“偏左，朝右”：基于原發(fā)部位結(jié)腸癌發(fā)生機制研究進展及臨床治療決策思辨

傅中懋 黃陳

結(jié)直腸癌是當(dāng)今最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，2019 年美國結(jié)直腸癌的預(yù)測發(fā)病率與預(yù)測死亡率在所有惡性腫瘤中均排第3 位［1］；在我國惡性腫瘤發(fā)病率中結(jié)直腸癌排第3 位，病死率排第 5 位［2］。根據(jù)胚胎起源的不同，結(jié)腸可分為左半結(jié)腸與右半結(jié)腸，右半結(jié)腸包括盲腸、升結(jié)腸與橫結(jié)腸，左半結(jié)腸包括降結(jié)腸與乙狀結(jié)腸，由于在臨床工作中無法直接明確胚胎分界線，所以大致采用脾曲作為左、右結(jié)腸的分界線。但這種分類方法不能精確指導(dǎo)臨床治療，有研究指出應(yīng)采用基因組定位定義左右半結(jié)腸分界［3］。因為左、右半結(jié)腸癌在臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后上有明顯的差異，臨床中愈發(fā)重視結(jié)腸癌的原發(fā)部位。

一、左右半結(jié)腸癌的差異

左右半結(jié)腸癌患者在臨床表現(xiàn)、病理變化、影像學(xué)圖像、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機制、分子生物學(xué)、臨床治療及預(yù)后方面存在顯著差異，隨著對這些差異深入了解，能指導(dǎo)實現(xiàn)患者的精準化、個體化治療。

（一）臨床表現(xiàn)及病理學(xué)差異

左半結(jié)腸癌（left-sided colon cancer，LCC）發(fā)病以男性為主，左半結(jié)腸腸腔體積小，腸內(nèi)容物水分相對較少，且腫瘤多向腸腔四周浸潤生長，梗阻癥狀多見，除梗阻癥狀外還有腹痛、排便習(xí)慣改變、便血等，病理類型主要是腺癌，高分化程度，臨床確診早。右半結(jié)腸癌（right-sided colon cancer， RCC）主要見于老年女性，右半結(jié)腸腸腔體積大，腸內(nèi)容物水分相對較多，且腫瘤多向腸腔單一部位浸潤隆起樣生長，梗阻癥狀少見，臨床癥狀以貧血，體重下降等消耗性癥狀為主，病理類型中印戒細胞癌比例明顯增高，未分化癌、黏液樣腺癌也在RCC 中常見，預(yù)后相對LCC 較差［4］。左、右半結(jié)腸癌的分布與年齡、性別呈明顯正相關(guān)性，有研究認為女性雌激素可通過降低結(jié)腸中次級膽汁酸鹽的生成，從而達到抑制腫瘤的目的，但隨著女性年齡的增長，雌激素水平的降低便會增加結(jié)腸癌的致病風(fēng)險［5］，而LCC 男性患者的發(fā)病與低纖維飲食，肥胖及吸煙飲酒不良生活習(xí)慣密切相關(guān)［4］。除這些因素之外，hMLH1 和MGMT 啟動子甲基化與癌癥發(fā)生密切相關(guān)，正常男性直腸黏膜上對于hMLH1 和MGMT 啟動子沒有一致的甲基化模式，但女性隨著年齡的增加，在右半結(jié)腸中hMLH1甲基化的等位基因比例明顯增加，且hMLH1 和MGMT 啟動子同時甲基化在女性的右半結(jié)腸中也更常見［6］。左右半結(jié)腸癌臨床特征見表1。

