活性氧在牙周炎發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)歸中的作用和意義綜述

王 芃，吳立鵬

(佳木斯大學(xué)附屬第二醫(yī)院口腔正畸科，黑龍江 佳木斯 154007)

牙周炎是一種由宿主—細(xì)菌相互作用介導(dǎo)的慢性免疫炎癥性疾病。表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞因子的過度分泌、牙周韌帶的破壞、附著喪失和牙槽骨的吸收。牙周炎在世界范圍內(nèi)影響著許多人，是牙齒脫落的主要原因，但其發(fā)病機(jī)制卻相當(dāng)復(fù)雜[1]。正常情況下，生理水平的ROS能調(diào)控細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡等生理活動(dòng),而過量ROS則發(fā)揮細(xì)胞毒性,干擾人牙齦成纖維細(xì)胞生長和細(xì)胞周期進(jìn)程,并誘導(dǎo)牙齦成纖維細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)牙周炎的產(chǎn)生[2]。

1 ROS的來源及其與牙周炎的關(guān)系

1.1 ROS的來源ROS由各種內(nèi)源性形成，包括線粒體電子傳遞鏈和NAD(P)H氧化酶。它們還衍生自外源，例如輻射，空氣污染物和經(jīng)歷連續(xù)還原和氧化循環(huán)的某些異生素，即氧化還原循環(huán)。生物系統(tǒng)中的ROS水平不僅取決于其生產(chǎn)速率，還取決于細(xì)胞抗氧化防御的存在和活動(dòng)[3]。氧化應(yīng)激被定義為一種細(xì)胞狀態(tài)，其中氧化劑的破壞作用大于抗氧化劑的有益作用。主要氧化劑以O(shè)2為基礎(chǔ)，在呼吸過程中吸收O2，比O2具有更高的反應(yīng)活性，稱為ROS。因此，ROS被廣泛的定義為具有較高活性性質(zhì)的含氧化學(xué)物質(zhì)。主要的ROS包括過氧化物(O2-)、羥自由基(-OH)以及非自由基分子，如過氧化氫(H2O2)、次氯酸(HOCl),單態(tài)氧(1O2),脂質(zhì)過氧化物(ROOH)和臭氧(O3)在生物系統(tǒng)中也屬于ROS的范疇[4]。例如，中性粒細(xì)胞是連接上皮和裂隙上皮中主要的免疫細(xì)胞，通過吞噬作用，它們會(huì)產(chǎn)生大量ROS，介導(dǎo)微生物的殺滅，Jacquemin G等[5]人已證實(shí)，ROS是細(xì)胞凋亡所必需的，能明顯促進(jìn)細(xì)胞的凋亡。

1.2 ROS與牙周炎的關(guān)系牙周炎是由牙周病細(xì)菌定植引起的，與炎癥反應(yīng)有關(guān)，導(dǎo)致牙齒支持結(jié)構(gòu)的喪失。嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子、ROS和蛋白水解酶的釋放，導(dǎo)致ROS過量產(chǎn)生。各種研究都證明，在牙周炎中，由于過度活躍的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生過多的ROS[6]，過多的ROS會(huì)改變組織的氧化/抗氧化平衡，破壞DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)[7]?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，破骨形成發(fā)生在ROS的環(huán)境中，其中rankl相互作用觸發(fā)了信號級聯(lián)。進(jìn)一步，級聯(lián)引起破骨基因如酒石酸耐受酸磷酸酶(TRAP)和組織蛋白K的上調(diào)，此機(jī)制是牙周病牙槽骨丟失和最終牙缺失的主要原因[6]。最近的臨床研究已經(jīng)提供證據(jù)表明，隨著年齡的增長,自發(fā)的細(xì)胞外ROS產(chǎn)生會(huì)不斷增加[8]，出現(xiàn)代謝綜合征的可能性也會(huì)增加[9]，與老年人患牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

2 ROS與牙周炎發(fā)生發(fā)展的轉(zhuǎn)歸

2.1 調(diào)控ROS的限速酶細(xì)胞通常具有多種抗氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)通路，產(chǎn)生清除ROS的細(xì)胞保護(hù)酶。過量的活性氧會(huì)導(dǎo)致牙周組織的細(xì)胞毒性和組織破壞[10]。為了保護(hù)這種由ROS介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，細(xì)胞通常具有多種抗氧化應(yīng)激的調(diào)控通路，這些通路調(diào)控清除ROS的細(xì)胞保護(hù)酶。NRF2、Sirtuin和FOXO是細(xì)胞保護(hù)酶的主要調(diào)節(jié)途徑[11]。

