經(jīng)肛門內(nèi)鏡顯微外科手術(shù)（TEM）治療直腸少見腫瘤

白雪杉 林國樂 吳昕 薛曉強(qiáng) 周皎琳 邱輝忠

惡性腺癌和良性腺瘤是最常見的直腸腫瘤。此外，還有一些其他類型的少見直腸腫瘤，如神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors，NETs）、胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）、 淋巴瘤、黑色素瘤和鱗癌等［1］。外科手術(shù)是治愈患者的最佳選擇［2］。

全直腸系膜切除（total mesorectal excision, TME）因其局部復(fù)發(fā)率低、遠(yuǎn)期存活率高而被廣泛地接受為直腸惡性腫瘤的常規(guī)治療方法［3］。然而，TME 有較高的圍手術(shù)期死亡率和并發(fā)癥發(fā)病率，如敗血癥、吻合口漏和腸功能障礙。經(jīng)肛門內(nèi)鏡顯微外科手術(shù)（transanal endoscopic microsurgery，TEM）于1983 年由Gerhard Buess 醫(yī)生首先提出，并于2001 年詳盡描述了其設(shè)計思路和臨床應(yīng)用結(jié)果［4］，目前已被全世界接受用于切除局部病變的直腸腫瘤，包括良性病變和一些特定情況下的惡性病變。在安全方面，TEM 優(yōu)于傳統(tǒng)的TME。

以往TEM 的研究大多是關(guān)于腺瘤和早期腺癌 的，對少見直腸腫瘤的研究最多的是NETs，對于其他類型的少見直腸腫瘤只有少數(shù)報告可供參 考［5］。為了確定TEM 在直腸少見腫瘤治療中的作用，作者收集了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院以往11 年的TEM 治療少見直腸腫瘤的數(shù)據(jù)，進(jìn)行了此項(xiàng)回顧性臨床研究。

資料與方法

一、一般資料

2006 年4 月至2018 年5 月，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科共用TEM 技術(shù)治療直腸病變患者637 例。所有病理標(biāo)本均由2 名獨(dú)立的病理專家研究檢查，其中157 例被定為直腸少見腫瘤。所有患者均已簽署書面知情同意書。臨床資料均收集自住院和門診病歷。建立精確的回顧性數(shù)據(jù)庫，分析了入組的157 例患者的人口學(xué)特征、手術(shù)過程細(xì)節(jié)、腫瘤特征、并發(fā)癥以及隨訪資料。

其中男性89 例（56.7%），女性68 例（43.3%），平均年齡（52.1±12.5）歲（21～85歲）。102例（64.6%）患者無癥狀，無意中或在常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)直腸病變。其他患者術(shù)前有腸道習(xí)慣改變（17/157，10.8%）、便血（14/157，8.8%）、腹痛（12/157，7.6%）、肛周不適（8/157，5.1%）和腹瀉（5/157，3.2%）。腫瘤位于前壁61 例，后壁71 例，直腸外側(cè)壁25 例。平均腫瘤直徑（1.2±0.7）cm（0.2～5.3 cm），距肛緣平均距離（6.6±2.3）cm（2～12 cm）。見表1。

所有患者都進(jìn)行了體檢和結(jié)腸鏡檢查。對每個患者進(jìn)行直腸內(nèi)超聲和/或直腸磁共振成像（MRI）以排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。用CT 檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤通過位置、直徑和距肛緣的距離進(jìn)行描述。

表1 整體患者臨床特征和腫瘤特點(diǎn)分析

二、手術(shù)方法

（一）術(shù)前準(zhǔn)備

手術(shù)前一天給患者服用口服瀉藥進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。麻醉誘導(dǎo)前經(jīng)外周靜脈術(shù)前0.5～2.0 小時給予預(yù)防性抗生素。所有患者均放置尿管。

（二）麻醉和體位

所有患者均在全麻下進(jìn)行手術(shù)。根據(jù)病灶在直腸內(nèi)的位置決定術(shù)中的體位。本著應(yīng)將病灶放置在手術(shù)視野正下方的原則：（1）病灶位于前壁時，采取俯臥位；（2）病灶位于后壁時，采取膀胱結(jié)石位； （3）病灶位于側(cè)壁時，分別采取左側(cè)（病灶在左側(cè)壁）或右側(cè)臥位（病灶在右側(cè)壁）。

