原發(fā)性膽汁性膽管炎患者中人工肝支持系統(tǒng)的應(yīng)用

黨富濤 唐映梅 譚緒 徐加敏 楊秋瑾

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科（昆明650000）

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangi?tis，PBC）又稱原發(fā)性膽汁性肝硬化，發(fā)病機(jī)制不清，與T細(xì)胞及NK細(xì)胞免疫功能紊亂有關(guān)。PBC患者抗線粒體抗體（anti?mitochondiral antibodies，AMA）常呈陽性，伴隨有堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及免疫球蛋白IgM的升高，病理組織學(xué)特征表現(xiàn)為肉芽腫性淋巴細(xì)胞性膽管炎、小葉間膽管的破壞、膽管進(jìn)行性丟失、慢性膽汁淤積，部分可出現(xiàn)壞死性炎癥表現(xiàn)和再生結(jié)節(jié)［1］。熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）作為美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）推薦的一線治療藥物，使用劑量為13 ～15 mg/（kg·d）。但約30%～40%的患者對UDCA應(yīng)答不佳。這類人群應(yīng)考慮加用奧貝膽酸（obeticholic acid，OCA）進(jìn)行二線治療，或使用貝特類藥物［2］，能協(xié)助降低膽汁淤積性肝酶，減少膽管損傷和鄰近肝臟的炎癥程度。

在PBC患者中，瘙癢是一個(gè)突出的癥狀，80%的患者在發(fā)病過程中會(huì)出現(xiàn)瘙癢，目前指南推薦控制瘙癢的藥物主要有膽甾胺、利福平、納曲酮和舍曲林［3］，但治療效果有限，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。尤其當(dāng)患者合并高膽紅素血癥、凝血功能紊亂、肝性腦病時(shí)，病死率極高。近年來，人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system，ALSS）作為治療肝衰竭的有效手段之一，已被納入指南推薦使用［4］，療效顯著。

1 人工肝支持系統(tǒng)

人工肝支持系統(tǒng)（ALSS）是通過機(jī)械、生物、理化等體外裝置暫時(shí)替代肝臟部分功能，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)，延長患者等待肝移植的時(shí)間，被認(rèn)為是肝移植的橋梁。人工肝分為生物型、非生物型和混合型三種。復(fù)雜的調(diào)控和合成工作需要通過生物型人工肝來解決，但目前面臨著細(xì)胞來源有限、生產(chǎn)成本高昂、倫理等問題，尚未正規(guī)應(yīng)用于臨床實(shí)踐。而非生物型人工肝（non?bioartificial Liver，NBAL）技術(shù)成熟，操作安全，臨床上已經(jīng)有成千上萬的患者接受治療并被證實(shí)是行之有效的治療手段［5-7］。還有研究認(rèn)為［8］，有肝移植禁忌癥的肝衰竭群體經(jīng)人工肝治療后的存活率得到了明顯提高。

NBAL有多種治療模式，血漿置換（plasma ex?change，PE）也稱治療性血漿交換，需要分離血液，交換血漿，并通過多腔中心靜脈導(dǎo)管將血液成分回輸至患者體內(nèi)。在臨床上應(yīng)用廣泛，其缺點(diǎn)在于對血漿的需求量大。血漿透析濾過（plasma diafiltration，PDF）是日本在2002年首先開展的，將PE與持續(xù)緩慢血液透析濾過結(jié)合起來的一種模式，PDF的血漿使用量約為PE的一半，增加了對水溶性物質(zhì)的清除，能糾正患者電解質(zhì)和酸堿紊亂［9］。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecular adsorbent recirculating system，MARS）使用富含白蛋白的透析液來去除白蛋白結(jié)合毒素，包含20%人白蛋白循環(huán)、血液循環(huán)、透析循環(huán)三個(gè)不同的循環(huán)系統(tǒng)，在國外應(yīng)用更為廣泛。但MARS治療價(jià)格昂貴、操作時(shí)間長、對設(shè)備要求較高，在國內(nèi)應(yīng)用有限。而連續(xù)白蛋白凈化系統(tǒng)（continous albumin purifica?tion system，CAPS）是基于MARS原理，采用高通量血濾器替代MARS的主透析器，與MARS共同的缺點(diǎn)在于缺乏補(bǔ)充凝血因子、白蛋白等物質(zhì)［10］，但其對設(shè)備的要求不及MARS，可一定程度節(jié)約醫(yī)療資源。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)［11］（double plas?ma molecular absorption system，DPMAS）是血漿分離、灌流結(jié)合膽紅素吸附的一種治療模式，利用血漿分離技術(shù)濾過血漿，再經(jīng)灌流器吸附，不需要血漿，起效快。此外還有血漿灌流（plasma per?fusion，PP）、配對血漿置換吸附濾過、Prometheus系統(tǒng)以及多種人工肝模式的組合應(yīng)用［5］。