（二）影像學(xué)差異

對于結(jié)腸癌患者，術(shù)前較為精準的病情分析，能有效指導(dǎo)后續(xù)的治療。目前在臨床中對患者分期的判斷依賴于增強CT 及MRI。早期LCC 患者在CT 圖像中常表現(xiàn)為腸壁外緣光滑，周圍的脂肪間隙清晰；中晚期患者腸壁外緣變得毛糙，腸周脂肪間隙模糊甚至可見條索狀。而晚期的RCC 患者病變部位周圍脂肪層結(jié)構(gòu)消失，常累及臨近器官及腹膜［7］。腸梗阻作為結(jié)腸癌患者臨床癥狀之一，在LCC 患者中尤為常見，在CT 圖像中可通過直接與間接征象給予鑒別，直接征象包括腔管狹窄，周圍臟器或組織受損等，間接征象包括腸管擴張，缺血性結(jié)腸炎等；在RCC 患者中，若同時伴有回盲瓣的功能障礙，可見小腸擴張。在MRI 中可看到腸壁受累情況，對于LCC 伴腸梗阻患者的腸壁明顯增厚，T1W1 為低信號，T2W2 信號稍增高，可見典型的“肩樣征”［8］。由于病變部位的炎癥或纖維化亦能引起與癌癥類似的影像表現(xiàn)，常常引起診斷的過高分期，甚至由于影像醫(yī)生的主觀性造成診斷的失真，而聯(lián)合應(yīng)用人工智能輔助能有效解決這一問題，而且有研究［9］通過對晚期結(jié)腸癌影像學(xué)特征進行人工智能分析，能準確有效鑒別Ⅲ、Ⅳ期患者，人工智能的應(yīng)用會在患者的診斷、治療以及預(yù)后方面發(fā)揮越來越重要的作用［10］。

表1 左右半結(jié)腸癌臨床特征

（三）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機制的差異

大約有1/5 的患者在首診時就存在著遠處器官轉(zhuǎn)移，LCC 易轉(zhuǎn)移至肝、肺，而RCC 常轉(zhuǎn)移至腹膜及淋巴結(jié)［4，11］。這與左、右半結(jié)腸解剖特點不同有關(guān)，左半結(jié)腸的靜脈血由腸系膜下靜脈，脾靜脈，門靜脈左分支匯入左半肝，而右半結(jié)腸的靜脈血由腸系膜上靜脈收集，腸系膜上靜脈與胃小腸側(cè)支血管形成豐富的血管吻合叢，同時淋巴管也有較多吻合，因此RCC 有著更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

在結(jié)腸癌患者中常發(fā)生KRAS 基因突變，而在RCC 患者中KRAS 基因突變更為常見。研究發(fā)現(xiàn)KRAS 基因突變與肝轉(zhuǎn)移有著較低關(guān)聯(lián)性，但與肺、腦轉(zhuǎn)移關(guān)聯(lián)性較好，值得注意的是發(fā)生KRAS 突變患者有著更低的肝轉(zhuǎn)移率和更高的卵巢轉(zhuǎn)移率［12］。還有研究發(fā)現(xiàn)在發(fā)生KRAS 突變的結(jié)腸癌患者中細胞因子甲狀旁腺激素樣激素與肺轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，該激素可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡與下調(diào)p38 MAPK 信號通路促使腫瘤細胞在肺內(nèi)種植及轉(zhuǎn)移［13］。

對于RCC 患者而言，B 型快速加速纖維肉瘤（BRAF）突變更容易獲得，BRAF 基因是MEK/ERK 通路中最關(guān)鍵的激活因子，該基因突變會增加腹膜和遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，但也降低了肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險［14］。BRAF 突變常引起不良的病理類型如低分化腺癌、黏液腺癌及印戒細胞癌等，這也增加了RCC 患者病灶轉(zhuǎn)移風(fēng)險。在BRAF 突變的結(jié)腸癌患者血清中，更容易發(fā)現(xiàn)由BRAF 基因誘導(dǎo)的長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA, lncRNA），lncRNA 過度表達會促進上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）以及增加淋巴結(jié)的遠處轉(zhuǎn)移。