（三）操作方法

采用德國Wolf 公司生產(chǎn)的TEM 設(shè)備進(jìn)行手術(shù)。輕柔擴(kuò)肛后，慢慢將潤滑過的肛門內(nèi)鏡插入直腸，找到病灶后固定裝置。蓋上后面板、插入雙目鏡和電視鏡，連接所需管線。打開CO2閥門，向直腸內(nèi)注入氣體，控制氣壓在12～15 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。觀察病灶的形態(tài)及大小后，用針形電刀在病灶周圍燒灼出一圈擬切除線，良性病灶距邊緣0.5 cm 即可，惡性病灶則需距邊緣 1 cm 以上。之后用電刀在一點(diǎn)開始加深切口，深度應(yīng)至腸外脂肪層，即達(dá)到全層切除。切除后，創(chuàng)面可用可吸收滑線進(jìn)行橫向連續(xù)縫合，以防止術(shù)后出現(xiàn)狹窄可能。具體外科手術(shù)過程見圖1 所示。

（四）術(shù)后恢復(fù)

放置的尿管在患者術(shù)后第1 或第2 天拔除。術(shù)后第1 天給予半液流食，術(shù)后第2 或第3 天可出院。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

使用了SPSS（版本24.0）。線性變量表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差，分類變量表示為頻率。通過χ2檢驗(yàn)、Fisher 精確檢驗(yàn)和t 檢驗(yàn)來分析研究組之間的差異。P 值＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、總體結(jié)果

157 例行TEM 術(shù)的直腸少見腫瘤患者均獲得全層完全切除，且切緣陰性。沒有清掃淋巴結(jié)。平均手術(shù)時間為（60.2±20.4）分鐘（25～120 分鐘），平均出血量為（11.4±6.5）mL（2～25 mL）（表1）。沒有中轉(zhuǎn)剖腹手術(shù)或中轉(zhuǎn)腹腔鏡手術(shù)發(fā)生。154 例（98.0%）患者手術(shù)順利。術(shù)后無一例患者使用止痛劑。2 例患者術(shù)中發(fā)生穿孔，直接使用TEM 施行直腸壁缺損單純修補(bǔ)術(shù)；1 例術(shù)中直腸陰道瘺，修補(bǔ)成功。1 例患者術(shù)后一個月出現(xiàn)直腸陰道瘺，行橫結(jié)腸臨時造口術(shù)充分轉(zhuǎn)流后，用TEM 術(shù)進(jìn)行修補(bǔ)。

圖1 TEM 術(shù)具體手術(shù)過程。1A：病灶形態(tài)；1B：針形電刀在病灶周圍燒灼出一圈擬切除線；1C-D：電刀加深切口至腸外脂肪層，即全層切除；1E-F：創(chuàng)面可用可吸收滑線橫向連續(xù)縫合

術(shù)后平均住院時間（2.8±1.6）天（1～12 天）。術(shù)后無早期死亡。術(shù)后并發(fā)癥21 例（表2），其中發(fā)熱12 例，出血3 例，腹瀉3 例，尿潴留1 例，肺炎1 例，直腸陰道瘺1 例。發(fā)熱、腹瀉和肺炎分別用退熱藥、止瀉藥和抗生素治療。留置尿管治療尿潴留。3 例出血患者中，2 例患者于術(shù)后兩周時發(fā)生直腸出血，出血量約300 mL，經(jīng)保守治療后痊愈；1 例患者為術(shù)后2 天發(fā)生直腸出血，被送回手術(shù)室進(jìn)行經(jīng)肛門止血。其他患者在痊愈前沒有再手術(shù)或輸血的情況。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為13.4%（21/157）。術(shù)后病理結(jié)果為：NETs 114 例，GISTs 35 例，黑色素瘤2 例，淋巴瘤2 例，平滑肌瘤2 例，脂肪瘤1 例，鱗癌1 例（圖2）。

二、亞組內(nèi)分層結(jié)果

（一）NETs

在NETs 的亞組中，82 例患者進(jìn)行TEM 的原發(fā)腫瘤切除，而其中32 例患者之前在其他醫(yī)院接受了內(nèi)鏡下切除術(shù)，因結(jié)果切緣病理陽性，來本中心行第二次補(bǔ)救性全層切除術(shù)。進(jìn)行體格檢查和結(jié)腸鏡檢查以確定病變部位，切片行本院病理會診明確病灶性質(zhì)。補(bǔ)救性全層切除術(shù)的患者術(shù)后腫瘤殘留率為53.1%（17/32）。其中1 例II 級患者有血管侵犯，TEM 術(shù)后2 周再次入院，行腹腔鏡補(bǔ)救性根治術(shù)。1 例患者術(shù)后13 個月出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行第二次全直腸系膜切除術(shù)（TME）術(shù)。表3 顯示了此亞組的詳細(xì)數(shù)據(jù)以及初次和補(bǔ)救完整切除的患者之間的統(tǒng)計差異。初次手術(shù)組與內(nèi)鏡術(shù)后補(bǔ)救組之間比較，距肛緣距離、術(shù)中出血量、術(shù)后住院天數(shù)等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 患者術(shù)后及隨訪項(xiàng)目分析

