超聲對(duì)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)評(píng)估的應(yīng)用進(jìn)展

李智博 周軍

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院超聲科（湖北宜昌443003）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，2018年全球新發(fā)病例約為210萬(wàn)例，且乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)［1］。腋窩淋巴結(jié)是乳腺癌患者最常見的轉(zhuǎn)移部位，有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的5年生存率不足72%，而無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的5年生存率約為82%［2］。因此，鑒別腋窩淋巴結(jié)的良惡性對(duì)乳腺癌患者具有重要意義。早期乳腺癌患者主要依靠腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)分期，隨著現(xiàn)代乳腺外科的發(fā)展，前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已取代ALND成為腋窩淋巴結(jié)分期的金標(biāo)準(zhǔn)［3］。然而，SLNB也存在精準(zhǔn)定位困難、手術(shù)創(chuàng)傷大以及傷口易形成血腫等不足［4］。超聲具有便捷、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性等優(yōu)勢(shì)，既能在術(shù)前評(píng)估腋窩淋巴結(jié)的良惡性，又能為預(yù)后的判斷提供參考，是臨床上評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的重要手段。本文就不同超聲技術(shù)在評(píng)價(jià)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 二維灰階超聲在評(píng)價(jià)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用

二維灰階超聲是臨床上常用的評(píng)估手段，根據(jù)腋窩淋巴結(jié)的大小、邊緣、內(nèi)部回聲等形態(tài)學(xué)特征，醫(yī)生可以對(duì)腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。正常腋窩淋巴結(jié)表現(xiàn)為腎形結(jié)構(gòu)，中心的髓質(zhì)呈高回聲，周邊的皮質(zhì)呈低回聲，縱橫比＞2［5］。在乳腺癌患者發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期階段，腋窩淋巴結(jié)的淋巴管及邊緣竇是癌細(xì)胞最先侵及的部位，從而出現(xiàn)局部皮質(zhì)增厚的征象。VIJAYARAGHAVAN等［6］通過(guò)對(duì)178例乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行超聲檢查并穿刺活檢，指出3 mm為腋窩轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的最大皮質(zhì)厚度界值。JACKSON等［7］依據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)513例乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)二維灰階超聲的靈敏度與特異度分別為71%、83%。此外，轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴形態(tài)多呈現(xiàn)類圓形，且出現(xiàn)縱橫比＜1.5、內(nèi)部回聲不均以及皮質(zhì)偏心性增厚等征象［8-9］。PATRICIA等［10］通過(guò)對(duì)乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行超聲檢查，指出皮質(zhì)增厚和淋巴門結(jié)構(gòu)消失是與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的重要征象，其中淋巴門結(jié)構(gòu)消失最具特異性。因此，當(dāng)腋窩淋巴結(jié)出現(xiàn)皮質(zhì)增厚超過(guò)3 mm、縱橫比減小、淋巴門結(jié)構(gòu)消失等征象時(shí)，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)的存在。然而，通過(guò)二維灰階圖像上的改變來(lái)鑒別腋窩淋巴結(jié)的良惡性是一種初步的評(píng)估方法，不能單純地?fù)?jù)此判斷，通常需要聯(lián)合其它超聲技術(shù)，更好地評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。

2 彩色多普勒超聲在評(píng)價(jià)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用

彩色多普勒超聲可以顯示淋巴結(jié)的血流分布情況，是對(duì)二維灰階超聲的一種有效補(bǔ)充。正常淋巴結(jié)多為門型血流；由于腫瘤新生血管的生成，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)多呈現(xiàn)周邊型或混合型血流［11］。陳泳愉等［12］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腋窩淋巴結(jié)內(nèi)部及周邊出現(xiàn)血流信號(hào)時(shí)，診斷轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)的靈敏度和特異度為75.9%和95.7%。此外，GUO等［13］通過(guò)對(duì)425例乳腺癌患者的超聲圖像分析指出，當(dāng)腋窩淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)，彩色多普勒?qǐng)D像上會(huì)出現(xiàn)外周血流量增加的征象。通過(guò)應(yīng)用彩色多普勒超聲對(duì)乳腺癌腫瘤的血供情況與轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行分析，YU等［14］發(fā)現(xiàn)腫瘤中穿支血管的存在與轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)存在相關(guān)性，且腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)隨著穿支血管數(shù)目的增加而增加。由于在彩色多普勒?qǐng)D像上，部分腋窩淋巴結(jié)的血流信號(hào)容易出現(xiàn)重疊，臨床上通常結(jié)合彩色多普勒超聲與二維灰階超聲的圖像表現(xiàn)對(duì)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行評(píng)估，提高診斷準(zhǔn)確性。

