免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療在小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展*

廖龍飛，楊青青，陳燕 綜述，肖洪濤審校

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心,電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 臨床藥學(xué)部(廖龍飛、陳燕、肖洪濤)；610200成都，國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局 專利審查協(xié)作四川中心(楊青青)

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是一種來源于支氣管上皮細(xì)胞的強(qiáng)侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占所有肺癌總數(shù)的15%[1-2]。其特點(diǎn)為最初對放化療較為敏感，但惡性程度高，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，大部分患者都會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和耐藥，預(yù)后極差[3-4]。因此，近30年來對于局限期和廣泛期小細(xì)胞肺癌(extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC)的一線治療方案無重大突破，仍延用依托泊苷聯(lián)合鉑類同步放療的經(jīng)典治療方案，而二線治療拓?fù)涮婵弹熜Р患裑2,5]。近年來，隨著對腫瘤形成機(jī)制的深入研究，研究者們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞能夠促進(jìn)免疫檢查點(diǎn)分子活化來抑制免疫細(xì)胞發(fā)揮正常功能，以此“躲避捕殺”[6-7]。因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)可阻斷兩者結(jié)合以防止腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，有效延長腫瘤患者的總生存期(overall survival，OS)[8]。ICI的成功給SCLC的治療模式帶來了天翻地覆的變化，但同時ICI單藥治療層出不窮的問題也限制了其療效進(jìn)一步的發(fā)揮。因此，ICI聯(lián)合治療開始逐步成為當(dāng)前研究主流趨勢。研究ICI聯(lián)用策略和效果將是未來治療肺癌領(lǐng)域的重點(diǎn)、熱點(diǎn)和難點(diǎn)。本文通過對ICI單藥或聯(lián)合治療SCLC的臨床試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)歸納(表1)，對現(xiàn)有ICI治療SCLC的進(jìn)展、不足以及未來的發(fā)展方向進(jìn)行闡述，以期為臨床工作和研究提供幫助。

表1 已經(jīng)完成和正在進(jìn)行的免疫治療用于SCLC的臨床試驗(yàn)Table 1. Completed and Ongoing Immunotherapy Trials in SCLC

1 ICI單藥治療SCLC 現(xiàn)狀

1.1 PD-1抑制劑

程序性死亡受體-1(programmed death-1，PD-1)為表達(dá)在活化效應(yīng)T細(xì)胞上的跨膜糖蛋白，其擁有的配體稱為程序性死亡配體-1(programmed cell death-Ligand 1，PD-L1)[9]。PD-L1可與活化T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合抑制T細(xì)胞的免疫功能[10]。因此，阻斷、干擾PD-1/PD-L1信號通路是重新激活抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵。

納武利尤單抗(Nivolumab)作為最早被FDA批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑，可應(yīng)用于多種類型癌癥。在CheckMate032研究中，Nivolumab單藥作為復(fù)發(fā)SCLC的三線或者更晚期治療用藥具有良好的療效和耐受性[11]。同樣為PD-1抑制劑的帕博利珠單抗(Pembrolizumab)單藥在KEYNOTE.028試驗(yàn)中對ES-SCLC癌患者顯示出了良好的療效:客觀有效率(objective response rate,ORR)為33%，中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)為9.8個月[12]，并且Pembrolizumab對PD-Ll陽性表達(dá)的SCLC患者治療效果更佳[13]。

1.2 PD-L1抑制劑

阿特朱單抗(Atezolizumab)和德瓦魯單抗(Durvalumab)均是針對PD-Ll的人源化單克隆抗體。Atezolizumab[14]單藥對SCLC患者顯示出了一定的抗腫瘤活性，但經(jīng)過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Atezolizumab單藥作為SCLC患者的二線治療方案與化療相比，PFS及OS均無顯著性差異[15]。同時，Durvalumab單藥以其對SCLC的顯著療效獲得了FDA孤兒藥資格認(rèn)定，其與化療聯(lián)合治療ES-SCLC的Ⅲ臨床試驗(yàn)“CASPIAN”也在緊鑼密鼓地進(jìn)行中[16]。