NBAL在乙型病毒性肝炎所致的肝衰竭患者中治療效果及生存影響均得到了肯定［12-14］。在藥物性肝損傷（drug?induced liver injury，DILI）、妊娠期急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy，AFLP）中也有可觀的治療潛力［15-16］。但NBAL在PBC患者中的應(yīng)用價(jià)值的報(bào)道相對較少，且普遍是小樣本研究，下文將著重闡述國內(nèi)外應(yīng)用較為廣泛的PE和MARS兩種模式對PBC患者的治療及預(yù)后價(jià)值。

2 PBC 患者中NBAL 的應(yīng)用

2.1 血漿置換

2.1.1 療效評估從70年代早期開始，血漿置換偶爾被用于治療PBC患者，TURNBERG等［17］報(bào)告了兩例并發(fā)黃色瘤的PBC患者，出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛、乏力的神經(jīng)癥狀及高脂血癥，經(jīng)PE治療4周（約5.6次）后，癥狀有所改善，16周（約22.4次）后，神經(jīng)癥狀完全緩解了，皮膚黃斑消退，無不良反應(yīng)發(fā)生。

除治療高脂血癥、神經(jīng)癥狀外，近些年更多的報(bào)道是PE通過清除與蛋白結(jié)合的高分子毒素、細(xì)胞因子緩解患者瘙癢癥狀。其發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為與膽汁鹽、組胺、5?羥色胺、孕酮代謝物有關(guān)。難治性膽汁淤積性瘙癢是指在膽汁淤積性肝病和高膽紅素血癥的情況下無法忍受的瘙癢，對一線止癢治療（膽甾胺、熊去氧膽酸、舍曲林、羥嗪或納洛酮）沒有應(yīng)等，常常會(huì)限制患者的日?；顒?dòng)，導(dǎo)致失眠，部分嚴(yán)重的頑固性瘙癢患者可出現(xiàn)自殺傾向。

一項(xiàng)多中心研究［18］納入了17例PBC患者，均伴有頑固的瘙癢癥狀，其中9例進(jìn)展至肝硬化。17例患者共進(jìn)行了129次血漿置換，對比治療前后發(fā)現(xiàn)PE能顯著減少瘙癢癥狀，無論患者是否進(jìn)展至肝硬化階段治療均有效，但長期的效果依賴于重復(fù)操作。就其治療效果而言，更多的是以個(gè)案的形式報(bào)道，周明等［19］成功將PE應(yīng)用于難治性瘙癢的PBC患者，無不良反應(yīng)發(fā)生且患者癥狀得到了明顯改善，并發(fā)現(xiàn)PE可去除PBC患者體內(nèi)的AMA、抗核抗體（ANA）等病理性抗體。李亞峰等［20］也證實(shí)了其有效性，接受PE治療的PBC患者黃疸、皮膚瘙癢癥狀均較前減輕。PE在PBC患者孕期也被證實(shí)是及時(shí)、有效的緩解患者瘙癢的手段［21］，但其中一名孕婦在31周出現(xiàn)了早產(chǎn)。不過近期一項(xiàng)隊(duì)列研究［22］認(rèn)為患PBC的婦女早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)有所增加，孕婦臨產(chǎn)時(shí)膽汁酸和妊娠期血清膽汁酸峰值濃度越高，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)越大。PUSL等［23］通過PBC?40量表研究證實(shí)了PBC患者經(jīng)PE治療后，瘙癢、疲勞和生活質(zhì)量均得到改善。由此可見，PE是治療PBC安全有效的治療方法之一。

2.1.2 預(yù)后價(jià)值就PE對PBC患者準(zhǔn)確預(yù)后的意義，尚無高證據(jù)級別文獻(xiàn)報(bào)道。AXELSSON等［24］隨訪了一例PBC患者26年，她每年平均行40次PE治療，26年共進(jìn)行了1040次PE，瘙癢癥狀等到控制，肝功能維持在正常水平，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，長期間斷的PE使肝移植成了非必須的治療，一定程度延長了患者生存時(shí)間。當(dāng)選擇合適的時(shí)機(jī)治療，對于仍有肝細(xì)胞再生能力的患者，生存率可能有所提高，但仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)。

2.2 MARS

2.2.1 療效評估MARS已經(jīng)在歐洲應(yīng)用多年，諸多研究認(rèn)為對于重癥肝衰竭，伴有其他基礎(chǔ)疾病的患者，MARS能選擇性去除膽汁酸等白蛋白結(jié)合物，去除小分子的毒素。MARS最早應(yīng)用于PBC患者的報(bào)道是2003年MULLHAUPT等［25］的研究，61歲的PBC患者出現(xiàn)難治性瘙癢，僅接受一次MARS治療，8 h后瘙癢完全消失，除輕度高鈣血癥外，未發(fā)生其他不良反應(yīng)。單次MARS治療能有效改善瘙癢，但長期療效依賴于重復(fù)治療。相似的研究認(rèn)為［26］，MARS不僅僅改善了患者的癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，甚至在一定程度上能替代肝移植，臨床獲益顯著。加拿大的一項(xiàng)研究［27］認(rèn)為MARS緩解瘙癢的原因在于MARS具有過濾潛在瘙癢原的能力，可以通過細(xì)胞因子、化學(xué)因子、血細(xì)胞基因表達(dá)的變化來發(fā)揮作用。