圖2 應(yīng)用TEM 平臺切除的少見腫瘤病理標(biāo)本圖片。2A：直徑1.2 cm 的NETs； 2B：直徑1.8 cm GISTs ；2C：直徑1.2 cm 的黑色素瘤；2D：直徑2.0 cm 的平滑肌瘤

（二）直腸間質(zhì)瘤

直腸間質(zhì)瘤在GISTs 亞組中，12 例患者術(shù)前接受新輔助治療，每日1 次給予400 mg 甲磺酸伊馬替尼（Gleevec），持續(xù)6 個月。新輔助治療的納入標(biāo)準(zhǔn)為：腫瘤與周圍組織粘連不清楚、腫瘤過大、有絲分裂指數(shù)高（＞5 高倍視野）。通過腹部、盆腔MRI 和直腸內(nèi)超聲檢查評價新輔助治療的療效。有無新輔助治療患者的詳細(xì)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計差異見表4。新輔助治療組與直接手術(shù)組之間，在手術(shù)時長、術(shù)中出血量、術(shù)后住院天數(shù)等方面差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，但在術(shù)前腫瘤大小方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這是由新輔助治療指征造成的。

（三）其他類型

在本研究中，2 例黑色素瘤患者是因?yàn)閲?yán)重的基礎(chǔ)疾病而選擇TEM，并簽署了姑息治療的知情同意書，分別于術(shù)后6 個月和14 個月死亡。

2 例研究病例術(shù)前無癥狀，由于直腸腫物而進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后病理診斷為淋巴瘤，腫瘤內(nèi)科進(jìn)行化療，術(shù)后隨診至今無復(fù)發(fā)。

1 例鱗狀細(xì)胞癌，術(shù)后病理明確診斷，術(shù)后 10 個月復(fù)發(fā)，行補(bǔ)救性二次根治術(shù)，目前無復(fù)發(fā)。

其余3 例患者術(shù)后分別診斷為平滑肌瘤和脂肪瘤，術(shù)后療效滿意。

三、隨訪情況

截至2018 年5 月，145 名患者（92.4%）接受了（56.25±32.13）個月的隨訪（19～144 個月）。隨訪期間進(jìn)行體格檢查、結(jié)腸鏡檢查、直腸MRI和腹部CT 檢查。在術(shù)后第6 和14 個月有2 例黑色素瘤患者因腫瘤轉(zhuǎn)移死亡。1 例鱗癌患者術(shù)后 10 個月局部復(fù)發(fā)，并接受了第二次手術(shù)，即腹會陰聯(lián)合切除手術(shù)（Miles 術(shù)），現(xiàn)無瘤生存29 個月。1 例NETs 患者術(shù)后13 個月出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行第二次手術(shù)，即全直腸系膜切除術(shù)（TME）術(shù)，現(xiàn)無瘤生存11 個月。1 例GISTs 患者術(shù)后1 個月發(fā)生直腸陰道瘺，再次入院，行臨時橫結(jié)腸造口術(shù)，7 個月后造口關(guān)閉還納，其他患者無局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，無大便失禁及排便困難。

表3 NETs 亞組初次手術(shù)組和內(nèi)鏡術(shù)后補(bǔ)救組的詳細(xì)數(shù)據(jù)

表4 間質(zhì)瘤亞組是否進(jìn)行新輔助治療的詳細(xì)數(shù)據(jù)

討 論

一、少見直腸腫瘤TEM 的應(yīng)用

少見直腸腫瘤的特點(diǎn)、治療方式、預(yù)后與直腸腺癌有很大差異［2］。手術(shù)是多途徑綜合治療中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。一些少見直腸腫瘤需要根治性切除，如NETs 大于2 cm、淋巴瘤、鱗狀細(xì)胞癌和任何有局部淋巴轉(zhuǎn)移的腫瘤；一些其他類型腫瘤，如沒有轉(zhuǎn)移并小于2 cm 的NETs、GISTs、平滑肌瘤和脂肪瘤僅需要局部切除；此外，一些患者選擇局部切除代替根治性切除以保留肛門或作為姑息性手術(shù)。這些正是此研究的根據(jù)所在。

