微無(wú)創(chuàng)消融技術(shù)治療早期乳腺癌

張彩， 王智彪， 丁強(qiáng)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。隨著乳腺影像技術(shù)的進(jìn)步和社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，越來(lái)越多的乳腺惡性腫瘤在直徑很小時(shí)即被發(fā)現(xiàn)。相應(yīng)的，乳腺癌的手術(shù)治療在近幾十年也發(fā)生了根本性的變化。對(duì)原發(fā)腫瘤，從最早期的根治性乳房切除術(shù)(擴(kuò)大根治性乳房切除術(shù))發(fā)展為改良根治性乳房切除術(shù)，再到僅切除乳房腫瘤的保乳手術(shù)；對(duì)淋巴結(jié)的管理，從常規(guī)腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymphnode dissection，ALND)轉(zhuǎn)變?yōu)榍吧诹馨徒Y(jié)(sentinel lymph node，SLN)活檢，并僅針對(duì)SLN陽(yáng)性患者進(jìn)行ALND[1-2]。針對(duì)早期乳腺癌，切除乳房腫瘤的保乳手術(shù)及術(shù)后局部放療已成為目前主要的治療手段。

在該背景下，研究者對(duì)非手術(shù)微無(wú)創(chuàng)技術(shù)消融治療早期乳腺癌展開了大量的探索，旨在證明微無(wú)創(chuàng)消融治療不僅可以達(dá)到與保乳手術(shù)相同的療效，而且具有更佳的保留乳房外觀完整性和對(duì)稱性的效果。并且，非手術(shù)消融乳腺癌還具有其他潛在優(yōu)勢(shì)，包括簡(jiǎn)化治療過(guò)程、減少麻醉風(fēng)險(xiǎn)、降低護(hù)理成本、提高患者舒適度等。微無(wú)創(chuàng)消融技術(shù)是指使用經(jīng)皮或體外方法，把破壞性能量傳遞到乳房病變處，使所有靶向乳腺癌細(xì)胞被完全破壞；物理能量可以將腫瘤組織的溫度升高到56～100 ℃，產(chǎn)生凝固性壞死，或者將目標(biāo)腫瘤的溫度降低到冰點(diǎn)，殺滅腫瘤細(xì)胞。根據(jù)能量來(lái)源的不同，微無(wú)創(chuàng)消融技術(shù)主要可分為以下幾類：射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、冷凍消融(cryoablation)、激光消融(laser ablation，LA)、微波消融(microwave ablation，MWA)和高強(qiáng)度聚焦超聲消融(high-intensity focused ultrasound，HIFU)[3]。

1 射頻消融(RFA)

RFA是將電極放置到腫瘤內(nèi)部，流經(jīng)電極的高頻交流電引起離子攪動(dòng)，引發(fā)摩擦熱和熱損傷，使組織瞬間產(chǎn)生凝固性壞死。RFA用于乳腺癌消融的報(bào)道最早見于1999年，Jeffrey團(tuán)隊(duì)[4]對(duì)5名患有局部晚期乳腺癌的女性在手術(shù)中先使用RFA，再切除病灶，術(shù)后病理證實(shí)，腫瘤細(xì)胞死亡。此后，多個(gè)歐洲或美國(guó)的研究者通過(guò)可行性研究，均認(rèn)為RFA消融可用于治療邊界清楚的小乳腺癌(≤2 cm)。但此類早期研究的患者入組量少，且RFA治療后均行手術(shù)切除病灶，療效需經(jīng)病理HE染色或NADH染色證實(shí)，未達(dá)到完全微創(chuàng)。隨后，研究者開始嘗試對(duì)早期乳腺癌僅行RFA消融，而不切除局部病灶。Head等[5]對(duì)4例年老女性觸診不可及(僅表現(xiàn)為乳房X線攝影密度改變)的乳腺癌用RFA成功消融；其中3例患者在消融后未行手術(shù)，經(jīng)隨訪7年無(wú)局部腫瘤復(fù)發(fā)或再生長(zhǎng)。日本學(xué)者在2018年的一項(xiàng)多中心、大樣本的回顧性研究中報(bào)道，386例直徑≤3.5 cm的乳腺癌患者接受RFA治療，中位隨訪時(shí)間50個(gè)月，他們發(fā)現(xiàn)，直徑>2 cm的乳腺癌同側(cè)腫瘤復(fù)發(fā)率(10%)高于≤2 cm的乳腺癌(2.3%)。并且，在RFA治療5年后，同側(cè)乳房腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)率在直徑≤1 cm、1.1～2.0 cm和>2.0 cm分別為97%、94%和87%[6]。這提示RFA治療≤2 cm的乳腺癌具有良好的應(yīng)用前景，但仍需對(duì)該微創(chuàng)技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化，收集長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)以觀察患者的總生存率和局部復(fù)發(fā)率。