1.3 CTLA-4抑制劑

細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)是表達(dá)于活化T淋巴細(xì)胞表面跨膜蛋白受體，可以與配體相結(jié)合在免疫反應(yīng)的初期影響效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的激活與增殖[17]。伊匹單抗(Ipilimumab)和替西木單抗(Tremelimumab)作為CTLA-4抑制劑可以消除腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的抑制信息并激活抗腫瘤活性，但兩者單藥治療肺癌的表現(xiàn)均不佳[9]。

2 ICI單藥在治療SCLC中的局限性

2.1 不良反應(yīng)

由ICI引起的獨(dú)特的不良反應(yīng)被稱為免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAEs)，其與常規(guī)化療導(dǎo)致的細(xì)胞毒性有非常大的區(qū)別：其通常表現(xiàn)形式為患者發(fā)生免疫抑制反應(yīng)，如果及時地發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行處理可以逆轉(zhuǎn)其不良反應(yīng)所造成損傷，但如果失敗可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)甚至死亡[18]。KEYNOTE028研究顯示Pembrolizumab單藥治療SCLC時可加重自身免疫現(xiàn)象。在該試驗(yàn)中，有66.7%患者出現(xiàn)irAEs：關(guān)節(jié)痛、乏力、皮疹、腹瀉、疲勞等[19]。在CheckMate032研中，Nivolumab也有類似的不良反應(yīng)。而且，CTLA-4抑制劑如Ipilimumab單獨(dú)使用相比于PD-1抑制劑(如Nivolumab和Pembrolizumab)，irAEs的發(fā)生率更高。但如果兩者聯(lián)用，irAEs的發(fā)生率將保持穩(wěn)定,不會增高[20]。

2.2 耐藥機(jī)制

在免疫治療中，腫瘤細(xì)胞由于某種原因逐漸產(chǎn)生可以提前中和或消除針對腫瘤抗原的T細(xì)胞的過程，稱之為原發(fā)性或獲得性耐藥[21]。其機(jī)制與下面幾個因素有關(guān)：1)免疫原性低的腫瘤細(xì)胞對于免疫治療不敏感；2)某些腫瘤細(xì)胞可以破壞樹突細(xì)胞的成熟與遷移以降低其抗原呈遞作用，減少T細(xì)胞產(chǎn)生；3)腫瘤細(xì)胞內(nèi)在基因和通路的改變導(dǎo)致了與突變相關(guān)抗原的缺失，以此消除ICI對于腫瘤抗原的封鎖[22]；4)IFN-γ、TGF-β等作為重要的調(diào)節(jié)因子在腫瘤細(xì)胞的耐藥性上起到關(guān)鍵作用：IFN-γ信號通路的基因缺陷可以引起對Ipilimumab的耐藥[23]，導(dǎo)致其在SCLC治療中效果不佳；TGF-β形成的腫瘤微環(huán)境通過限制T細(xì)胞浸潤來抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的發(fā)生[24]。

2.3 低響應(yīng)性

臨床研究表明，腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden，TMB)高的腫瘤患者使用PD-1/PD-L1抑制劑治療效果較為理想，利用TMB作為生物標(biāo)記有助于精準(zhǔn)篩選敏感人群[25]。同理，錯配修復(fù)缺陷(mismatchrepair，MMR)高的突變型腫瘤對于ICI響應(yīng)度和敏感度較高，相應(yīng)的治療效果也較好；但研究發(fā)現(xiàn)TMB/MMR低的腫瘤患者(對ICI的響應(yīng)度和敏感度較低)占到了絕大多數(shù)，接近95%的水平[26]。因此，尋找新的生物標(biāo)記物和聯(lián)合治療方法是擴(kuò)大治療受益人群的關(guān)鍵。

