胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療研究進(jìn)展

盧家俊 袁周

摘 要 根治性切除術(shù)是治療胰腺癌的最有效手段，但胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者在被確診時大多已喪失手術(shù)治療機(jī)會，預(yù)后極差。目前，對這部分患者的治療多采用以化、放療為主的綜合治療，是否適宜手術(shù)治療仍存在著巨大爭議。不過，隨著新的化療藥物和治療方案的出現(xiàn)，胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者已有接受化療聯(lián)合手術(shù)切除的有效的綜合治療方案的可能了。

關(guān)鍵詞 胰腺癌肝轉(zhuǎn)移 手術(shù)治療 化療 綜合治療

中圖分類號：R735.9； R730.56 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）23-0003-04

Research progress in surgical treatment of pancreatic cancer with hepatic metastasis

LU Jiajun， YUAN Zhou*（Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery， Shanghai 6th Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Radical surgery is the only hope for the cure of pancreatic adenocarcinoma， however， most of pancreatic cancer patients with liver metastases have lost the opportunity of surgical treatment when they are diagnosed， resulting in a very poor prognosis. Comprehensive treatment based on radiotherapy and chemotherapy would be mostly adopted in the treatment of this part of patients， and there is still a great deal of controversy whether they are suitable for surgical treatment. With the advent of new chemotherapy regimens and drugs， we have seen the possibility of effectiveness for chemotherapy combined with surgical resection in the treatment of pancreatic cancer patients with liver metastasis.

KEy WORDS pancreatic cancer with hepatic metastasis； surgical treatment； chemotherapy； comprehensive treatment

胰腺癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，惡性程度極高，被稱為“癌中之王”，其患者5年生存率只約為6%。根治性切除術(shù)是治療胰腺癌的最有效手段，但僅有約20%的患者在確診后適宜接受根治性切除術(shù)治療，而近50%的患者在確診時已發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中又以肝轉(zhuǎn)移最為常見[1-2]。目前，針對胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的主要治療方法仍是化、放療，然而大多數(shù)患者對傳統(tǒng)的化、放療方案并不敏感，致使腫瘤緩解率不足20%，患者的中位生存期只有5 ～ 6個月，療效不理想[3]。近年研究證實，外科手術(shù)是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最有效治療方法[4-5]。不過，對胰腺癌肝轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療仍屬相對禁忌。隨著化療新藥和靶向藥物的出現(xiàn)，部分胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存期得以延長，這讓一些外科醫(yī)生看到了通過手術(shù)切除聯(lián)合有效的化療方案治療胰腺癌肝轉(zhuǎn)移可能可獲更好療效的希望。本文就近年來胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療研究進(jìn)展作一概要介紹，旨在為制定胰腺癌肝轉(zhuǎn)移治療新策略提供參考。

1 胰腺癌伴同時性肝轉(zhuǎn)移灶

臨床上發(fā)現(xiàn)胰腺癌伴同時性肝轉(zhuǎn)移時，患者多已處于疾病晚期，預(yù)后極差。對這部分患者，是否進(jìn)行手術(shù)治療以及手術(shù)治療的方式現(xiàn)均尚無定論。2007年，Gleisner等[6]報告了一項對17例胰腺癌合并孤立性肝轉(zhuǎn)移灶患者的研究結(jié)果，后者顯示接受同期切除胰腺癌和肝轉(zhuǎn)移灶患者的生存時間與接受姑息治療患者的生存時間沒有差異。2010年，Seelig等[7]也報告了對14例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行肝、胰腺灶同期切除術(shù)的研究結(jié)果，后者顯示他們的中位生存時間短于接受胰腺癌根治性切除術(shù)的無肝轉(zhuǎn)移患者（分別為10.7和15.6個月），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同年，de Jong等[8]的研究報告亦顯示，對壺腹周圍癌伴肝轉(zhuǎn)移患者，接受胰腺原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同期切除術(shù)患者的生存時間短于接受腸型腫瘤及其肝轉(zhuǎn)移灶同期切除術(shù)患者（分別為13和23個月）。此外，2012年發(fā)表的一項單中心臨床研究結(jié)果顯示，接受肝、胰腺灶同期切除術(shù)的胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間顯著低于單純接受胰腺癌切除術(shù)患者[9]。這些早期研究均得出了這樣一個結(jié)果，即對胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，進(jìn)行手術(shù)治療并不能使患者獲益。