在RFA操作過(guò)程中，由于腫瘤組織瞬間產(chǎn)生大面積凝固性壞死，導(dǎo)致實(shí)時(shí)超聲下病變邊界完全模糊。因此，在判斷是否對(duì)病變達(dá)到完全消融時(shí)，難以界定消融范圍與病灶邊緣的距離。RFA相關(guān)并發(fā)癥包括：皮膚瘀斑、皮膚燒傷、肌肉灼傷、繼發(fā)性脂肪壞死、傷口感染、乳腺炎等，發(fā)生率在2%～10%[7-8]。此外，因電極插入不當(dāng)造成氣胸是RFA相對(duì)嚴(yán)重的并發(fā)癥。

2 冷凍消融(Cryoablation)

冷凍探針是一種高壓閉環(huán)氣體膨脹系統(tǒng)，通過(guò)氣體的快速膨脹導(dǎo)致溫度變化(焦耳快速冷卻-湯姆遜效應(yīng))，從接觸探針尖端的組織中除去熱量。冷凍消融是將冷凍探針置于腫瘤中心，使腫瘤細(xì)胞溫度迅速下降至冰點(diǎn)以下；在反復(fù)凍融的過(guò)程中，造成腫瘤細(xì)胞膜破裂、細(xì)胞器損傷，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，未被直接冷凍傷致死的細(xì)胞也可能繼發(fā)細(xì)胞凋亡。冷凍效應(yīng)還可誘導(dǎo)局部微血管破壞和血小板聚集，引發(fā)血流淤滯[9]。對(duì)于較小的腫瘤，通常將單個(gè)探針在超聲引導(dǎo)下穿過(guò)病灶中心；對(duì)于較大的腫瘤，則可以通過(guò)放置多個(gè)探針對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生冷凍效應(yīng)。

冷凍消融治療乳腺癌最早是用于晚期乳腺癌的局部姑息性治療。Pfleiderer團(tuán)隊(duì)在對(duì)15例乳腺癌患者的16個(gè)腫塊進(jìn)行冷凍消融后,采取外科手術(shù)方式切除腫瘤標(biāo)本，最終病理顯示，其中5個(gè)直徑<16 mm的腫瘤得到完全消融，另外11個(gè)直徑>23 mm的腫瘤則僅得到部分消融。在此結(jié)果上，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了第二次臨床探索性試驗(yàn)，將入組標(biāo)準(zhǔn)定為腫瘤直徑≤15 mm，入組的29例患者的術(shù)后病理證實(shí)腫瘤組織得到100%的消融[10-11]。其他研究團(tuán)隊(duì)也得到了相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。Sabel等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)中，27例患者在接受冷凍治療后7～35 d行手術(shù)切除病灶，其中78%(21例)患者的腫瘤組織完全消融。在病理結(jié)果證實(shí)冷凍技術(shù)可消融乳腺癌細(xì)胞的研究基礎(chǔ)上，部分學(xué)者開始探索對(duì)乳腺癌僅行冷凍消融而不做手術(shù)切除的臨床療效。Littrup等[13]用冷凍消融治療11例拒絕手術(shù)患者的22個(gè)腫瘤病灶，在超聲或CT引導(dǎo)下，操作者向腫瘤內(nèi)放置多個(gè)冷凍探針，獲得對(duì)所有病灶的成功消融，隨訪18個(gè)月未發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)。