小樣本，單中心研究很難確定MARS對膽汁淤積性患者的實(shí)際療效。一項(xiàng)來自三個(gè)中心的數(shù)據(jù)表明［28］，MARS改善了20名PBC患者中19名患者的瘙癢，他們平均接受了2.2次、約15.7 h的MARS治療，75%的患者瘙癢癥狀得到明顯改善，治療后血清γ?谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、膽汁酸、總膽紅素、膽固醇等生化指標(biāo)較治療前顯著下降，部分患者經(jīng)過長期隨訪（長達(dá)8.6年），未再出現(xiàn)瘙癢癥狀，認(rèn)為是由于治療后患者體內(nèi)的膽汁酸水平的下降才使得瘙癢癥狀得到緩解。為了滿足MARS治療的需求，有研究［29］建議在門診進(jìn)行白蛋白透析，但因其花費(fèi)昂貴，需要先進(jìn)的設(shè)備技術(shù)支持，目前臨床建議優(yōu)先藥物治療，無效后再考慮MARS。

2.2.2 預(yù)后價(jià)值MARS雖已被證實(shí)對臨床，實(shí)驗(yàn)室和血液動(dòng)力有有益作用，但對其確切預(yù)后價(jià)值的研究仍有限，尤其是在PBC人群中。一項(xiàng)應(yīng)用MARS治療80例肝病患者研究［30］，其中包含了5%PBC患者，3個(gè)月內(nèi)研究對象均接受3 ～20次不等的MARS治療，用MELD評分來評估預(yù)后。3個(gè)月后，接受治療患者的MELD評分改善可觀，患者生存期更長。但也有研究［31］認(rèn)為MARS并不能改善慢加急肝衰竭患者的總體預(yù)后，其意義僅在于為肝移植患者贏得時(shí)間。目前還缺乏前瞻性的隊(duì)列研究來證實(shí)PBC患者接受MARS治療后，是否能改善患者的近期及遠(yuǎn)期生存情況，未來的隨機(jī)對照試驗(yàn)需要更好地闡明這一問題。

2.3 其他模式的人工肝DPMAS基于其應(yīng)用原理已被證實(shí)對高膽紅素血癥的肝病患者可快速降低血清膽紅素［32］，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。新近研究［32］認(rèn)為PE聯(lián)合DPMAS可改善患者的肝功能，糾正電解質(zhì)紊亂，減輕炎癥反應(yīng)且不浪費(fèi)血漿。當(dāng)臨床上PBC患者出現(xiàn)高膽紅素血癥時(shí)，DPMAS是一個(gè)可供選擇的手段。

目前國內(nèi)外均無單獨(dú)將PBC患者納入PDF及CAPS治療模式的報(bào)道，這可能與PBC的低發(fā)病率及治療效果的非特異性有關(guān)。偶有幾例以其他病因所致的肝衰竭患者作為研究對象研究，且PDF常與PE聯(lián)合應(yīng)用，不足以說明治療效果。因此PDF和CAPS對PBC患者的療效及預(yù)后價(jià)值很難評定。

3 小結(jié)與展望

肝臟的強(qiáng)大在于肝細(xì)胞的再生能力和代謝功能，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重肝損傷或遭遇不可抗拒的因素時(shí)，自我修復(fù)等功能發(fā)揮受限，此時(shí)藥物治療常不理想。若能提供體外支持，在合適的時(shí)機(jī)選擇合適模式的NBAL治療，可為肝功能的恢復(fù)提供條件，尤其對于晚期重癥肝病患者。對比與僅接受內(nèi)科藥物治療的患者，NBAL能大大提高臨床療效，但NBAL的選擇在于個(gè)體化，應(yīng)結(jié)合患者的自身情況及當(dāng)前醫(yī)療水平，患者有無頑固性瘙癢、有無高膽紅素血癥、血漿供應(yīng)是否充足、設(shè)備條件、是否需要多次聯(lián)合治療、患者的經(jīng)濟(jì)狀況等諸多因素考慮，及時(shí)選擇優(yōu)化的治療模式，治愈更多患者。

關(guān)于NBAL在PBC中的應(yīng)用，明確證實(shí)有效的是能通過降低促炎細(xì)胞因子風(fēng)暴、氧化應(yīng)激終產(chǎn)物的水平、有毒內(nèi)源性產(chǎn)物、選擇性去除與白蛋白結(jié)合的毒物，改善抗炎反應(yīng)起作用，能緩解其頑固性瘙癢癥狀，一定程度調(diào)節(jié)血脂紊亂，降低血液中的高膽紅素水平，是安全有效的治療方法。短期內(nèi)明顯改善PBC患者的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，延緩組織學(xué)進(jìn)展。近年來PBC患者中NBAL的應(yīng)用也越來越多，本文總結(jié)了近些年來相關(guān)的研究報(bào)道，但關(guān)于其確切適應(yīng)癥及預(yù)后價(jià)值沒有共識，臨床應(yīng)用也沒有得到普及，這將是今后努力的方向。