然而，近年來的一些臨床研究卻獲得了令人鼓舞的結(jié)果。2015年，Machado等[10]發(fā)表了一項個例研究報告：1例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者自接受胰腺癌和肝轉(zhuǎn)移灶同期切除術(shù)后，其生存時間已達(dá)30個月，且隨訪時經(jīng)磁共振成像檢查未見腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2016年發(fā)表的一項對138例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者病史資料的歐洲多中心回顧性分析結(jié)果顯示，接受同期切除胰腺癌和肝轉(zhuǎn)移灶患者的中位生存時間較未接受手術(shù)切除患者長6個月[11]。進(jìn)一步的分層分析還發(fā)現(xiàn)，接受同期切除胰頭癌和肝轉(zhuǎn)移灶患者的中位生存時間較未接受手術(shù)切除患者顯著延長（分別為13.6和7個月），而接受同期切除胰體尾癌和肝轉(zhuǎn)移灶患者的中位生存時間卻未延長（分別為14和15個月），原因不明，可能與回顧性研究的局限性和選擇偏倚有關(guān)。因此，目前臨床上迫切需要進(jìn)行多中心、前瞻性研究來確認(rèn)這些研究結(jié)果，從而為制定胰腺癌肝轉(zhuǎn)移外科治療策略提供依據(jù)和支持。2017年發(fā)表的一項共納入1 147例（手術(shù)組217例、非手術(shù)組930例）胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的薈萃分析結(jié)果顯示，手術(shù)組患者的總生存率顯著高于非手術(shù)組患者，兩組患者的1和3年生存率分別為52.8%、17.2%和27.1%、3.7%[12]。

盡管許多研究已獲得可喜結(jié)果，但現(xiàn)仍無充足的證據(jù)表明胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者可自手術(shù)治療獲益，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的相關(guān)指南中亦未推薦對胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行減瘤治療。但筆者認(rèn)為，對胰腺癌合并可切除的同時性肝寡轉(zhuǎn)移灶患者，若排除其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在與患者充分溝通、交流后，可嘗試進(jìn)行同期切除術(shù)治療。由虞先濬等牽頭的中國胰腺癌研究組已開始啟動一項代號為“CSPAC-1”研究的前瞻性、多中心、隨機(jī)、對照Ⅲ期臨床試驗[13]，目標(biāo)是建立一種能幫助選擇適宜接受同時切除原發(fā)性胰腺癌和肝轉(zhuǎn)移灶患者的外科治療策略。

此外，還有一部分胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者由于肝轉(zhuǎn)移灶微小，尤其是位于肝臟表面的小轉(zhuǎn)移灶，術(shù)前通過影像學(xué)檢查（包括B超、CT、磁共振成像、正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像-CT檢查等）可能難以發(fā)現(xiàn)，然而術(shù)中仔細(xì)探查則可能發(fā)現(xiàn)這些微小轉(zhuǎn)移灶。對這部分患者，一般常規(guī)取組織后進(jìn)行術(shù)中快速病理學(xué)檢查，不建議進(jìn)行同期切除術(shù)治療[14]。但筆者認(rèn)為，對孤立的或局限在某一肝段的肝轉(zhuǎn)移灶，可嘗試同期切除胰腺和肝臟腫瘤。

2 胰腺癌伴異時性肝轉(zhuǎn)移灶

目前，對胰腺癌伴異時性肝轉(zhuǎn)移患者是否適宜進(jìn)行手術(shù)治療也存在較大的爭議，但對部分能耐受手術(shù)治療且可達(dá)到R0切除的胰腺癌伴異時性肝轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)治療或許有益。