3 ICI聯(lián)合治療SCLC

3.1 不同類型的ICI聯(lián)合治療

腫瘤細(xì)胞擁有多個免疫信號通路調(diào)節(jié)途徑，只抑制其中一個可能會導(dǎo)致其它免疫檢查點(diǎn)代償性上調(diào)分子表達(dá)。這種機(jī)制對ICI單藥治療有明顯的限制作用。而如果將兩種不同類型的ICI聯(lián)用就可以通過作用于不同的位點(diǎn)來調(diào)節(jié)T細(xì)胞，早期刺激大量特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生，在晚期可恢復(fù)衰竭T細(xì)胞的免疫功能，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的協(xié)同作用[27]。

在Ⅱ期臨床試驗(yàn)CheckMate032[11,28]中，接受過化療的216名ES-SCLC患者使用3 mg/kg Nivolumab(3N)單藥或1 mg/kg Nivolumab+1 mg/kgIpilimumab(1N+1I)；1 mg/kg Nivolumab +3 mg/kgIpilimumab(1N+3I)；3 mg/kg Nivolumab +1 mg/kg Ipilimumab(3N+1I)聯(lián)合治療。所有組給藥4次后均采用3N維持治療2周。發(fā)現(xiàn)其ORR分別為：10%、33%、23%、19%。同時，其3～4級的irAEs發(fā)生率分別為：13%、0%、30%、19%。相比于單藥組，聯(lián)合用藥組顯示出了更高的抗腫瘤活性和安全性。因此，美國國家癌癥綜合網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推薦Nivolumab+Ipilimumab(N+I)作為治療復(fù)發(fā)SCLC患者的二線方案。但同時該研究者也承認(rèn)試驗(yàn)存在沒有隨機(jī)分組和組間差異大等局限性：1N+1I組為過渡組，主要為了測試實(shí)驗(yàn)者對于聯(lián)合用藥的耐受性，該組人數(shù)較少，所得數(shù)據(jù)不具有較強(qiáng)的說服性。因此，聯(lián)合用藥組的具體使用劑量、時間、順序等問題需要進(jìn)行進(jìn)一步論證。

全球多中心雙盲Ⅲ期試驗(yàn)CheckMate451[29]繼續(xù)對N+I聯(lián)合、Nivolumab單藥、安慰劑對ES-SCLC維持治療的效果進(jìn)行比較：共納入834患者，聯(lián)合組按1N+3I、q3w給藥，N單藥組按240mg、q2w給藥，一直給滿兩年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組(HR=0.92；95%CI: 0.75～1.12)、單藥組(HR=0.84; 95%CI: 0.69～1.02)相比安慰劑組并沒有顯著提升OS。同時，兩組的安全性保持一致。雖然試驗(yàn)結(jié)果與預(yù)期有所出入，表明Nivolumab單藥或N+I聯(lián)合對于ES-SCLC患者的維持治療效果不佳。但聯(lián)合組患者顯示出一定的獲益趨勢，相關(guān)臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行以期獲得更多優(yōu)化聯(lián)合用藥方案的數(shù)據(jù)。

鑒于兩種類型的ICI聯(lián)合治療SCLC的良好效果。研究者將目光轉(zhuǎn)向了有著相同作用機(jī)制的Durvalumab+Tremelimumab(D+T)聯(lián)合治療SCLC上。在II期臨床試驗(yàn)NCT02937818[30]已經(jīng)初步證實(shí)了這組“黃金搭檔”具有不錯的安全性和可靠的抗腫瘤活性之后，CASPIAN作為Ⅲ期臨床試驗(yàn)[16]將繼續(xù)考察兩者的協(xié)同作用。

3.2 ICI與化療聯(lián)合

研究發(fā)現(xiàn)ICI與化療藥物聯(lián)用對免疫細(xì)胞有激活作用：在節(jié)律性(高頻低劑量)化療刺激特異性抗腫瘤免疫細(xì)胞后使用ICI可以維持T細(xì)胞的激活狀態(tài)。因此，ICI與化療聯(lián)合能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，清除代謝競爭。這將使消除耐藥性腫瘤細(xì)胞成為可能，而這一效果僅靠任何一種治療方式都無法單獨(dú)達(dá)到[31]。