2016 年中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會推薦的了TEM 手術(shù)適應(yīng)證［6］，TEM 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于根治性切除和經(jīng)肛門切除術(shù)［7］，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為4%～31%［8］。TEM 術(shù)后常見的主要并發(fā)癥有術(shù)后出血、切入腹腔中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)、術(shù)后肛門失禁、發(fā)熱等。如果術(shù)中切穿腸壁進(jìn)入腹腔，只要修補(bǔ)得當(dāng)并不增加術(shù)后其他并發(fā)癥的風(fēng)險［9］。 本研究中的術(shù)后并發(fā)癥根據(jù)Clavien-Dindo 分類 （表2），大多數(shù)患者（12/21）被認(rèn)為有吸收熱，只有6 例有Ⅱ級或更高級的并發(fā)癥，沒有中轉(zhuǎn)剖腹或中轉(zhuǎn)腹腔鏡手術(shù)者。有2 例患者術(shù)中發(fā)生穿孔，直接使用TEM 施行直腸壁缺損單純修補(bǔ)術(shù)成功。TEM 也已證實(shí)比經(jīng)肛門切除具有更低的復(fù)發(fā)率［7］。它可以提供清晰的視野和足夠的手術(shù)空間，從而能顯示清晰的切除邊界、較少的標(biāo)本破碎和精確的外科平面［10］。另外，本研究病例都達(dá)到了全層切除和陰性切緣，僅1 例局部復(fù)發(fā)（0.6%）。

對于局部切除病例，術(shù)前一定要明確腫瘤侵犯深度和除外轉(zhuǎn)移。既往研究表明，MRI 對直腸腫瘤的T 分期準(zhǔn)確性為66%～100%［11］，對腫瘤局部浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確度高，而EUS 對直腸腫瘤的T 分期總準(zhǔn)確率為62%～92%，對局限于黏膜層及黏膜下層即T1 期NETs 的分期診斷準(zhǔn)確率可達(dá)100%，但可能對T2～T4 期直腸腫瘤過度分期進(jìn)而導(dǎo)致過度治療［12］。所以本研究病例在纖維結(jié)腸鏡檢查后均依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)使用EUS檢查，必要情況下補(bǔ)充了MRI 檢查。

目前全世界NETs 的發(fā)病率顯著增加［13］，常見發(fā)生部位是直腸，約占33%［14］，在過去35 年中直腸NETs 發(fā)病率增加了約10 倍，這可能歸因于結(jié)腸鏡的廣泛使用。

直腸NETs 的標(biāo)準(zhǔn)治療仍存在爭議。ESMO 指南指出手術(shù)是治療胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的首選方法，手術(shù)切除后 5 年生存率可達(dá) 80%～100%［15］。 直腸癌根治術(shù)和TME 是NETs ＞20 mm 的推薦方法［16-17］。對于小于20 mm 的NETs，尤其是那些11～19 mm 的NETs，內(nèi)鏡下切除、經(jīng)肛門切除、TEM 和根治性切除都是合適的選擇［18］。對于內(nèi)鏡下切除，2016 年 ENETS 指南更新［19］認(rèn)為內(nèi)鏡治療僅適用于腫瘤直徑＜1 cm 且沒有侵犯固有肌層，可選擇內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopicmucosal resection，EMR）或橡皮圈套扎輔助內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR band-assisted ligation）。盡管受外科牽拉技術(shù)啟發(fā)，金屬夾絲線聯(lián)合牽引技術(shù)、金屬夾彈力圈聯(lián)合牽引技術(shù)、S-O 金屬夾牽引技術(shù)、磁力錨技術(shù)等的應(yīng)用，切除不完全（如殘余腫瘤和陽性邊緣）仍是其固有的限制［20］。與傳統(tǒng)的內(nèi)鏡下切除相比，TEM 可行直腸全層切除，切緣陽性率及復(fù)發(fā)率均較低［21］。有研究顯示傳統(tǒng)經(jīng)肛門切除術(shù)的切除率為24%～42%［22］，這可能是因?yàn)槭中g(shù)暴露不良，手術(shù)距離有限造成的。此外，根治性切除并發(fā)癥發(fā)生率較高。

因此，筆者認(rèn)為TEM 是NETs 小于20 mm 且無遠(yuǎn)處或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的首選方法，即使腫瘤侵犯黏膜下層和肌肉層，完整切除率也可達(dá)到100%。同時，先前接受過內(nèi)窺鏡手術(shù)懷疑陽性切緣的患者也會因TEM 而受益，這種應(yīng)用TEM 行補(bǔ)救性完整切除術(shù)的病例在手術(shù)時間、出血量、術(shù)后住院天數(shù)上與直接接受TEM 手術(shù)的患者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Chen 等［23］回顧性分析研究也證實(shí)了此結(jié)論。在本研究中，所有的NETs 都是分化良好的Ⅰ級或 Ⅱ級腫瘤，嚴(yán)格的治療入選指征也保證了治療效果。