Zanini等[15]分析了15例接受手術(shù)治療的胰腺癌肝轉(zhuǎn)移（4例為異時性肝轉(zhuǎn)移、11例為同時性肝轉(zhuǎn)移）患者的情況，結(jié)果顯示異時性肝轉(zhuǎn)移患者的總生存期顯著長于同時性肝轉(zhuǎn)移患者（分別為11.4和8.3個月）。但研究者認(rèn)為，該研究中患者的總生存時間較短，且缺乏與單純接受化療患者的對比數(shù)據(jù)，不足以說明胰腺癌伴異時性肝轉(zhuǎn)移患者可自手術(shù)治療獲益。因此，研究者并未推薦對大多數(shù)胰腺癌伴異時性肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行手術(shù)治療。另一項研究共納入85例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，他們的中位總生存時間為12.3個月。經(jīng)以同時性肝轉(zhuǎn)移和異時性肝轉(zhuǎn)移分層分析發(fā)現(xiàn)，23例接受手術(shù)治療的胰腺癌伴異時性肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間達(dá)14.8個月，而62例接受同期切除胰腺癌和肝轉(zhuǎn)移灶患者的中位生存時間為10.6個月，提示對胰腺癌患者的異時性肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行手術(shù)切除治療安全且可延長患者的生存時間[16]。在更早時，Dünschede等[17]比較了胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者接受手術(shù)治療（23例，其中14例為同時性肝轉(zhuǎn)移、9例為異時性肝轉(zhuǎn)移患者）與吉西他濱化療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與接受化療患者相比，接受手術(shù)治療的胰腺癌伴同時性肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間未獲延長（分別為11和8個月），而接受手術(shù)治療的胰腺癌伴異時性肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間獲得顯著延長（分別為11和31個月）。此外，上述研究[15-16]還發(fā)現(xiàn)，對接受手術(shù)治療的患者，初始手術(shù)后至出現(xiàn)異時性肝轉(zhuǎn)移灶的時間長短是影響手術(shù)治療預(yù)后的重要因素，它反映了患者腫瘤的生物學(xué)特性和潛在預(yù)后，其中該時間越長，表明腫瘤的生長速率越慢，患者自手術(shù)治療的獲益也可能越大。孟澤武等[18]的研究亦得到了類似結(jié)果：他們通過分析48例胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的病史資料，發(fā)現(xiàn)27例在術(shù)后6個月內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶患者的1、3、5年生存率分別為22.2%、3.7%和0，中位生存時間為6個月，而21例在術(shù)后6個月后才發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者的1、3、5年生存率分別為85.7%、30.6%和9.2%，中位生存時間為15個月，提示術(shù)后6個月內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶患者的預(yù)后更差。

因此，對肝轉(zhuǎn)移灶符合R0切除指征的胰腺癌伴異時性肝轉(zhuǎn)移患者，若其一般狀況較好、能耐受手術(shù)治療、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤3個或肝轉(zhuǎn)移灶局限于某一肝段內(nèi)且術(shù)后余肝體積足夠時，可考慮手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶，而患者至發(fā)生異時性肝轉(zhuǎn)移灶的時間可作為評估其預(yù)后的簡單指標(biāo)，并用作選擇適宜手術(shù)治療患者的參考標(biāo)準(zhǔn)。

3 系統(tǒng)性化療后的外科治療

3.1 系統(tǒng)性化療與轉(zhuǎn)移性胰腺癌

系統(tǒng)性化療仍是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的主要治療方法。目前，由吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇組成的GA方案以及由氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑組成的FOLFIRINOX方案是相關(guān)治療指南推薦度較高的晚期胰腺癌一線化療方案。此外，吉西他濱聯(lián)合替吉奧也可能成為亞洲人群轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線化療方案[19]。

2011年發(fā)表的由Conroy等[20]進(jìn)行的一項共納入342例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的對照研究結(jié)果顯示，與吉西他濱單藥化療相比，使用FOLFIRINOX方案治療可顯著延長患者的總生存期（分別為6.8和11.1個月）。Von Hoff等[21]進(jìn)行的研究則表明，對轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，與吉西他濱單藥化療相比，使用GA方案治療能顯著改善患者的總生存率和疾病無進(jìn)展生存期。此外，松本俊彥等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合替吉奧化療可顯著提高胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的總生存期。一項單中心研究顯示，對合并肝轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，與吉西他濱單藥化療相比，使用FOLFIRINOX或GA方案治療均能顯著提高患者的生存率[23]。

由此可見，對轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，應(yīng)首先考慮使用FOLFIRINOX或GA方案治療。對部分胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，若腫瘤對GA和FOLFIRINOX方案不敏感，可考慮使用替吉奧治療。

3.2 轉(zhuǎn)化治療與胰腺癌肝轉(zhuǎn)移外科治療

近年來，隨著化療新藥、靶向藥物和免疫治療藥物的不斷出現(xiàn)，胰腺癌治療效果得到進(jìn)一步改善，轉(zhuǎn)化治療也開始用于可能可切除的胰腺癌治療。其中，部分對晚期胰腺癌、尤其是胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)化治療研究結(jié)果提示，轉(zhuǎn)化治療可延長患者的生存時間和提高手術(shù)的R0切除率。