PIK3CA 是常見的致癌基因，突變后可在RCC患者中高度表達。PIK3CA 基因突變主要發(fā)生于激酶區(qū)和螺旋區(qū)這兩個區(qū)域，該基因突變可顯著增強磷脂酰肌醇3-激酶（ phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K）的催化活性，同時還可以減少細胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移的增加。PIK3CA 基因突變通常合并BRAF 突變或者KRAS 突變。有研究發(fā)現(xiàn)PIK3CA 突變會增加腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險，當(dāng)合并存在KRAS 突變時，2/3 的結(jié)腸癌患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移［15］。

TP53 基因是一種重要的抑癌基因，該基因編碼的P53 蛋白能夠控制細胞周期，調(diào)節(jié)細胞生長，促進損傷修復(fù)，從而避免疾病發(fā)生。在LCC 患者中常伴有TP53 基因的突變，TP53 基因的突變會促進腫瘤微血管生長，增加肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險［16］。

（四）分子生物學(xué)差異

左、右半結(jié)腸不同的胚胎起源導(dǎo)致了其在分子水平上明顯差異，通過對DNA 序列的檢測，左、右半結(jié)腸中超過1 000 個基因有著不同的表達。結(jié)腸癌的發(fā)生進展涉及多基因參與，至少通過三條主要途徑發(fā)展［17］：染色體不穩(wěn)定（chromosomal instability，CIN），微衛(wèi)星不穩(wěn)性（microsatellite instability，MSI）和CpG 島 甲 基 化（CpG island methylator phenotype，CIMP）。導(dǎo)致CIN 的幾種機制包括：（1）抑癌基因如TP53 突變失活阻礙DNA 修復(fù)；（2）細胞內(nèi)染色體不能正常分離，有絲分裂抑制；（3）染色體端粒功能出錯，癌變早期端?？s短，癌變晚期端粒延長；（4）雜合性缺失，母方或父方等位基因的缺失，但在對應(yīng)的同源染色體上仍然存在，雜合性缺失是CIN 陽性腫瘤的一個特征，至少25%～30%的等位基因在這些腫瘤中缺失。CIN 陽性腫瘤的特征還在于基因組的體細胞拷貝數(shù)改變（somatic copy number alterations，SCNA），從而導(dǎo)致異倍體結(jié)腸癌［18］。MSI 是短核苷酸重復(fù)序列處的遺傳不穩(wěn)定性，由異常的DNA 錯配修復(fù)導(dǎo)致的高突變率引起，約10%的散發(fā)性結(jié)腸癌患者伴隨MSI。散發(fā)性結(jié)腸癌中的MSI主要是由于hMLH1 基因的啟動子甲基化導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄沉默引起［19］。結(jié)腸癌中CIMP 的改變?yōu)楹蠧pG島（通常是抑癌基因的啟動子）基因位點過度甲基化，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制，促進癌癥的發(fā)生［18，20］。

RCC 可通過ClMP 引起全基因組甲基化，在此過程中常伴有 MSI-H 表型和 BRAF 突變，同時RCC 也更容易通過MSI 獲得BRAF 突變。根據(jù)基因CpG 島甲基化程度高低可將結(jié)腸癌患者分為CIMP 高頻（CIMP-High），CIMP 低頻（CIMP-Low）和CIMP 陰 性（CIMP-negative）。在CIMP-H 組中MSI-H，BRAF 突變率最高，分別高達62.5%與77.3%［21］。MSI-H 突 變 常 伴 隨CIMP-H 可 能與MLH1 錯配修復(fù)基因缺失表達有關(guān)，此過程多發(fā)生于RCC 中［18］。KRAS、PI3KCA 突變增加與RCC 的發(fā)生相關(guān)，且TGFbR2、PTEN、AKT1、RNF43、SMAD2等基因突變在RCC中發(fā)現(xiàn)更多［17］。左右半結(jié)腸癌患者基因轉(zhuǎn)錄差異在TGF-β 信號通路中顯著，基因INHBA 在TGF-β 通路中差異性表達，在RCC 中編碼mRNA 能力及表達蛋白水平均高于LCC，INHBA 基因表達增加可能參與RCC的發(fā)生發(fā)展［22］。

