精準(zhǔn)醫(yī)療下的影像組學(xué)與人工智能

葉心然 伍君子 葉 斌 聶 唯*

1 中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院 湖南長(zhǎng)沙 410078 2 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院放射科 湖南長(zhǎng)沙 410013

隨著基因組測(cè)序、大數(shù)據(jù)、人工智能等一系列科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，近二十多年來對(duì)病灶的診斷及治療水平已經(jīng)可以精確到毫米級(jí)，醫(yī)學(xué)界正醞釀著一場(chǎng)顛覆性的突破。2015年美國提出了“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”（the precision medicine initiative）的概念，以期從分子和基因水平剖析疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)理，準(zhǔn)確尋找病因及治療靶點(diǎn)，達(dá)到優(yōu)化治療效果并減少副作用的目的，真正實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。影像醫(yī)學(xué)作為循證醫(yī)學(xué)的重要數(shù)據(jù)來源，占據(jù)了醫(yī)院90%的數(shù)字化信息容量[1]，是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的的基礎(chǔ)，面臨著更多的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。影像組學(xué)及人工智能將通過彼此的交叉融合進(jìn)一步促進(jìn)和實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)影像醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

1 影像基因組學(xué)和影像組學(xué)

基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、生命組學(xué)等一系列組學(xué)技術(shù)與生物信息技術(shù)的成熟，促進(jìn)了基因型數(shù)據(jù)和表型數(shù)據(jù)的融合，通過數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)分析，能幫助我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)疾病表型特征與基因多態(tài)性及基因活動(dòng)之間的關(guān)系，更好的理解生命科學(xué)的本質(zhì)[2]。在這一融合過程中產(chǎn)生的影像基因組學(xué)和影像組學(xué)更是生命組學(xué)發(fā)展的先行者之一，指引著影像醫(yī)學(xué)從結(jié)構(gòu)水平到分子水平、從靜態(tài)觀察到動(dòng)態(tài)觀察的轉(zhuǎn)變，并結(jié)合了影像醫(yī)學(xué)無創(chuàng)、高分辨率及可以活體動(dòng)態(tài)觀察的優(yōu)勢(shì)，成為了精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域不可或缺的一部分。

1.1 影像基因組學(xué)

2000年開始陸續(xù)有科學(xué)家從事基因數(shù)據(jù)和影像數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)分析研究，2002年《RadiotherOncol》雜志首次提出了“Radiogenomics”這個(gè)名詞，經(jīng)過一系列學(xué)者的研究完善，最終將其定義為一種建立在全基因組水平的基因表達(dá)譜特征同放射影像學(xué)特征間相互關(guān)聯(lián)的新技術(shù)。其優(yōu)勢(shì)主要在于：既能發(fā)揮基因組學(xué)、蛋白組學(xué)對(duì)于疾病分子水平（如基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組等）的早期診斷優(yōu)勢(shì)，又具有分子影像學(xué)非侵入式診斷、動(dòng)態(tài)采集、全面反映的特點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)精準(zhǔn)診斷；同時(shí)，通過建立影像特征與基因特征間的映射關(guān)系，只用少量影像特征的組合也可重建大部分基因表達(dá)圖案，可作為基因檢測(cè)的成像替代物；尋找腫瘤診斷的特異性的生物標(biāo)志物和潛在基因治療靶點(diǎn)，加速新藥研發(fā)，實(shí)現(xiàn)個(gè)性化精準(zhǔn)治療。

2011年，Zinn[3]等發(fā)表了第1 篇影像基因組學(xué)論文，受到研究者們的極大關(guān)注。該研究通過膠質(zhì)瘤瘤周MRI-FLAIR 差異區(qū)基因表達(dá)對(duì)比，無創(chuàng)篩查出了與生存及細(xì)胞侵襲度高度相關(guān)的POSTN 與miRNA-219 的基因組靶標(biāo)。2016年在新版WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類中，基于異檸檬酸脫氫酶（IDH）、06-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）、TERT、1p19qdeletion 及p53 分子標(biāo)記對(duì)膠質(zhì)瘤的預(yù)后、治療反應(yīng)及并發(fā)癥等的影響研究，首次拓展了腫瘤分子表型的分類方式。近年來，影像基因組學(xué)在腫瘤（乳腺癌、肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝癌、皮膚癌等）和精神疾病（阿爾茲海默病、癲癇等）等復(fù)雜疾病的研究領(lǐng)域的報(bào)道數(shù)量與日俱增。目前乳腺癌影像基因組學(xué)研究的成像及治療靶點(diǎn)主要為常用生物學(xué)標(biāo)志物（ER、PR、Ki-67、HER2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2、整合素V3 等）。另外基于MR 圖像的熵值、像素強(qiáng)度分布、背景實(shí)質(zhì)增強(qiáng)等紋理的定量分析來探索、驗(yàn)證乳腺癌分子亞型的研究也具有巨大的潛在臨床價(jià)值。較傳統(tǒng)免疫組化，影像基因組學(xué)活體無創(chuàng)、高效早期定性腫瘤分子類型、篩選內(nèi)分泌治療藥物、預(yù)測(cè)靶向療效及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可行性成為近年腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