二、TEM 治療直腸GISTs

亞組直腸GISTs 好發(fā)于中老年男性，多位于中下段［24］，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移十分罕見［25］，這使TEM非常適用于直腸間質(zhì)瘤的治療。

在本亞組中，所有腫瘤均經(jīng)TEM 手術(shù)切除后無復(fù)發(fā)。陰性切緣、R0 切除和完整包膜是治療GISTs 后良好愈后的重要保障。如果腫瘤太大，由于手術(shù)空間有限，TEM 將具有挑戰(zhàn)性。幸運(yùn)的是，自從2011 年Arezzo 等［26］首次報道了一例直腸GISTs 病例，術(shù)前采用伊馬替尼治療后行 TEM 切除取得滿意療效后，已有不少研究證實(shí)了伊馬替尼的安全性和療效［27］，不僅表明了其作用有效，并使腫瘤縮小，提供局部切除的可行性。本亞組中術(shù)前使用伊馬替尼的病例腫瘤大小由（3.1±1.2） cm 減小到（2.6±1.2） cm，從而使TEM 手術(shù)更簡便、安全。未接受和接受新輔助治療的患者在手術(shù)時間、出血量或術(shù)后住院時間方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和括約肌功能障礙者。

需要注意的是，雖然TEM 非常適合于直腸GISTs，但若是術(shù)后病理回報為中、高危險度，則需行補(bǔ)救性根治切除手術(shù)［28］。

三、其他少見直腸腫瘤

TEM 應(yīng)用其他腫瘤僅占少見直腸腫瘤的5%。直腸黑色素瘤多見于女性，中位年齡在60 歲左右，預(yù)后較差，中位生存期為24 個月［29］。大多數(shù)患者死于轉(zhuǎn)移，因?yàn)槠浒l(fā)病率低，沒有公認(rèn)的治療指南［30］。在本研究中，2 例黑色素瘤患者是因?yàn)閲?yán)重的基礎(chǔ)疾病而選擇TEM，并簽署了姑息性治療相關(guān)知情同意書。

原發(fā)性直腸淋巴瘤是繼腺癌（90%～95%）和類癌（5%）之后的第三位常見的直腸惡性腫瘤［31］。淋巴瘤為全身性疾病，原發(fā)于胃腸道的淋巴瘤只是病灶首先累及之處，手術(shù)通常的臨床指征為出血和腸梗阻，術(shù)后輔以化療是必要的，對早期病灶局限的原發(fā)性直腸惡性淋巴瘤，通過經(jīng)肛門局部切除亦可達(dá)到理想的治療效果［32］。因此，TEM 可以應(yīng)用于這部分患者。本研究中的2 例病例均為早期，術(shù)后隨診至今無復(fù)發(fā)。

對于鱗狀細(xì)胞癌，如果術(shù)前明確診斷還是應(yīng)該行根治術(shù)治療，本研究中只有1 例，術(shù)后復(fù)發(fā)。其余3 例患者術(shù)后分別診斷為平滑肌瘤和脂肪瘤，術(shù)后療效滿意，適合TEM治療。但其他少見直腸腫瘤，包括淋巴瘤在內(nèi)，本研究樣本數(shù)少，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究。

經(jīng)過30 多年的發(fā)展，TEM 現(xiàn)在被更多的外科醫(yī)師所接受。其適應(yīng)證不斷擴(kuò)大，包括病變與肛門之間的距離、腫瘤的類型［33］。在本研究中提供了11 年的TEM 臨床經(jīng)驗(yàn)，并擴(kuò)大了其在不同腫瘤類型中的適應(yīng)證，證實(shí)了TEM 是少見直腸腫瘤中適合局部切除病例的可靠方法：適用于不同位置、直徑和距離肛門邊緣的少見直腸腫瘤，手術(shù)時間短、出血少、術(shù)后住院時間短；可切至全層和完整切除、獲得陰性切緣、并發(fā)癥發(fā)生率低、復(fù)發(fā)率低，療效滿意；以前接受過內(nèi)窺鏡手術(shù)失敗的患者也可以從TEM 中獲益；對一些特定的患者，TEM 也可以進(jìn)行姑息治療和診斷用途。雖然這項(xiàng)研究中NETs 患者占總病例數(shù)的71%，可能導(dǎo)致一些偏差，但這些數(shù)據(jù)以及結(jié)論可以今后的多中心前瞻性研究提供 支持和臨床經(jīng)驗(yàn)，從而能繼續(xù)開展進(jìn)一步科學(xué)研究。