約75% 的LCC 患 者 和30% 的RCC 患 者 發(fā)現(xiàn)有CIN 的腫瘤，LCC 中CIN 發(fā)生率明顯高于 RCC［19］。APC，SMAD4 和TP53 等基因突變發(fā)生率LCC 較RCC 高，而且LCC 多見點突變。人表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）配體表觀調(diào)節(jié)素和兩聚調(diào)節(jié)素的過表達及EGFR 的擴增與LCC 密切相關(guān)，血管內(nèi)皮生長因子1（vascular endothelial growth factor-1，VEGF-1）

在LCC 中的表達也顯著高于RCC［4］。圖1。

圖1 左右半結(jié)腸癌分子生物學(xué)特征性差異

在RCC，LCC 中信號通路的表達差異也較大。在LCC 中富集Wnt 信號，而在RCC 中表達RAS，PI3-K 和轉(zhuǎn)化生長因子b（transforming growth factor-b，TGF-b）信號。超過四分之三的右側(cè)腫瘤有RAS-MAPK/PI3-K 通路激活，而將近一半的左側(cè)腫瘤僅有RTK 通路改變。左半結(jié)腸生長與RTK（EGFR 為主）信號密切相關(guān)，結(jié)腸右側(cè)的RTK 信號較少，這可能與胚胎的起源相關(guān)。相比較而言，腫瘤沒有基因組途徑改變或僅RTK 通路改變的患者，生存期最長，而腫瘤有RAS 通路改變的患者生存期最短［17］。清楚分子生物學(xué)差異能有效判斷患者預(yù)后與指導(dǎo)用藥，從而改善結(jié)腸癌患者的預(yù)后。

（五）分子生物學(xué)差異對臨床治療的影響

RCC 與LCC 對分子靶向治療存在著明顯差異，腫瘤的原發(fā)部位可以評估抗-EGFR 治療效果。在FIRE-3 研究中，LCC 患者在應(yīng)用一線化療藥FOLFOX 加用抗-EGFR 治療后，其總生存期（overall survival，OS）明顯高于接受一線化療FOLFOX 加 抗-VEGF 組 療（HR=0.63，95%CI： 0.48～0.85；P=0.002），但無進展生存期（progression- free survival，PFS）無明顯提高（HR=0.90，95%CI： 0.71～1.14；P=0.38）。同 時 將 抗-EGFR 應(yīng) 用 于RCC患者，患者的OS（HR=1.31，95%CI：0.81～2.11； P=0.28） 和PFS（HR=1.44，95%CI：0.92～2.26；P=0.11）均無明顯提高［23］。同時在CALGB 80405和PEAK 研究的結(jié)果中也得到類似結(jié)果。（表2）。 因此，RCC 患者對抗-EGFR 治療獲益小或不能獲益，這可能與RCC 中PTEN 表達水平較高有關(guān)，PTEN 可抑制PI3-K/AKT/mTOR 通路，降低抗-EGFR 治療效果［24］。此外，在一系列相關(guān)研究中對于LCC、RCC 患者采用一線化療藥＋抗-EGFR治療后，LCC患者OS明顯高于RCC患者，說明抗-EGFR 治療更適合LCC 患者。見表3。同時KRAS、PIK3CA 基因突變可抑制抗-EGFR 治療效果，所以在抗-EGFR 治療前應(yīng)該檢測KRAS及PIK3CA 基因狀態(tài)。

