美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)第八版乳腺癌預(yù)后分期Ⅰ-Ⅲ期與腫物BI?RADS分類超聲特征的關(guān)系

楊韻賢 李世梅 姚繼祎 郝少云 智慧，3

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院（廣州510150）；2中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院（廣州510120）；3廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院（廣州511300）

乳腺癌的發(fā)病率居于女性惡性腫瘤的首位，且發(fā)病率與病死率呈上升趨勢(shì)［1］。隨著乳腺癌基礎(chǔ)研究的進(jìn)步，2018年1月1日美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第八版分期系統(tǒng)在全球啟動(dòng)執(zhí)行，進(jìn)一步在TNM分期基礎(chǔ)上將雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER?2）、組織學(xué)分級(jí)整合到了第八版預(yù)后分期中。與之前的TNM分期組相比，這些因子的添加改變了大部分病例的分期組，提供了更加有力和精確的預(yù)后信息［2-3］。但是，在欠發(fā)達(dá)地區(qū)不一定具備生物標(biāo)志物的檢測(cè)條件，可能會(huì)限制其臨床應(yīng)用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的超聲特征與其分子生物學(xué)指標(biāo)有相關(guān)性。然而，超聲特征是否對(duì)預(yù)后分期有幫助，目前尚未見報(bào)道。在AJCC第八版乳腺癌預(yù)后分期中，0期和Ⅳ期的分期標(biāo)準(zhǔn)與第七版相同，不因ER、PR、HER?2、組織學(xué)分級(jí)不同而改變分期組。而預(yù)后分期為Ⅰ-Ⅲ期則需要在TNM分期基礎(chǔ)上根據(jù)ER、PR、HER?2、組織學(xué)分級(jí)進(jìn)行分期。因此，本研究旨在探討AJCC第八版乳腺癌預(yù)后分期Ⅰ-Ⅲ期與腫物BI?RADS分類超聲特征的關(guān)系，尋找對(duì)預(yù)后分期有意義的超聲特征，為臨床對(duì)乳腺癌的預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年2月至2020年6月經(jīng)手術(shù)病理確診為乳腺癌的343例患者為研究對(duì)象，均為女性，年齡22 ～88歲，平均（50.2 ± 11.8）歲，共386個(gè)腫物，根據(jù)第八版AJCC乳腺癌預(yù)后分期標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ期組、Ⅱ期組與Ⅲ期組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初治乳腺癌患者；（2）患者無其他部位癌癥病史；（3）患者均經(jīng)過手術(shù)病理確診為乳腺癌；（4）患者影像、病理、臨床資料完整；（5）根據(jù)AJCC第八版乳腺癌預(yù)后分期標(biāo)準(zhǔn)，分期為Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）超聲檢查前有活檢、新輔助化療或內(nèi)分泌治療；（2）無腫塊型乳腺癌患者；（3）患者預(yù)后分期為0期及Ⅳ期。

1.2 儀器與方法Philip IU?22、Hitachi 7500、Hit?achi 850、Siemens Acusion S2000等多普勒超聲診斷儀，8 ～15 MHz可變頻線陣探頭。選定儀器預(yù)設(shè)乳腺條件，患者平臥位或側(cè)臥位，充分暴露乳房，以乳頭為中心，采用順時(shí)針連續(xù)掃查加縱橫掃查，參照美國乳腺成像報(bào)告及數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)（breast imaging report and data analysis system，BI?RADS），重點(diǎn)觀察并記錄腫物大小、形態(tài)、生長方向、邊緣、有無鈣化、后方回聲、腫物內(nèi)部回聲等特征。

所有標(biāo)本均經(jīng)石蠟包埋，進(jìn)行4 μm切片，并進(jìn)行常規(guī)HE染色及免疫組織化學(xué)檢測(cè)。組織學(xué)分級(jí)通過HE染色確定。ER、PR的表達(dá)情況根據(jù)細(xì)胞核著色情況進(jìn)行判斷，細(xì)胞核中出現(xiàn)棕黃色顆粒者為著色陽性細(xì)胞，視野中腫瘤細(xì)胞核著色細(xì)胞數(shù)＜1%為陰性，1%為陽性；定義HER?2（-～+）為陰性，（+++）為陽性，（++）為HER?2表達(dá)不確定，則進(jìn)一步行熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)以明確。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用χ2檢驗(yàn)分析乳腺癌腫物BI?RADS分類超聲特征與AJCC第八版乳腺癌預(yù)后分期Ⅰ-Ⅲ期的關(guān)系，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 分組基本情況343例乳腺癌患者均為女性，年齡22～88歲，平均（50.2 ± 11.8）歲，共386個(gè)腫物。Ⅰ期組168個(gè)（43.5%）腫物，Ⅱ期組152個(gè)（39.4%）腫物，Ⅲ期組66個(gè)（17.1%）腫物。

