xué)原則；無需淋巴結(jié)清掃或采樣[25]。磨玻璃結(jié)節(jié)為浸潤(rùn)性腺癌，其手術(shù)原則與切除范圍考慮因素：仍然需要把標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療方式解剖性肺葉切除術(shù)加淋巴結(jié)采樣或清掃治療浸潤(rùn)性腺癌放在首位；如果病灶較小的非實(shí)性結(jié)節(jié)(純GGO)結(jié)節(jié)直徑小于1 cm或術(shù)中冰凍病理提示貼壁樣生長(zhǎng)為主型肺腺癌，解剖性肺段切除(亞肺葉切除)加淋巴結(jié)采樣或清掃也可以作為重要的治療策略；推薦清掃或采樣3組6個(gè)以上縱隔淋巴結(jié)應(yīng)至少包括第7組淋巴結(jié)[25]。

5 解剖性部分肺葉切除手術(shù)方式[26]

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院高樹庚教授等率先提出了早期周圍型NSCLC “解剖性部分肺葉切除術(shù)”的概念[27]。解剖性部分肺葉切除術(shù)手術(shù)方案設(shè)計(jì)需要根據(jù)病變所在位置確定具體手術(shù)切除范圍?？赡苌婕耙粋€(gè)段或多個(gè)肺段，也可能是聯(lián)合亞段，手術(shù)設(shè)計(jì)讓腫瘤位于切除的部分肺葉的中心區(qū)域。隨著技術(shù)進(jìn)步，目前已經(jīng)在很多中心開展聯(lián)合亞段甚至亞亞段的解剖性部分肺葉切除術(shù)。部分肺葉切除技術(shù)重點(diǎn)關(guān)注腫瘤與切緣的安全距離：切緣距腫瘤邊緣的最短距離應(yīng)大于2 cm。這一技術(shù)方法的概念彌補(bǔ)了單一標(biāo)準(zhǔn)肺段切除術(shù)的不足，主要針對(duì)病灶所在解剖位置，通過肺段/亞段聯(lián)合切除的組合確保病變位于切除部分肺葉的中心，對(duì)病變實(shí)施精確“打擊”，確保安全距離。部分肺葉切除的肺實(shí)質(zhì)小于肺葉切除術(shù)甚至聯(lián)合肺段切除，減少了健康肺組織損失。解剖性部分肺葉切除術(shù)的優(yōu)勢(shì)：保證切緣的安全距離；徹底清掃區(qū)域淋巴結(jié)；最大限度保留健康肺組織。肺段的解剖變異多，胸腔鏡解剖性肺段切除的難度高于肺葉切除，需要胸外科醫(yī)師通過一段時(shí)間學(xué)習(xí)較好地掌握該技術(shù)。對(duì)肺段的解剖和變異有理論基礎(chǔ)，術(shù)前必須行胸部薄層CT/薄層增強(qiáng)CT檢查，辨別結(jié)節(jié)所在肺段，明了肺段支氣管、動(dòng)脈和靜脈的走向和解剖變異。術(shù)前CT血管支氣管三維重建更直觀地了解各種解剖結(jié)構(gòu)的關(guān)系。必須精準(zhǔn)判斷需要離斷的段支氣，誤斷導(dǎo)致肺段切除不成功，肺段動(dòng)脈如果多離斷，會(huì)導(dǎo)致應(yīng)保留的肺組織無肺動(dòng)脈血供，采用肺膨脹萎陷法判斷段間平面時(shí)界線不準(zhǔn)確；肺動(dòng)脈如果少離斷，段間平面同樣不準(zhǔn)確，段門結(jié)構(gòu)游離顯露不到位，段門支氣管無法提起部分肺段組織會(huì)被錯(cuò)誤地遺留。肺段靜脈如果離斷多，會(huì)導(dǎo)致靜脈回流障礙，嚴(yán)重時(shí)需要再次手術(shù)切除肺葉[26]。

6 肺結(jié)節(jié)的三維可視化定位與手術(shù)規(guī)劃專家共識(shí)[28]