IMpower133研究[32]旨在評價Atezolizumab聯(lián)合依托泊苷和卡鉑(Etoposide+Carboplatin，EC)治療ES-SCLC患者的有效性和安全性。403例患者隨機(jī)分入Atezolizumab聯(lián)合EC組或安慰劑聯(lián)合EC組進(jìn)行4×21天的治療。其結(jié)果顯示Atezolizumab組和安慰劑組為的中位OS和PFS分別為12.3個月和10.3個月(HR=0.70; 95%CI:0.54～0.91;P=0.007)；5.2個月和4.3個月(HR=0.77; 95%CI:0.62～0.96;P=0.02)。Atezolizumab聯(lián)合EC作為近20年來首次給ES-SCLC患者的OS和PFS均帶來顯著提升的方案被NCCN指南推薦用于SCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療[33]。

同樣作為PD-L1抑制劑Durvalumab也在CASPIAN試驗(yàn)的中期結(jié)果中顯示出了聯(lián)合化療的優(yōu)越性[16]：Durvalumab聯(lián)合依托泊苷和順鉑(Etoposide+Platinum，EP)組與單純EP化療組相比OS顯著提升(HR=0.73,95%CI: 0.59～0.91,P=0.0047)，中位OS為13個月和10.3個月。但同時PFS未有顯著提升(HR=0.78,95%CI:0.65～0.94)。這也是CASPIAN和IMpower133不同之處：IMpower133中患者的OS和PFS均得到顯著提升。研究者考慮其可能原因是在CASPIAN超過半數(shù)的患者接受了6個循環(huán)的化療而IMpower133中最多只接受了4個循環(huán)的化療。另外，兩組試驗(yàn)對于ICI和鉑類的選擇也不徑相同可能是導(dǎo)致上述結(jié)果的原因之一[16]。鑒于Durvalumab聯(lián)合EP的良好效果，2020年第2版的NCCN肺癌指南中推薦其作為治療SCLC一線首選方案[33]。

看到PD-L1抑制劑聯(lián)合化療取得了良好的療效，研究者舉一反三，將CTLA-4 抑制劑與化療聯(lián)合[34]：ES-SCLC患者接受Ipilimumab聯(lián)合EP或單純EP治療的中位OS為11個月和10.9個月(HR=0.94, 95%CI: 0.81～1.09;P=0.3775)、中位PFS：4.6個月和4.4個月(HR=0.85, 95%CI:0.75～0.97)。Ipilimumab聯(lián)合化療對于患者作用有限，未能顯著提升OS和PFS。其可能原因是Ipilimumab只能刺激外周T細(xì)胞活化而對腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞無效。與此同時，Atezolizumab則可以激活瘤內(nèi)未能完全耗盡的T細(xì)胞而產(chǎn)生了抗腫瘤作用[31]。

NCT02551432[35]為II期臨床試驗(yàn)，共納入26例鉑類耐藥的ES-SCLC患者接受紫杉醇(Paclitaxel，PTX)175mg/m2，q3w×6。Pembrolizumb 200mg從第2次用藥開始加入持續(xù)治療。結(jié)果顯示：ORR為23.1%，中位PFS和OS為分別 5.0個月 (95%CI:2.7～6.7) 和 9.2個月(95%CI:6.6～15.1)。Pembrolizumab和PTX聯(lián)合治療顯示出可觀的活性和可控的毒性。后續(xù)研究需要確定受益患者的類型。在Ⅲ期試驗(yàn)KEYNOTE604[36]中Pembrolizumab聯(lián)合 EP治療與EP單獨(dú)治療作為ES-SCLS患者的一線治療方案進(jìn)行比較，預(yù)計(jì)2020年完成初步試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)。