2.2 預(yù)后分期分組與BI-RADS 分類超聲特征的關(guān)系根據(jù)2013版BI?RADS分類將乳腺癌腫物的超聲表現(xiàn)逐一歸類，22個(gè)超聲特征中有7個(gè)超聲特征統(tǒng)計(jì)數(shù)量較少，不進(jìn)行分析，可分析的15個(gè)超聲特征組間比較結(jié)果（見表1- 4）：不同乳腺癌預(yù)后分期患者有6個(gè)超聲特征差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），分別為腫物形態(tài)橢圓形、形態(tài)不規(guī)則、長軸與皮膚不平行、邊緣不完整、邊緣毛刺及后方回聲減低。乳腺癌腫物聲像圖見圖1。

3 討論

AJCC第八版乳腺癌預(yù)后分期系統(tǒng)首次納入ER、PR、HER?2和組織學(xué)分級(jí)作為預(yù)后評(píng)價(jià)依據(jù)，促進(jìn)了乳腺癌綜合預(yù)后評(píng)價(jià)系統(tǒng)的發(fā)展［4］。有研究［5］顯示，與解剖學(xué)分期相比較，55.8%的患者預(yù)后分期發(fā)生變化，其中29.0%的患者疾病分期提高，26.8%的患者疾病分期下降。增加ER、PR、HER?2和組織學(xué)分級(jí)為依據(jù)，全新建立的乳腺癌預(yù)后分期系統(tǒng)有助于臨床預(yù)測(cè)患者的預(yù)后并指導(dǎo)治療［6］。

表1 不同乳腺癌預(yù)后分期的腫物形態(tài)差異Tab.1 Differences in tumor morphology in different stages of breast cancer prognosis 例（%）

表2 不同乳腺癌預(yù)后分期的腫物邊緣形態(tài)差異Tab.2 Morphological differences of tumor margins in different stages of breast cancer prognosis 例（%）

表3 不同乳腺癌預(yù)后分期的腫物內(nèi)部回聲差異Tab.3 Differences in internal echogenicity of tumors at different breast cancer stages 例（%）

表4 不同乳腺癌預(yù)后分期的腫物后方特征差異Tab.4 Differences in posterior features of the mass at different stages of breast cancer prognosis例（%）

圖1 乳腺癌腫物聲像圖Fig.1 Sonogram of breast cancer masses

腫物的形狀反映其生長方式，形狀不規(guī)則是腫瘤內(nèi)部組織向周圍生長速度不一致所致，是乳腺癌重要的惡性特征之一。有研究［7］報(bào)道，腫物形態(tài)橢圓形與ER、PR陽性表達(dá)有關(guān)系，ER、PR陽性表達(dá)提示腫瘤細(xì)胞分化好，預(yù)示腫瘤侵襲性較低；腫物形態(tài)不規(guī)則與HER2陽性表達(dá)有關(guān)系，預(yù)示腫瘤侵襲性強(qiáng)。本研究也同樣顯示，超聲特征橢圓形的陽性率隨著分期提高而降低，形狀不規(guī)則的陽性率隨著分期提高而增高，超聲特征形狀橢圓形、不規(guī)則在預(yù)后分期分組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即超聲特征為橢圓形的預(yù)后分期傾向于較低分期，超聲特征為形狀不規(guī)則的預(yù)后分期傾向于較高分期。

腫物長軸與皮膚不平行是乳腺癌的惡性特征之一，有研究［8-9］認(rèn)為，腫物長軸與皮膚平行與ER、PR的陽性表達(dá)有關(guān)，高分化的腫瘤細(xì)胞ER、PR多表達(dá)為陽性，侵襲性更低，惡性程度更小，由此推測(cè)腫物長軸與皮膚不平行的腫物惡性程度更大。腫物長軸與皮膚不平行是由于腫瘤向周圍組織浸潤生長的程度、速度不一致導(dǎo)致腫瘤脫離正常組織平面的結(jié)果。本研究同樣顯示，腫物長軸與皮膚不平行在預(yù)后分期Ⅲ期的陽性率高于Ⅰ期、Ⅱ期，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)腫物長軸與皮膚不平行，其預(yù)后分期更傾向于較高分期。