肺結(jié)節(jié)的三維可視化是指用于顯示、描述和解釋肺結(jié)節(jié)及其周圍三維空間結(jié)構(gòu)和解剖形態(tài)的一類軟、硬件工具。影像數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析計(jì)算，將肺結(jié)節(jié)、肺內(nèi)血管和支氣管等結(jié)構(gòu)的形態(tài)和空間分布等實(shí)現(xiàn)直觀準(zhǔn)確的可視化呈現(xiàn)，為術(shù)前精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化手術(shù)方案提供參考[29-30]。國(guó)內(nèi)外現(xiàn)存多種三維重建工具[31-32]，為了規(guī)范肺結(jié)節(jié)臨床診治中三維可視化技術(shù)的應(yīng)用，支修益等專家聯(lián)合發(fā)起并制定相關(guān)共識(shí)。為精準(zhǔn)切除結(jié)節(jié)所在的肺段或亞段，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行三維可視化和肺分段或肺分亞段，定位結(jié)節(jié)所在的肺段或亞段[33-34]，對(duì)于胸腔鏡和機(jī)器人肺段切除手術(shù)均可提供幫助[35]。通過三維可視化可以辨別結(jié)節(jié)的位置，分析結(jié)節(jié)與支氣管、肺動(dòng)脈和肺靜脈的解剖關(guān)系，明晰解剖變異，接近術(shù)中的實(shí)際解剖，精準(zhǔn)定位肺結(jié)節(jié)所在的肺段和/或亞段，設(shè)計(jì)和實(shí)施肺葉/肺段切除方式，最大程度減少健康的肺組織損失，提高手術(shù)的安全性和準(zhǔn)確性，縮短術(shù)中手術(shù)時(shí)間，減小患者損傷[36-37]。根據(jù)病例的具體解剖特點(diǎn)規(guī)劃手術(shù)流程：根據(jù)結(jié)節(jié)所在的肺段或肺亞段確定預(yù)切除范圍，靶肺段動(dòng)脈的處理，靶肺段支氣管的處理，靶肺段肺靜脈的處理，離斷段內(nèi)肺靜脈，保留段間靜脈。

有條件的單位還可結(jié)合肺臟 3D 打印、混合現(xiàn)實(shí)(quantitative mixed reality,QMR)技術(shù)進(jìn)行肺結(jié)節(jié)和手術(shù)規(guī)劃評(píng)估，充分利用人工智能三維重建為精確診斷和手術(shù)規(guī)劃、術(shù)中精準(zhǔn)解剖、術(shù)后快速康復(fù)和患者最大獲益提供更多的支持和保障。

綜上所述，我國(guó)開展LDCT篩查肺癌的工作以來，影像科、病理科、胸外科、腫瘤科和呼吸科等相關(guān)學(xué)科的醫(yī)師們面對(duì)著龐大的肺部GGO病例量，不斷加深對(duì)于GGO的認(rèn)識(shí)水平和臨床診療技術(shù)水平。學(xué)界專家們逐步提出GGO隨訪、診斷、手術(shù)策略、手術(shù)技術(shù)輔助等系列中國(guó)臨床專家共識(shí)。在共識(shí)的指導(dǎo)下對(duì)惰性病變安全隨訪。依據(jù)結(jié)節(jié)的大小、實(shí)性成分/磨玻璃成分比例和動(dòng)態(tài)隨訪變化等因素適時(shí)決定手術(shù)干預(yù)時(shí)機(jī)。合理采取亞肺葉切除治療GGO，前瞻性臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果值得期待。通過肺段解剖和影像基礎(chǔ)理論學(xué)習(xí)和臨床經(jīng)驗(yàn)積累，胸外科醫(yī)師們能很好地掌握解剖性肺段/亞段切除等部分肺葉切除技術(shù)?；厮萁陙韺W(xué)界對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)診療策略的演進(jìn)，有助于臨床實(shí)際工作中對(duì)磨玻璃結(jié)節(jié)有更豐富的應(yīng)對(duì)思路；了解和掌握胸外科肺結(jié)節(jié)微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展有助于更新?？漆t(yī)師對(duì)GGO處置的觀念，提升肺癌患者治療效果和生存生活質(zhì)量。全體醫(yī)師在我國(guó)專家對(duì)GGO的共識(shí)指導(dǎo)下讓肺癌早診早治得以更大范圍實(shí)現(xiàn)，適時(shí)干預(yù)，精準(zhǔn)施治，讓患者獲得良好的生存和生活質(zhì)量，從而進(jìn)一步提升我國(guó)肺癌的防治水平。