2.2 ROS在牙周炎組織破壞中的作用現(xiàn)研究表明，線粒體是調(diào)控ROS代謝的主要參與者，在線粒體呼吸期間，少量和可變量的消耗的氧被轉(zhuǎn)化成為氧的活性物質(zhì)ROS。目前已經(jīng)鑒定出7個(gè)獨(dú)立的哺乳動(dòng)物線粒體ROS產(chǎn)生位點(diǎn)調(diào)控ROS的代謝。當(dāng)ROS的過量不能被適當(dāng)?shù)靥幚頃r(shí)，其積累產(chǎn)生氧化應(yīng)激，在衰老過程中起主要作用[12]。ROS作為重要的有毒物質(zhì)和信號分子，激活自毀程序，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)退化。ROS的產(chǎn)生和清除之間的平衡擾動(dòng)可以通過調(diào)節(jié)一些細(xì)胞器的氧化還原狀態(tài)來刺激膜脂質(zhì)過氧化的形成。因此，衰老過程與ROS代謝密切相關(guān)，并且對細(xì)胞大分子的氧化損傷增加可能是由ROS，特別是過氧化氫和超氧陰離子自由基引起的[13]。

ROS的增加是中性粒細(xì)胞對入侵細(xì)菌的炎癥反應(yīng)的標(biāo)志，并且參與了組織的破壞[14]。牙周組織破壞的部分原因是中性粒細(xì)胞對細(xì)菌菌斑有過度的炎癥反應(yīng)[15]，在慢性牙周炎的牙周組織中也有大量的由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的ROS[14]。中性粒細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生，部分是由煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)和嘌呤降解途徑驅(qū)動(dòng)的，而嘌呤降解途徑在炎癥牙周組織中速度顯著增加[16]。ROS的釋放在牙周相關(guān)組織破壞中起著關(guān)鍵性作用，且ROS對骨破壞有直接和間接的影響。其中，直接地，它能引起細(xì)胞毒性作用和對蛋白質(zhì)和DNA的氧化損傷，還可以干擾細(xì)胞生長和細(xì)胞周期進(jìn)程[17]，誘導(dǎo)牙齦成纖維細(xì)胞的凋亡[18]，并通過誘導(dǎo)基質(zhì)蛋白酶導(dǎo)致基質(zhì)降解。間接地，在破骨細(xì)胞形成過程中，ROS作為細(xì)胞內(nèi)信號分子，是硬組織變性的一個(gè)重要過程。

ROS對細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)發(fā)揮細(xì)胞毒性，例如脂質(zhì)和磷脂的過氧化作用。此外，通過ROS介導(dǎo)的氧化蛋白質(zhì)的聚集導(dǎo)致了細(xì)胞或組織穩(wěn)態(tài)的破壞。ROS也可以通過誘導(dǎo)糖胺聚糖和基質(zhì)蛋白酶的分解來刺激ECM降解[19]。ROS除了具有直接的細(xì)胞毒性作用外，還能通過其在破骨細(xì)胞形成中的作用間接促進(jìn)硬組織的變性[20]。在硬組織破壞中，牙槽骨的吸收是由破骨細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的。破骨細(xì)胞的生成需要破骨細(xì)胞前體細(xì)胞和特定間充質(zhì)細(xì)胞(如骨髓基質(zhì)細(xì)胞或成骨細(xì)胞)之間的物理接觸。核因子-kb配體(RANKL)關(guān)鍵的破骨細(xì)胞因子受體激活劑是成骨細(xì)胞及其前體上的一種膜結(jié)合蛋白，其被骨髓巨噬細(xì)胞上的受體RANK所識別，從而促使其分化為破骨細(xì)胞。在正常生理情況下，RANKL主要由成骨細(xì)胞系的間充質(zhì)細(xì)胞表達(dá)[21]，但在骨骼炎癥和牙周炎狀態(tài)下，RANKL由淋巴細(xì)胞大量產(chǎn)生。其他參與破骨細(xì)胞形成的關(guān)鍵因素包括TRAF6、RAC1和NOX，而NOX的同源物NOX1和NOX2在破骨細(xì)胞生成過程中也互補(bǔ)地產(chǎn)生ROS[22]。總之，ROS通過破骨細(xì)胞生成以及軟組織破壞導(dǎo)致硬組織的破壞。

綜上所述，ROS與牙周炎的關(guān)系密切，在牙周炎的發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮著重要的作用。經(jīng)過大量文獻(xiàn)閱讀，我們發(fā)現(xiàn)ROS會(huì)引起一系列牙周病，但是目前的治療手段并不十分理想，因此開發(fā)安全有效的抗氧化劑去除ROS和減少牙周炎還有待進(jìn)一步深入研究。