一項個例研究報告顯示，2例經(jīng)FOLFIRINOX方案新輔助化療后肝轉(zhuǎn)移灶完全緩解并接受了R0切除的胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，術(shù)后1.5年時仍存活著[24]。此外，一項共納入127例胰腺癌（其中62例為可切除或邊界可切除的胰腺癌、65例為局部晚期胰腺癌）肝轉(zhuǎn)移（其中37例為肝單葉轉(zhuǎn)移）患者的多中心回顧性研究顯示，新輔助化療后有9例患者達(dá)到完全緩解、47例患者達(dá)到部分緩解，但這些患者中只有11例接受了手術(shù)治療，手術(shù)治療組和全部127例患者的中位疾病特異性生存時間（median disease-specific survival）分別為46和11個月，疾病無進(jìn)展生存時間分別為21和7個月[25]。Frigerio等[26]進(jìn)行的研究共納入535例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中24例患者接受新輔助化療（吉西他濱單藥治療5例、GA方案治療3例和FOLFIRINOX方案治療16例）后原發(fā)腫瘤顯著縮小，他們被同期切除胰腺癌和肝轉(zhuǎn)移灶后，中位總生存期和中位無病生存期分別為56和27個月，R0切除率達(dá)88%，結(jié)果令人滿意。

因此，筆者認(rèn)為，對不可切除的胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，可先進(jìn)行新輔助化療。對達(dá)到完全緩解的患者，應(yīng)即進(jìn)行手術(shù)治療，他們獲益最大，生存時間將顯著延長；但對達(dá)到部分緩解的患者，是否進(jìn)行手術(shù)治療，還需充分評估原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶的情況，其中對化療后腫瘤顯著縮小且肝轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化為孤立灶或雖為多灶、但都位于同一肝臟局部并可切除的患者，可考慮進(jìn)行手術(shù)治療。

近2年來，以細(xì)胞程序性死亡受體-1（programmed cell death 1， PD-l）/細(xì)胞程序性死亡受體配體-1（programmed cell death ligand 1， PD-L1）抑制劑為代表的免疫治療藥物已在臨床上廣泛用于腫瘤治療。中國《胰腺癌綜合診治指南（2018版）》[27]中推薦，對具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或缺失錯配修復(fù)特征的胰腺癌，二線治療時可考慮聯(lián)合使用抗PD-l抗體治療。筆者建議，對需進(jìn)行免疫治療的胰腺癌患者，應(yīng)先進(jìn)行相關(guān)生物標(biāo)志物（PD-L1、腫瘤突變負(fù)荷、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）檢測，以篩選可能由此獲益的患者。

4 結(jié)語

目前，絕大多數(shù)胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者在被發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時已喪失手術(shù)治療機(jī)會，故對他們的治療主要是以化療為主、同時聯(lián)合其他治療方法的綜合治療?？偟膩碚f，對伴同時性肝轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，應(yīng)首先考慮進(jìn)行以一線化療方案為主的化療，同時根據(jù)原發(fā)腫瘤和肝轉(zhuǎn)移灶的情況評估是否適宜手術(shù)治療，若患者的原發(fā)腫瘤可切除且肝轉(zhuǎn)移灶為孤立灶或雖為多灶、但都位于同一肝臟局部并可切除，或者經(jīng)新輔助化療后達(dá)到完全緩解或雖達(dá)到部分緩解、但滿足上述條件，在其能耐受手術(shù)治療時，可考慮進(jìn)行胰腺癌和肝轉(zhuǎn)移灶同期切除術(shù)，并于術(shù)后進(jìn)行輔助化療。對胰腺癌術(shù)后出現(xiàn)的異時性肝轉(zhuǎn)移灶，可根據(jù)至肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的時間作為判斷患者預(yù)后的簡單指標(biāo)，對至肝轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)時間長且為孤立灶或局限于某肝段內(nèi)的癌灶，結(jié)合患者一般狀況的評估結(jié)果，可考慮進(jìn)行手術(shù)治療。隨著介入治療和免疫治療藥物的發(fā)展，胰腺癌肝轉(zhuǎn)移綜合治療的內(nèi)涵得到進(jìn)一步的擴(kuò)大。遵循精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，對胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的治療需“量體裁衣”，個體化治療才能達(dá)到最佳效果。因此，對胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)應(yīng)用多學(xué)科診療模式，根據(jù)患者對化療方案的敏感性和耐受程度，結(jié)合患者的腫瘤病理學(xué)類型、基因?qū)用鏅z測結(jié)果以及患者的一般狀況，建立包含手術(shù)、化療、放療、介入和免疫治療等多種手段在內(nèi)的綜合治療體系，進(jìn)行個體化精準(zhǔn)治療，以治愈或控制腫瘤的發(fā)展。

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