3 彈性成像在評(píng)價(jià)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用

超聲彈性成像是通過(guò)對(duì)組織施加激勵(lì)，觀察局部組織在激勵(lì)前后的位移程度，推算出組織的硬度，并用灰階或彩色編碼成像的一項(xiàng)技術(shù)。目前用于診斷淋巴結(jié)的彈性技術(shù)主要為實(shí)時(shí)組織彈性成像技術(shù)（real?time elastography，RTE）與剪切波彈性成像技術(shù)（shear wave elastography，SWE）。

3.1 RTE進(jìn)行RTE時(shí)，操作者需要對(duì)腋窩淋巴結(jié)及周邊組織人工施壓，計(jì)算機(jī)將組織的應(yīng)變信息轉(zhuǎn)化為應(yīng)變分布圖，通過(guò)觀察淋巴結(jié)內(nèi)軟硬區(qū)域所占的比例進(jìn)行評(píng)分。正常淋巴結(jié)較軟，評(píng)分偏低；轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)較硬，評(píng)分偏高。目前常用彈性5分評(píng)分法對(duì)病灶進(jìn)行分析。XU等［15］應(yīng)用5分法對(duì)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行評(píng)估，以2分的彈性評(píng)分診斷為良性，以3分的彈性評(píng)分診斷為惡性，得出RTE的靈敏度與特異度分別為78%、93%，而二維灰階超聲的靈敏度與特異度為92%、73%，兩種技術(shù)聯(lián)合使用的靈敏度與特異度分別為88%、96%，表明彈性超聲有更高的特異度，而二維灰階超聲有更高的靈敏度，二者聯(lián)合使用的診斷準(zhǔn)確性更高。另有研究［16］通過(guò)應(yīng)變率對(duì)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行評(píng)估，指出當(dāng)取應(yīng)變率的臨界點(diǎn)為1.98時(shí)，RTE鑒別轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)的靈敏度與特異度分別為86.4%、85.3%。然而，該技術(shù)也存在一定的不足，如對(duì)操作者手法要求較高、評(píng)分易受操作者主觀影響等，今后需要標(biāo)準(zhǔn)化的操作規(guī)范來(lái)減少人為帶來(lái)的誤差。

3.2 SWE相比于RTE，SWE是通過(guò)超聲探頭發(fā)射聲輻射脈沖施加激勵(lì)，在組織中產(chǎn)生剪切波，根據(jù)不同組織中剪切波傳播速度的差異，分析出組織的硬度。該方法克服了對(duì)檢查者的操作依賴性，并可以對(duì)組織進(jìn)行量化分析。通過(guò)對(duì)106例乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)行SWE檢查，ZHAO等［17］發(fā)現(xiàn)良性腋窩淋巴結(jié)與惡性腋窩淋巴結(jié)的最大彈性值和平均彈性值均有明顯差異，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積分別為0.740與0.725。鄭寶群等［18］研究指出，2.755 m/s的剪切波速度為鑒別良惡性腋窩淋巴結(jié)的界值，即剪切波速度大于2.755 m/s的淋巴結(jié)考慮為惡性，而剪切波速度小于2.755 m/s的淋巴結(jié)考慮為良性。此外，BAE等［19］通過(guò)對(duì)63例乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行體外SWE檢查，并計(jì)算淋巴結(jié)的彈性值與相鄰皮下脂肪組織彈性值的比值，指出良惡性淋巴結(jié)之間彈性值比值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以作為鑒別診斷的參考指標(biāo)。目前，SWE評(píng)估腋窩淋巴結(jié)的參數(shù)尚未完全確定，還需要更多研究來(lái)完善SWE評(píng)估的參數(shù)，提高SWE診斷轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴的效能。