從已有的報(bào)道中可以看出，冷凍消融治療乳腺癌多采用單一的冷凍探針消融直徑較小的早期乳腺癌，若想讓冷凍消融術(shù)替代切除乳房腫瘤的保乳手術(shù)，首先需明確隨訪過(guò)程中超聲和MRI技術(shù)作為影像病理學(xué)代替病理診斷的可靠性，同時(shí)雖有證據(jù)顯示冷凍消融對(duì)合適的病例可100%滅活腫瘤細(xì)胞，但尚缺乏冷凍消融治療乳腺癌后長(zhǎng)期隨訪患者的總生存率和無(wú)瘤生存率等報(bào)道。另外，對(duì)腫瘤組織進(jìn)行冷凍治療后，病變組織的吸收等轉(zhuǎn)歸情況目前報(bào)道較少；而且，乳腺癌經(jīng)冷凍治療后，如需結(jié)合局部放療，其時(shí)機(jī)的選擇以及對(duì)放療效果和并發(fā)癥發(fā)生率的影響等問(wèn)題仍需進(jìn)行臨床試驗(yàn)探索。

3 激光消融(LA)

LA的原理是將具有尖端的激光纖維穿過(guò)套管針插入乳腺腫瘤中，然后將激光直接傳遞并擴(kuò)散到目標(biāo)病灶，由激光光子和組織分子之間的相互作用產(chǎn)生熱效應(yīng)。同時(shí)，激光的吸收導(dǎo)致激光能量轉(zhuǎn)換成熱量，這提高了組織溫度并產(chǎn)生熱消融區(qū)域。

Akimov等[14]在1998年首次報(bào)道了采用LA治療35例乳腺癌患者，其中28例于消融后行手術(shù)切除病灶，另7例未做進(jìn)一步處理。在28例做術(shù)后病理檢查的患者中，報(bào)道并未提及腫瘤達(dá)到完全消融的患者數(shù)量，而在剩下僅行LA的患者中，有5例實(shí)現(xiàn)了局部腫瘤控制，治療并發(fā)癥則出現(xiàn)了1例皮膚燙傷和1例腫瘤內(nèi)氣體破裂，造成皮下氣腫。Dowlatshahi團(tuán)隊(duì)[15]對(duì)56例腫瘤直徑≤23 mm的乳腺癌患者在手術(shù)切除病灶前采用MRI引導(dǎo)下LA治療，病理結(jié)果顯示約有30%的病灶中有腫瘤組織殘留。Haraldsdottir等[16]在對(duì)24例患者行類似的治療時(shí)也發(fā)現(xiàn)，僅有3例患者在ILT治療后達(dá)到了完全消融。因此，雖然LA的優(yōu)點(diǎn)是光纖可與磁共振(MRI)兼容，允許MRI引導(dǎo)成像，提高監(jiān)控圖像的清晰度，但早期的研究結(jié)果并未得到令人滿意的腫瘤消融效果。對(duì)使用激光治療早期乳腺癌(特別是直徑≤2 cm)，可能仍然需要進(jìn)行多中心、大樣本的臨床Ⅰ期試驗(yàn)，以獲取更多、更有意義的臨床證據(jù)。

4 微波消融(MWA)

MWA主要有兩種方式：聚焦微波相控陣(focused microwave phased array，F(xiàn)MPA)熱療法和經(jīng)皮微波熱凝固(percutaneous microwave coagulation，PMC)。

FMPA是通過(guò)將乳房放置在兩個(gè)微波相控陣波導(dǎo)施加器之間，并受到一定程度的擠壓。微波通過(guò)組織和細(xì)胞內(nèi)水分子的快速攪動(dòng)產(chǎn)生介電熱，導(dǎo)致熱誘導(dǎo)的凝固性壞死。與含水量較低的正常乳腺組織相比，含水量較高的乳腺癌細(xì)胞對(duì)微波產(chǎn)生的熱量更敏感，會(huì)被微波優(yōu)先加熱并破壞[17]。雖然FMPA跟高強(qiáng)度聚焦超聲消融(high-intensity focused ultrasound，HIFU)類似，聚焦的微波能量無(wú)需通過(guò)探針傳遞至腫瘤靶區(qū)，但為了監(jiān)控腫瘤中心溫度及皮膚溫度，仍需向腫瘤組織的中心處插入一根測(cè)溫探針，以及在乳房皮膚表面和乳頭上貼放多個(gè)測(cè)溫探針。臨床使用FMPA消融的經(jīng)驗(yàn)很少，大部分報(bào)道來(lái)自單一團(tuán)隊(duì)。Gardner等[17]對(duì)10例乳腺癌患者的試驗(yàn)性研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)FMPA治療后，4例患者表現(xiàn)為40%～60%的腫瘤組織壞死；在剩下的6例患者中，有3例發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡證據(jù)，而另3例既未發(fā)現(xiàn)組織壞死，也未檢測(cè)到細(xì)胞凋亡。該團(tuán)隊(duì)在他們的接下來(lái)的一項(xiàng)前瞻性、多中心、非隨機(jī)劑量遞增的臨床Ⅱ期研究中，對(duì)25例腫瘤直徑<3 cm的乳腺癌患者行FMPA治療后切除腫塊發(fā)現(xiàn)，68%的患者出現(xiàn)腫瘤組織壞死，其中2例患者的腫瘤組織得到完全消融[18]。FMPA造成腫瘤壞死率不甚理想的原因可能在于，腫瘤中心溫度在實(shí)施FMPA過(guò)程中，基本波動(dòng)在43～49 ℃，未能達(dá)到引起蛋白質(zhì)凝固性壞死的最低溫度。因此，對(duì)該方法的研究和臨床應(yīng)用在21世紀(jì)初之后，逐漸被擯棄。