3.3 ICIs與放療聯(lián)合

研究表明放療后死亡的腫瘤細(xì)胞將產(chǎn)生和暴露新抗原，從而調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境以及全身免疫應(yīng)答，增強(qiáng)腫瘤T細(xì)胞浸潤。放療可以作為ICI不敏感(TMB/MMR低)患者補(bǔ)充的治療[37]。因此，兩者合理聯(lián)用可以增強(qiáng)局部和系統(tǒng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，提升治療成功率[38]。

在II期臨床試驗(yàn)(NCT02701400)中[39]，SCLC患者隨機(jī)接受Tremelimumab 1500 mg+Durvalumab 75 mg，q4w (A組)，另一組患者在此基礎(chǔ)上，對選定的病灶進(jìn)行立體定向放療。A組和B組的PFS分別為2.1個月和3.3個月(HR=2.44, 95%CI: 0.75～7.93,P=0.122)，中位OS分別為2.6個月和5.7個月(HR=1.50, 95%CI: 0.45～4.99,P=0.507)。研究顯示在SCLC中在免疫治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合放療有增加療效的趨勢，但和未聯(lián)合組相比OS和PFS沒有顯著性差異。

在I期試驗(yàn)(NCT02402920)[40]中，研究評價了ES-SCLS患者接化療后受Pembrolizumab聯(lián)合胸段放療(thoracic radiation therapy，TRT)的安全性，發(fā)現(xiàn)接受Pembrolizumab聯(lián)合TRT治療的患者耐受性良好，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低。雖然受限于隨訪時間短和數(shù)據(jù)樣本少的問題，但該試驗(yàn)聯(lián)合治療組和歐洲Ⅲ臨床試驗(yàn)中TRT單獨(dú)治療組[41]的PFS，OS 分別為6.1個月和4個月；8.4個月和8個月，展現(xiàn)了聯(lián)合優(yōu)越性。I期試驗(yàn)對該聯(lián)合方案的安全性和有效性研究對未來的前瞻性研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

3.4 ICI與分子靶向藥物聯(lián)合治療

隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展，逐步揭示了SCLC的幾個候選的治療靶點(diǎn)：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)、組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(enhancerofzeste homologue 2，EZH2)、δ 樣配體3(delta-like ligand 3，DLL3)等。ICI聯(lián)合PARP抑制劑、靶向DLL3的抗體偶聯(lián)藥物等將成為治療耐藥性SCLC研究的新方向[42]。

奧拉帕尼(Olaparib)作為PARP抑制劑可以阻止攜帶受損DNA的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行自我修復(fù)，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞目的[43]，其與替莫唑胺(Temozolomide)聯(lián)合用于SCLC二線治療的，結(jié)果ORR為41.7%；中位PFS和OS分別為4.2個月和8.5個月[44]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PARP抑制劑可以增強(qiáng)T細(xì)胞在SCLC模型小鼠中的浸潤，激活體內(nèi)免疫反應(yīng)，與PD-L1抑制劑聯(lián)合治療可以使SCLC細(xì)胞對免疫治療更加敏感，從而增強(qiáng)了抗腫瘤活性、提升了聯(lián)合治療效果[45]，是未來聯(lián)合用藥重點(diǎn)研究方向之一。

Trilaciclib是一種高效、可逆的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6 (CDK4/6)抑制劑，可減輕治療期間骨髓造血干細(xì)胞的消耗，實(shí)現(xiàn)保護(hù)免疫系統(tǒng)的功能[46]。Atezolizumab聯(lián)合化療受限于骨髓毒性在SCLC的治療中無法發(fā)揮全部作用，添加Trilaciclib能夠帶來顯著的臨床獲益。一項(xiàng)Trilaciclib+Atezolizumab+EC對比Atezolizumab+EC一線治療ES-SCLC的II期研究[47](NCT03041311)為其“減毒增效”效果提供了新的證據(jù)：Trilaciclib在沒有影響Atezolizumab+EC療效的同時降低了骨髓抑制作用，顯著性地提升了治療的安全性和耐受性，該結(jié)果為ICI聯(lián)合治療SCLC提供了一種新的研究思路和策略選擇。