1.2 影像組學(xué)

經(jīng)2012年荷蘭學(xué)者Lambin P[4]首次提出、2014年Mitra 完整表述[5]影像組學(xué)（Radiomics）是“高通量、自動(dòng)地從放射影像如CT、PET、MRI 的圖像中分析大量定量的影像數(shù)據(jù)，提取它們的特征”以來，影像組學(xué)勢(shì)如破竹的發(fā)展趨勢(shì)給我們帶來了巨大的震撼。2017年，Lambin 等[6]提出的影像組學(xué)量化評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)更是將影像組學(xué)的臨床應(yīng)用推動(dòng)了一大步，具有劃時(shí)代意義。與以往傳統(tǒng)的影像學(xué)僅對(duì)圖像進(jìn)行單純的視覺分析不同，影像組學(xué)能利用先進(jìn)的圖像分析方法及多模態(tài)成像融合技術(shù)的優(yōu)勢(shì)深入發(fā)掘更多維度的數(shù)據(jù)信息，并與患者的其他信息相結(jié)合，為臨床提供更多元化的數(shù)據(jù)，有效的提高了診斷的精確性與特異性。如定量磁共振能利用偽隨機(jī)采集參數(shù)技術(shù)，收集不同組織中產(chǎn)生的信號(hào)，并與腫瘤的異質(zhì)性表達(dá)譜相匹配，從而獲得具有特有的信號(hào)特征—“磁共振指紋”，能對(duì)腫瘤內(nèi)部不同物質(zhì)的特性進(jìn)行精確分析。在功能磁共振領(lǐng)域，影像組學(xué)也獲得了長(zhǎng)足的發(fā)展。在認(rèn)知障礙(MCI)向阿爾茲海默(AD)的疾病轉(zhuǎn)換中，大量研究根據(jù)AD 患者神經(jīng)病理學(xué)、生理學(xué)與影像學(xué)（結(jié)構(gòu)MRI 網(wǎng)絡(luò)、DTI 網(wǎng)絡(luò)及靜息態(tài)fMRI 網(wǎng)絡(luò)）的關(guān)聯(lián)，在體素與腦連接組學(xué)水平提出了AD 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)部分核心功能腦區(qū)的退化及補(bǔ)償激活機(jī)制。

影像基因組學(xué)雖極大的推進(jìn)了精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，但因案例樣本量小、基因分析模塊與影像特征不匹配、功能MRI 序列的非常規(guī)性等局限性因素，使其尚處于起步階段。應(yīng)運(yùn)而生的影像組學(xué)，融入了人工智能技術(shù)，更側(cè)重于如何自動(dòng)化、高通量的將海量醫(yī)學(xué)影像特征量化為具有高分辨率的、可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)，并通過與云平臺(tái)存儲(chǔ)數(shù)據(jù)中其他復(fù)雜的生物學(xué)信息、臨床信息進(jìn)行相關(guān)度及整合分析，獲得更多、更精準(zhǔn)的信息，使得影像數(shù)據(jù)向臨床決策轉(zhuǎn)化成為可能。

2 人工智能

上世紀(jì)50年代，人工智能（artificial intelligence, AI）作為一種模擬、開發(fā)、延伸和拓展人類智能和潛能的理論技術(shù)及應(yīng)用系統(tǒng)的多學(xué)科新型信息技術(shù)科學(xué)悄然興起。區(qū)別于早期醫(yī)學(xué)AI 以模型分割、分類、檢查病灶為主的圖像識(shí)別，以多種目標(biāo)算法（多層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、支持向量機(jī)、隨機(jī)森林、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、模糊邏輯、K 最近鄰算法等）驅(qū)動(dòng)為主的大數(shù)據(jù)深度學(xué)習(xí)功能是當(dāng)前AI 的研究核心點(diǎn)及魅力所在。其中多層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural networks, CNN）在深入學(xué)習(xí)圖像分割與分析中運(yùn)用最為廣泛和成功，幾乎能將先前最佳計(jì)算方法的錯(cuò)誤率減半。