乳腺癌腫物邊緣不完整是大部分乳腺癌腫物的超聲特征，邊緣完整提示腫瘤的外推性生長，邊緣不完整反映了腫瘤的浸潤性生長。本研究顯示，邊緣不完整的陽性率隨預(yù)后分期提高而增高，且在預(yù)后分期Ⅰ-Ⅲ期三組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即腫物邊緣不完整，其預(yù)后分期更傾向于較高分期。邊緣不完整分為模糊、成角、微分葉及毛刺的超聲特征。本研究發(fā)現(xiàn)只有邊緣毛刺的陽性率隨預(yù)后分期提高而增高，且預(yù)后分期Ⅰ-Ⅲ期三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究表明，腫物邊緣毛刺的超聲特征與組織學(xué)分級(jí)及分子生物學(xué)標(biāo)記物表達(dá)等多個(gè)影響預(yù)后的因素均存在相關(guān)性［10-13］，邊緣毛刺與HER?2的陽性表達(dá)相關(guān)［14］，Her?2的陽性表達(dá)預(yù)示著腫瘤對(duì)周圍組織侵襲能力強(qiáng)、容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，本研究結(jié)果與其一致，即腫物出現(xiàn)邊緣毛刺的超聲特征可能意味著預(yù)后分期會(huì)較高，預(yù)后較差。

腫物的后方回聲特征取決于腫物內(nèi)部成分的聲阻抗差。腫瘤內(nèi)膠原纖維含量高，對(duì)聲能的吸收增加，出現(xiàn)后方回聲減低［15］。AHO等［16］認(rèn)為后方回聲減低的腫物更多的是組織學(xué)分級(jí)較低和ER陽性，ER陽性的乳腺癌大多數(shù)分化較好，腫瘤的惡性程度較低，預(yù)后更好。而姜文彬等［17］研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：后方回聲減低與HER?2、Ki67、p53陽性表達(dá)正相關(guān)，與ER、PR表達(dá)無明顯相關(guān)性。本研究顯示，腫物后方回聲減低的陽性率隨預(yù)后分期提高而增高，且在預(yù)后分期Ⅰ-Ⅲ期三組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。后方回聲減低的腫物可能意味著預(yù)后分期較高，預(yù)后較差，與姜文彬等［17］研究結(jié)果一致。

乳腺癌出現(xiàn)鈣化，是腫瘤組織變性、壞死和鈣鹽沉著引起。有研究［18-19］認(rèn)為，乳腺癌腫物內(nèi)無或僅有粗大鈣化與ER、PR陽性表達(dá)有關(guān)系。姜文彬等［17］認(rèn)為，微小鈣化與HER?2高表達(dá)有關(guān)系。而在本研究中，超聲特征腫物內(nèi)鈣化在預(yù)后分期中的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究在超聲特征歸類時(shí)，按照BIRADS分類標(biāo)準(zhǔn)僅區(qū)分鈣化為腫物內(nèi)還是腺體內(nèi)，把腫物內(nèi)的粗大鈣化與微小鈣化均歸到腫物內(nèi)鈣化這一超聲特征中所致。

本研究存在一定的不足，為單中心的回顧性研究，缺乏大樣本數(shù)據(jù)；對(duì)靜態(tài)圖像的回顧性分析會(huì)遺漏某些特征信息；超聲聲像圖特征中缺乏血液流動(dòng)和彈性評(píng)估的信息。本研究僅為初步探索，今后仍需進(jìn)行更深入的研究并在以后的研究工作中加以改進(jìn)。

綜上所述，AJCC第八版乳腺癌不同預(yù)后分期患者的腫物形態(tài)橢圓形、形態(tài)不規(guī)則、長軸與皮膚不平行、邊緣不完整、毛刺及后方回聲減低的超聲特征存在差異。通過分析腫物的超聲特征，可以初步了解預(yù)后分期情況，特別是在欠發(fā)達(dá)地區(qū)，超聲作為一種較好普及性的影像學(xué)檢查［20］，可以為臨床評(píng)估患者預(yù)后、選擇治療方案提供一定的參考。