4 總結(jié)與展望

在日新月異的SCLC治療領(lǐng)域，ICI治療的臨床初步數(shù)據(jù)令人驚艷，但單藥治療時部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)、耐藥、低響應(yīng)性等缺點(diǎn)正在逐步顯現(xiàn)。因此，ICI聯(lián)合治療有望提升療效、減免不良反應(yīng)、提高應(yīng)答率、降低耐藥性。

然而相較于完善的單藥臨床試驗(yàn)而言，聯(lián)合治療通常缺少充足的安全性和有效性的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。同時，ICI的獨(dú)特作用機(jī)制可能會增加聯(lián)合治療時相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，給患者帶來意想不到的損害。因此，需要高度重視聯(lián)合治療的復(fù)雜性與不確定性，充分考慮并證明聯(lián)合治療的合理性證據(jù)，進(jìn)一步研究其協(xié)同機(jī)制，不斷優(yōu)化和調(diào)整聯(lián)用策略，包括聯(lián)合治療的方案和聯(lián)合用藥的種類、劑量、順序、持續(xù)時間。實(shí)時監(jiān)測irAEs的發(fā)生，做到及時發(fā)現(xiàn)和合理處置。

SCLC是一種以惡性程度高、易轉(zhuǎn)移、易耐藥等特點(diǎn)而聞名的難治性癌癥。因此，在研究ICI聯(lián)合治療SCLC時是否可以借鑒NSCLC甚至其他癌種的聯(lián)合治療的成功經(jīng)驗(yàn)，這是研究者心中巨大的疑問。例如，CheckMate227試驗(yàn)測試了N +I聯(lián)合用于TMB高(TMB≥10個突變/Mb)的晚期NSCLC患者一線治療的情況。該研究發(fā)現(xiàn) ICI聯(lián)合治療PFS和 ORR與化療相比均有顯著性提升：7.2個月和5.5個月；45.3%和26.9%[48]。該試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)被成功“移植”到SCLC的CheckMate032和CheckMate451 試驗(yàn)中：同樣的組合模式；同樣劑量；同樣四個周期的給藥時間，最終結(jié)果同樣也顯示出了ICI聯(lián)合治療的優(yōu)越性[28-29]。同時，機(jī)制類似D+T的聯(lián)合治療不同種類的肺癌卻有著不同的表現(xiàn)：在SCLC治療中取得可觀的療效[30,39]，但卻在NSLCS治療中效果不佳[48]。因此，SCLC試驗(yàn)可以在一定程度上借鑒NSCLC上取得成功的聯(lián)合治療方案，但是不能全盤抄襲。

綜上所述，聯(lián)合治療的復(fù)雜性使和SCLC的特殊性使ICI聯(lián)合治療的難度陡增。大量的研究已表明ICI聯(lián)合治療SCLC不能是簡單的“復(fù)制、粘貼”，更不能是簡單的“生搬硬套”其他的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。要針對SCLC自身特點(diǎn)，在找到“共性”的前提下，吸收、借鑒現(xiàn)有研究成果，篩選出療效確切的單藥、治療手段，制定出具有協(xié)同作用的聯(lián)合策略并在臨床試驗(yàn)中逐步實(shí)施。

隨著免疫機(jī)制及腫瘤微環(huán)境研究的深入，關(guān)于ICI聯(lián)合治療的研究從一開始的寥寥無幾正逐步走向多元化、常態(tài)化。雖然，現(xiàn)在大多數(shù)試驗(yàn)還處在Ⅰ期、Ⅱ期的階段，但隨著時間的推移更多的研究者將投身于其中，推動聯(lián)合治療更好發(fā)展，為SCLC患者帶來更多的獲益。

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