4 超聲造影在評(píng)價(jià)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用

超聲造影是通過(guò)使用造影劑來(lái)獲得組織器官的血流以及灌注模式的一項(xiàng)技術(shù)。相較于二維灰階超聲，超聲造影可以增強(qiáng)圖像的對(duì)比分辨率，提供更多的鑒別信息。目前，淋巴結(jié)超聲造影的增強(qiáng)模式多分為均勻增強(qiáng)型、不均勻增強(qiáng)型、微弱增強(qiáng)或無(wú)增強(qiáng)型。AGLIATA等［20］對(duì)50例乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)行超聲造影檢查，指出轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)多呈不均勻增強(qiáng)型或無(wú)增強(qiáng)型，正常淋巴結(jié)呈均勻增強(qiáng)型。通過(guò)對(duì)92例乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)行超聲造影，STEPPAN等［21］發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)的增強(qiáng)程度與強(qiáng)化時(shí)間均明顯大于正常的腋窩淋巴結(jié)。此外，XU等［22］研究表明，超聲造影對(duì)良惡性淋巴結(jié)鑒別診斷的靈敏度與特異度分別為83.3%、87.5%，ROC曲線下面積為0.854。

臨床上常用于定位腋窩前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）的方法主要為藍(lán)染法和核素顯像法，但均存在操作復(fù)雜及輻射等不足，超聲醫(yī)生目前正嘗試通過(guò)經(jīng)皮超聲造影檢查對(duì)乳腺癌患者SLN定位并判斷其良惡性。SHARMA等［23］通過(guò)對(duì)乳腺癌患者的SLN行超聲造影檢查，指出發(fā)生轉(zhuǎn)移的SLN多表現(xiàn)為不均勻增強(qiáng)或無(wú)增強(qiáng)，而未發(fā)生轉(zhuǎn)移的SLN多表現(xiàn)為均勻增強(qiáng)。LI等［24］對(duì)453例乳腺癌患者的研究顯示，經(jīng)皮超聲造影預(yù)測(cè)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度與特異度分別為96.8%、91.9%，表明超聲造影對(duì)SLN的定位具有良好應(yīng)用前景。

目前尚缺少大規(guī)模的臨床超聲造影研究，增強(qiáng)模式與造影劑的選擇有待更多的病例證實(shí)。已有研究［25］將抗腫瘤藥物負(fù)載到超聲微泡造影劑上，通過(guò)微泡靶向治療腫瘤病灶，未來(lái)超聲造影有望成為臨床上一種新的治療手段。

5 超聲引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)在評(píng)價(jià)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用

良惡性腋窩淋巴結(jié)在形態(tài)學(xué)上具有一定的相似性，對(duì)腋窩淋巴結(jié)行穿刺活檢可以明確其性質(zhì)。超聲引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)具有操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，已在臨床得到廣泛使用。樂堅(jiān)等［26］通過(guò)對(duì)225例乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)行超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)（ultrasound?guided fine needle aspi?ration，US?FNA），發(fā)現(xiàn)其診斷乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別為81%、98%、89%。此外，聯(lián)合超聲造影及淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)可進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性，并為前哨淋巴結(jié)的良惡性鑒別提供更多信息。RAUTIAINEN等［27］對(duì)54例乳腺癌患者于乳暈外上象限皮下注射造影劑，觀察同側(cè)腋窩前哨淋巴結(jié)的增強(qiáng)表現(xiàn)，并對(duì)前哨淋巴結(jié)行細(xì)針穿刺活檢，結(jié)果顯示超聲造影聯(lián)合細(xì)針穿刺活檢術(shù)診斷乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別為66.7%、100%、94.4%。然而，由于細(xì)針抽取出來(lái)的組織量少而難以行組織學(xué)分類，且容易出現(xiàn)假陰性，需結(jié)合其他超聲技術(shù)聯(lián)合使用提高診斷能力。