然而，腫瘤的原發(fā)部位不能預(yù)測抗-VEGF 的治療效果，抗-VEGF 治療組中RCC、LCC 患者的預(yù)后差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。有研究發(fā)現(xiàn)在RCC 患者中化療藥聯(lián)合抗-VEGF 治療比單獨化療能有效提高患者PFS（12.6 月vs. 9 月，P=0.017），但OS （27.5 月vs. 20.4 月，P=0.380）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而LCC 運用抗-VEGF 治療，其OS 和PFS 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［25］。近期也有研究表明應(yīng)用抗-VEGF聯(lián)合全身化療可降低LCC 和RCC 患者的死亡率。在2019 CSCO 結(jié)腸癌診治指南中也指出對RAS/RAF 的野生型RCC 治療方案中主張兩藥/三藥化療±貝伐珠單抗，同時在轉(zhuǎn)化治療中提升了三藥化療±貝伐珠單抗的推薦強度［26］。

表2 CALGB 80405、FIRE-3、PEAK 關(guān)于結(jié)腸癌左半、右半患者治療預(yù)后結(jié)果

表3 FIRE-3、CALGB 80405、PEAK、CRYSTAL、PRIME、20050181 中抗-EGFR 對LCC、RCC 患者治療預(yù)后結(jié)果

免疫檢查點調(diào)節(jié)因子程序性凋亡蛋白 1（programmed cell death protein-1，PD-1）可以通過抑制T 細胞的激活來對抗機體免疫系統(tǒng)，PD-1調(diào)節(jié)因子在腫瘤細胞及組織中均有表達，腫瘤細胞通過PD-1 可沉默腫瘤的免疫應(yīng)答，若能阻斷PD-1 及其配體PD-L1 之間的相互作用可以發(fā)揮抗腫瘤作用［4，27］?？筆D-1 及其配體PD-L1 治療在MSI-H 患者中有效，由于抗PD-1 藥物出現(xiàn)，IV 期MSI-H 的RCC 患者預(yù)后發(fā)生了明顯的改變。

（六）生存預(yù)后的差異

在預(yù)后方面，結(jié)腸癌患者的預(yù)后與原發(fā)腫瘤的分期、位置密切相關(guān)。即Ⅰ期預(yù)后無明顯差異，Ⅱ期RCC 患者預(yù)后較好，可能與II 期患者高MSI 率相關(guān)，總的來說Ⅲ/Ⅳ期LCC 預(yù)后要好于RCC 患 者［28］。

CIMP 和MSI 與結(jié)腸癌預(yù)后相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn) CIMP-H 腫瘤有著病理分期晚、分化程度低、高黏液組織型的特點，CIMP-H 的結(jié)腸癌患者預(yù)后差，尤其CIMP-H 伴微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stable, MSS）的患者。由于MSI 會增加細胞毒性T細胞浸潤和腫瘤微血管生長，在II～III 期患者中，MSI-H 患者預(yù)后優(yōu)于MSS-H 患者，免疫應(yīng)答活躍與良好預(yù)后相關(guān)，但IV 期患者即使有MSI-H，預(yù)后仍不佳［29］。近來，有研究將結(jié)直腸癌6 個獨立的分子分類特征進行整合，得到了4 個不同的分子亞型（consensus molecular subtypes，CMSs）。CMS1（MSI 免疫型）表現(xiàn)為MSI 和活化免疫系統(tǒng)，腫瘤為CIMP陽性，SCNA低表達型，有BRAF突變，常常發(fā)生在老年女性的右側(cè)結(jié)腸。CMS2（標準型）表現(xiàn)為MSS、CIN 和WNT/MYC 通路激活，腫瘤為CIMP 陰性，SCNA 高表達型，APC 和TP53 突變，發(fā)生在左側(cè)結(jié)腸，該亞型復(fù)發(fā)后生存率良好。CMS3（代謝型）的特征表現(xiàn)為MSS，具有CIMP低頻和SCNA 中間表達型，顯示KRAS 和APC 突變，并與上皮組織特征和代謝失調(diào)相關(guān)。CMS4（間充質(zhì)型）表現(xiàn)為MSS，具有CIMP 陰性和SCNA高表型，發(fā)生在晚期，CMS4 較差的整體存活率與轉(zhuǎn)化生長因子-β 活化、間質(zhì)浸潤、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換激活、基質(zhì)重塑和促血管生成相關(guān)［30］。RCC 主要是CMS1 和CMS3 型，但4 種CMS 亞型均可在RCC 中發(fā)現(xiàn)。CMS 分型與患者的復(fù)發(fā)及預(yù)后相關(guān)，在4 種CMS 亞型中，CMS4 患者OS 以及PFS 最短。對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，CMS1 患者的OS 明顯變短，但CMS2 患者的OS 相對較長［30］。