PMC消融乳腺癌的基本原理與FMPA一致，即微波能量可優(yōu)先加熱和損害高水分含量的乳腺癌組織，其區(qū)別在于PMC是將可發(fā)射微波能量的探針直接插入腫瘤內(nèi)部，從而可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生使蛋白質(zhì)變性或細(xì)胞凝固性壞死的高溫。我們團(tuán)隊(duì)對(duì)微波消融乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)≤3 cm的單發(fā)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，超聲引導(dǎo)下PMC的完全消融率可達(dá)95%[19-20]。然而，其并發(fā)癥有皮膚燒傷和胸大肌熱損傷。因此，需要大樣本、前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步證明PMC的臨床有效性和安全性。

5 高強(qiáng)度聚焦超聲消融(HIFU)

HIFU是一種真正的非侵入性無(wú)創(chuàng)消融技術(shù)，其不需要在腫瘤部位微創(chuàng)放置導(dǎo)管或探針。通過(guò)將高能量的超聲聚焦，HIFU在焦點(diǎn)處達(dá)到很高的聲強(qiáng)，使聲能迅速被腫瘤組織吸收并轉(zhuǎn)化為熱能，局部溫度瞬間(0.5～1 s)升高至65 ℃以上，使靶區(qū)蛋白質(zhì)變性、細(xì)胞凝固性壞死，而超聲束經(jīng)過(guò)的正常組織及靶區(qū)周圍組織不產(chǎn)生損傷或損傷很小。HIFU可分為MRI引導(dǎo)和實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)兩種監(jiān)控方式。Gianfelice團(tuán)隊(duì)[21]發(fā)現(xiàn)，在接受MRI引導(dǎo)下HIFU治療的12例直徑≤3.5 cm乳腺癌患者中有4例完全消融(33.3%)。而Furusawa等[22]在采用MRI引導(dǎo)下HIFU消融乳腺癌并于消融后行乳房切除術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)53.5%的患者實(shí)現(xiàn)了完全消融。Wu等[23]對(duì)23例乳腺癌患者行超聲引導(dǎo)下HIFU治療并在14 d內(nèi)行改良根治術(shù)；其消融方案包括消融腫瘤和外周1.5～2.0 cm的正常乳腺組織，病理結(jié)果顯示所有腫瘤實(shí)現(xiàn)了100%消融，提示在使用HIFU根治性治療乳腺癌時(shí)，需達(dá)到較寬邊緣的擴(kuò)大范圍消融。這一令人鼓舞的結(jié)果引導(dǎo)研究者開始進(jìn)行HIFU治療后不切除病灶的無(wú)創(chuàng)治療乳腺癌的臨床試驗(yàn)。Furisawa團(tuán)隊(duì)報(bào)道了21例接受MRI引導(dǎo)的HIFU但無(wú)手術(shù)切除的患者，在中位觀察期為14個(gè)月的范圍，僅有1例針吸活檢提示為黏液癌的患者局部復(fù)發(fā)。他們接下來(lái)又入組了47例腫瘤最大徑≤1.5 cm的乳腺癌患者，采用MRIg-HIFU+局部放療，中位隨訪時(shí)間43個(gè)月時(shí)，未見復(fù)發(fā)[24]。Wu等報(bào)告了[25]一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，22例患者接受超聲引導(dǎo)的HIFU治療，并聯(lián)合化療、放療或內(nèi)分泌治療，隨訪5年發(fā)現(xiàn)，無(wú)復(fù)發(fā)生存率為89%，且患者對(duì)乳房外觀滿意度為94%。