醫(yī)學(xué)圖像分析研究界已經(jīng)注意到計(jì)算機(jī)視覺領(lǐng)域的大量成功，各種研討會(huì)、會(huì)議、期刊和特刊中關(guān)于深度學(xué)習(xí)的論文報(bào)道與日俱增。盡管深度學(xué)習(xí)的方法在定量腦MRI 中具有顯著影響，但是對(duì)于來自不同機(jī)構(gòu)和MRI 掃描儀器所獲得的腦MR 圖像的所有變化仍然缺乏有效的通用分析方法。深度學(xué)習(xí)的效能在很大程度上取決于預(yù)處理、初始化和后處理等幾個(gè)關(guān)鍵步驟，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集相對(duì)過小增加了跨數(shù)據(jù)集的實(shí)現(xiàn)難度。此外，目前的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)多基于監(jiān)督學(xué)習(xí)，需要手動(dòng)生成標(biāo)注，對(duì)于大規(guī)模數(shù)據(jù)來說也是一項(xiàng)繁瑣的工作。因此，模擬實(shí)際數(shù)據(jù)變化、強(qiáng)化無監(jiān)督學(xué)習(xí)能力是加大深度學(xué)習(xí)推廣與應(yīng)用的關(guān)鍵。

3 人工智能與影像組學(xué)的聯(lián)合新應(yīng)用

目前人工智能技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的普及和發(fā)展應(yīng)用主要有醫(yī)學(xué)成像（AI 影像學(xué)、病理學(xué)輔助診斷、智能組學(xué)放療）、智能機(jī)器人、指南規(guī)范、生物信息學(xué)、靶劑開發(fā)、醫(yī)學(xué)管理及教育模式的更新等，初步展現(xiàn)了智能醫(yī)學(xué)的巨大優(yōu)勢(shì)和拓展前景。其中人工智能和影像組學(xué)的結(jié)合最為廣泛與成熟，人工智能既是實(shí)現(xiàn)影像組學(xué)的技術(shù)手段，也在響應(yīng)影像組學(xué)發(fā)展需求的過程中獲得了不斷的提升和完善，由此產(chǎn)生的影像智能新模式也在其他多領(lǐng)域中得以運(yùn)用。

3.1 PACS-人工智能輔助診斷集成系統(tǒng)

是指通過數(shù)據(jù)采集、圖像標(biāo)注及預(yù)處理、圖層智能分割與預(yù)判斷、特征識(shí)別分析等技術(shù)，并通過多種目標(biāo)影像的算法實(shí)現(xiàn)計(jì)算機(jī)深度學(xué)習(xí)，模型效能驗(yàn)證，最終完成病灶區(qū)域識(shí)別和病情病種分類的智能診斷模式[7]。

3.2 智能組學(xué)放療

在病灶區(qū)生命組學(xué)和影像組學(xué)的整合信息基礎(chǔ)上，通過數(shù)字分身及混合現(xiàn)實(shí)技術(shù)生成全息靶區(qū)，實(shí)現(xiàn)不同于傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)性靶區(qū)的智能組學(xué)放療，為腫瘤的精確診斷和精準(zhǔn)治療提供了有力的技術(shù)支持。四維計(jì)算機(jī)斷層掃描(4 Dimensional Computed Tomography,4DCT)技術(shù)使用微分同胚的Demons 形變配準(zhǔn)算法獲取不同呼吸節(jié)點(diǎn)通氣功能圖，能減少腫瘤患者治療過程中因呼吸運(yùn)動(dòng)造成靶區(qū)位置、形狀和大小變化進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤靶區(qū)的漏照射和危及器官的過照射，提高治療精準(zhǔn)率、減少放療并發(fā)癥。

3.3 新型人工智能影像教育體系

AI 影像云數(shù)據(jù)中實(shí)時(shí)更新的優(yōu)質(zhì)圖片資源及臨床影像技術(shù)，給醫(yī)學(xué)影像教育帶來巨大的變革。主要包括智能教育系統(tǒng)（由專家模塊、學(xué)生模塊、教學(xué)模塊和智能接口組成）、智能化考試系統(tǒng)、智能教學(xué)代理、虛擬現(xiàn)實(shí)教學(xué)四部分。通過與患者的影像組學(xué)數(shù)據(jù)信息結(jié)合，可形成交互式、自主性、精準(zhǔn)化的學(xué)習(xí)模式，確實(shí)提高醫(yī)學(xué)生及醫(yī)療工作者的學(xué)習(xí)效率及相關(guān)臨床知識(shí)的實(shí)踐適用性。

雖然成像序列及分析技術(shù)的多元化、AI效能臨床驗(yàn)證不充分、AI 結(jié)論法規(guī)歸責(zé)問題和云平臺(tái)醫(yī)療大數(shù)據(jù)開放共享帶來的信息安全等問題，給影像組學(xué)及人工智能影像的全面、規(guī)范化臨床應(yīng)用帶來了難點(diǎn)和挑戰(zhàn)。但作為智能醫(yī)療——人機(jī)協(xié)同新型精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診療體系的重要基礎(chǔ)組成部分，智能醫(yī)學(xué)影像在實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷、建立我國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)本體知識(shí)庫、提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)運(yùn)轉(zhuǎn)效率、優(yōu)化醫(yī)療資源配置、為臨床決策提供循證學(xué)基礎(chǔ)中起著舉足輕重的作用價(jià)值及看好的發(fā)展前景。