超聲引導(dǎo)下空芯針穿刺活檢（ultrasound?guided core needle biopsy，US?CNB）因其取材量足、準(zhǔn)確性高等特點(diǎn)，也在臨床上得到應(yīng)用。BALASUBRA?MANIAN等［28］通 過(guò)對(duì)US?FNA與US?CNB對(duì)腋 窩淋巴結(jié)鑒別診斷的準(zhǔn)確性進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)US?FNA的靈敏度和特異度分別為74%、100%，US?CNB的靈敏度和特異度分別為88%、100%，但US?CNB的并發(fā)癥發(fā)生率高于US?FNA，因此應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況選擇穿刺技術(shù)。

6 超聲結(jié)合人工智能技術(shù)在評(píng)價(jià)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)中的應(yīng)用

在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域，目前最常見的兩種機(jī)器學(xué)習(xí)方法是影像組學(xué)和深度學(xué)習(xí)。影像組學(xué)是一個(gè)將數(shù)字醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換為高維、可開采數(shù)據(jù)的過(guò)程。通過(guò)高通量提取大量的圖像定量特征，提高診斷和預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。影像組學(xué)有以下兩個(gè)優(yōu)勢(shì)：一是通過(guò)對(duì)影像數(shù)據(jù)進(jìn)行特征提取，得到大量病灶深層次的特征；二是通過(guò)分析影像與臨床信息的相關(guān)性，為臨床診斷提供信息［29］。深度學(xué)習(xí)則是由多層級(jí)聯(lián)的非線性處理單元組成，通過(guò)讓機(jī)器從圖像中自動(dòng)學(xué)習(xí)有區(qū)別的特征，并對(duì)這些特征量化處理，從而提高診斷準(zhǔn)確性。深度學(xué)習(xí)的優(yōu)勢(shì)在于它不需要耗時(shí)的人工注釋，節(jié)省了大量時(shí)間。因?qū)ΧS圖像及三維圖像的數(shù)據(jù)處理效果最佳，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）已成為醫(yī)學(xué)圖像分析中最常用的一種深度學(xué)習(xí)模型［30］。

SUN等［31］回顧性分析了2 395張乳腺癌患者的超聲圖像，并基于腫瘤內(nèi)部、腫瘤周邊和腫瘤內(nèi)部及周邊的三種區(qū)域，分別構(gòu)建了3個(gè)CNN模型和3個(gè)影像組學(xué)模型。通過(guò)讓這6種模型對(duì)1 715張圖像的訓(xùn)練集進(jìn)行學(xué)習(xí)，并對(duì)680張圖像的測(cè)試集進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于腫瘤內(nèi)部及周邊的聯(lián)合區(qū)域分析的CNN模型和影像組學(xué)模型效果最佳，CNN模型評(píng)估乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異準(zhǔn)、準(zhǔn)確度分別為85.7%、90.7%、89.3%，而影像組學(xué)模型的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度則為87.5%、81.8%、83.3%。此外，ZHOU等［32］對(duì)包含680例乳腺癌患者的超聲圖像的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，使用3種不同的CNN模型進(jìn)行訓(xùn)練，其中效果最佳的CNN模型評(píng)估腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度為85%、73%，ROC曲線下面積為0.89，而具有6年臨床經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師的靈敏度和特異度為66%、69%，提示通過(guò)CNN模型評(píng)估腋窩淋巴結(jié)準(zhǔn)確性更高。然而，盡管深度學(xué)習(xí)在超聲分析中取得了較好的結(jié)果，但有限的訓(xùn)練數(shù)據(jù)成為深入學(xué)習(xí)在超聲圖像分析中進(jìn)一步應(yīng)用的瓶頸，未來(lái)還需要大量的病例來(lái)進(jìn)行完善。

7 總結(jié)

常規(guī)超聲技術(shù)因其簡(jiǎn)便、易行的特點(diǎn)，已在臨床上得到廣泛使用，是評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的常用手段。聯(lián)合使用超聲彈性成像、超聲造影、超聲引導(dǎo)下穿刺活檢等技術(shù)，能有效地提高鑒別腋窩淋巴結(jié)良惡性的能力。超聲結(jié)合人工智能技術(shù)的出現(xiàn)，為乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)的評(píng)估提供了更多的參考。目前，超聲彈性成像與超聲造影技術(shù)尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，未來(lái)需要更多大樣本研究。此外，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，超聲結(jié)合人工智能技術(shù)診斷疾病的能力將更進(jìn)一步提高，具有廣闊的應(yīng)用前景。