HIFU作為完全無(wú)創(chuàng)的消融技術(shù)，具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，包括：①聚焦超聲可以術(shù)中實(shí)時(shí)監(jiān)控，包括超聲和MRI；②通過(guò)超聲造影或增強(qiáng)MRI，術(shù)后即刻評(píng)價(jià)壞死灶邊界；③必要時(shí)可重復(fù)性治療；④眾多標(biāo)準(zhǔn)的治療方法可以補(bǔ)救，聚焦超聲術(shù)后均不是禁忌證；⑤患者術(shù)后恢復(fù)快，可作為日間手術(shù)，成本效果比好，具有衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。但是，它也存在一定的挑戰(zhàn)與風(fēng)險(xiǎn)：HIFU治療過(guò)程中要求靶區(qū)組織盡可能維持靜止?fàn)顟B(tài)、減少移動(dòng)，否則容易造成治療脫靶，從而不能實(shí)現(xiàn)完全消融；其次，雖然對(duì)腫瘤邊緣擴(kuò)大范圍的消融可實(shí)現(xiàn)根治性治療，但消融范圍增加的同時(shí)也增加了聲通道內(nèi)組織(如：皮膚、胸壁等)損傷的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)合適患者的嚴(yán)格篩選，以及探索HIFU局部治療結(jié)合化療、放療或內(nèi)分泌治療的綜合治療方案，可能是保證HIFU成功應(yīng)用于乳腺癌臨床治療的關(guān)鍵，也是未來(lái)研究的熱點(diǎn)。

6 結(jié)語(yǔ)

雖然以上幾種微無(wú)創(chuàng)技術(shù)各自具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，并已開始用于體內(nèi)多種惡性腫瘤的消融，但在早期乳腺癌的應(yīng)用中仍面臨著一些共同的障礙，值得研究者思考。首先，乳腺癌保乳手術(shù)作為早期乳腺癌治療指南里的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其手術(shù)效果佳、術(shù)后生存率高、局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率低，幾乎沒(méi)有給其他治療方式留有足夠的可替代空間。若想使新興的微無(wú)創(chuàng)技術(shù)代替保乳手術(shù)，則必須證明這些微無(wú)創(chuàng)技術(shù)與保乳手術(shù)相比，具有更高的術(shù)后生存率或更低的局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率，同時(shí)顯示出其在保留乳房外觀美容效果上的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。其次，技術(shù)操作的便捷性影響操作者的掌握程度。操作步驟越復(fù)雜的技術(shù)，需要對(duì)從業(yè)者更長(zhǎng)周期的培訓(xùn)、更多病例數(shù)的練習(xí)，這會(huì)在一定程度上影響掌握該技術(shù)的醫(yī)者人數(shù)，從而影響該技術(shù)的使用和推廣。而治療過(guò)程的舒適度則決定了患者的接受度。與全身麻醉相比，僅需要局麻或鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的微無(wú)創(chuàng)治療更易被患者所接受。最后，微無(wú)創(chuàng)治療乳腺癌，對(duì)接下來(lái)的局部放療有何影響；微無(wú)創(chuàng)局部治療病灶，如何與全身性輔助治療相結(jié)合；微無(wú)創(chuàng)治療前后的乳房影像學(xué)診斷是否可靠，這些問(wèn)題在大范圍應(yīng)用微無(wú)創(chuàng)技術(shù)治療早期乳腺癌之前，均需更加深入的探索。

綜上，早期乳腺癌的微無(wú)創(chuàng)消融技術(shù)顯示出極有潛力的臨床前景，在把這些技術(shù)作為保乳手術(shù)的可行替代方案之前，仍需要設(shè)計(jì)和實(shí)施多中心、前瞻性、長(zhǎng)時(shí)間隨訪的臨床試驗(yàn)，以獲取更多更可靠的數(shù)據(jù)，證明微無(wú)創(chuàng)技術(shù)不僅具有與保乳手術(shù)局部控制腫瘤的等效性，還存在其獨(dú)有的潛在優(yōu)勢(shì)。