目前，一致認同BRAF 突變的結(jié)腸癌患者預(yù)后欠佳，若轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者發(fā)現(xiàn)BRAF 突變陽性則不主張手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶。對于結(jié)腸癌術(shù)后的患者，若伴有KRAS 基因突變，其OS 和RFS 都會明顯縮短，且KRAS 突變更容易引起肺、腦等位置轉(zhuǎn)移［12］，KRAS 基因突變可作為一個獨立的預(yù)測因素去評估患者的預(yù)后與轉(zhuǎn)移風(fēng)險。同時BRAF和KRAS 的高頻突變與抗-EGFR 在RCC 治療療效差相關(guān)，對于BRAF 和KRAS 基因高頻突變的患者，即使積極治療，療效也欠佳。NOX4 基因（NADPH oxi-dase 4）的高表達在LCC 患者中可認為是復(fù)發(fā)預(yù)測因子，而CDX2（caudal type homeobox 2）的低表達可認為是RCC 患者的復(fù)發(fā)預(yù)測因子［31］。

二、臨床治療決策思辨

針對左右半結(jié)腸癌特征性差異對患者采取針對性、個體化治療尤為關(guān)鍵。LCC 患者臨床癥狀明顯，診斷時病理分期明顯早于RCC 患者，且對于Ⅲ、Ⅳ期LCC 患者的預(yù)后明顯高于同期別RCC 患者，對于LCC 患者即使有遠處肝轉(zhuǎn)移，也推薦積極治療。對于左右半結(jié)腸癌T1N0 患者主張內(nèi)鏡下治療， T1-4N0-2M0 主張腹腔鏡下行根治手術(shù)，LCC 患者常伴隨腸梗阻癥狀，當(dāng)腸道水腫嚴重時，主張 Ⅰ期切除、吻合＋近端保護性造口或Ⅰ期腫瘤切除，近端造口遠端閉合，且隨著對支架置入深入研究，支架置入聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)有望成為首選方式［32］。 左右半結(jié)腸癌患者化療方案基本相同，對于轉(zhuǎn)移性LCC 患者，一線化療藥＋抗-EGFR（西妥昔單抗）能有效提高患者OS，同時抗-VEGF（貝伐珠單抗）對LCC 患者亦有效，但臨床中不推薦兩種靶向藥聯(lián)用，且在抗-EGFR 治療前應(yīng)該檢測KRAS及PIK3CA 基因狀態(tài)。對于轉(zhuǎn)移性RCC 患者，主張一線化療藥＋抗-VEGF（貝伐珠單抗）治療［26］。由于RCC 患者中MSI 多見，對于MSI-H 患者抗PD-1 及其配體PD-L1 治療能有效改善患者預(yù)后。RCC 患者病理類型差，預(yù)后不佳，手術(shù)后的患者更應(yīng)加強隨訪的頻率，密切關(guān)注患者有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

綜上所述，RCC 和LCC 有著明顯的臨床和病理差異，相對于LCC，RCC 分化程度低，侵襲轉(zhuǎn)移能力強，對靶向藥物治療相對不敏感。同時仍有很多方面需進一步研究闡述其機理，如RCC 與LCC 在分子特征和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機制等方面存在著明顯的差異，但是這些差異是如何和在多大程度上影響腫瘤的結(jié)果尚未清楚。不同的分子特征會賦予RCC、LCC 獨特的病理類型，臨床特征，從而導(dǎo)致不同的預(yù)后結(jié)果。通過對左、右半結(jié)腸癌的研究，有利于指導(dǎo)個體化和精準化治療。