VMAT聯(lián)合唑來(lái)膦酸對(duì)椎體轉(zhuǎn)移瘤患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的影響

宋海斌 鐘敏鈺 李 磊

椎體是惡性腫瘤血行轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位之一，在所有轉(zhuǎn)移瘤約占50%。椎體轉(zhuǎn)移瘤患者由于骨髓腔內(nèi)腫瘤增大及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等腫瘤相關(guān)因子侵犯骨膜，易發(fā)生骨痛及骨溶解，遠(yuǎn)期生存率及生存質(zhì)量均下降[1-3]。放療是治療椎體轉(zhuǎn)移瘤的有效手段，隨著精確放療技術(shù)的發(fā)展，容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療(VMAT)等適形性及精確性均較高的放療手段臨床應(yīng)用逐漸增多，唑來(lái)膦酸則可抑制破骨作用，減少骨相關(guān)事件的發(fā)生，在椎體轉(zhuǎn)移瘤中應(yīng)用效果良好。目前VMAT單獨(dú)治療椎體轉(zhuǎn)移瘤、常規(guī)化療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療椎體轉(zhuǎn)移瘤的研究較多，而VMAT聯(lián)合唑來(lái)膦酸對(duì)椎體轉(zhuǎn)移瘤患者生活質(zhì)量、新的骨轉(zhuǎn)移灶與疼痛緩解程度的綜合探討則較少[4-5]。本研究對(duì)我院腫瘤科收治的82例椎體轉(zhuǎn)移瘤患者分別采用不同方式進(jìn)行治療，旨在探究VMAT聯(lián)合唑來(lái)膦酸對(duì)椎體轉(zhuǎn)移瘤患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的影響，為椎體轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床治療提供新的理論依據(jù)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組患者共82例，均為2014年1月至2017年10月我院腫瘤科收治的椎體轉(zhuǎn)移瘤患者，隨機(jī)為觀察組(41例)及對(duì)照組(41例)。觀察組：男性21例，女性20例；年齡：37～66歲，平均年齡為(50.65±7.06)歲；轉(zhuǎn)移瘤部位：頸椎4例，胸椎18例，腰椎16例，骶椎3例；脊髓神經(jīng)損傷分級(jí)：A級(jí)4例，B級(jí)5例，C級(jí)4例，D級(jí)7例，E級(jí)21例；原發(fā)灶類型：肺癌19例，乳腺癌7例，前列腺癌4例，胃腸道腫瘤6例，其他5例。對(duì)照組：男性22例，女性19例；年齡：35～68歲，平均年齡為(51.02±7.76)歲；轉(zhuǎn)移瘤部位：頸椎3例，胸椎17例，腰椎19例，骶椎2例；脊髓神經(jīng)損傷分級(jí)：A級(jí)5例，B級(jí)5例，C級(jí)3例，D級(jí)6例，E級(jí)22例；原發(fā)灶類型：肺癌17例，乳腺癌8例，前列腺癌 6例，胃腸道腫瘤5例，其他5例。兩組患者的性別、年齡、轉(zhuǎn)移瘤部位、脊髓神經(jīng)損傷分級(jí)及原發(fā)灶類型等一般資料進(jìn)行均衡性比較，具有可比性(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)病灶均經(jīng)病理證實(shí)；② ECT、X線及MRI檢查可見(jiàn)椎體轉(zhuǎn)移瘤[5]；②臨床資料完整，且經(jīng)評(píng)估身體狀況能夠接受全程治療及隨訪者，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分≥40 分[6]；③精神狀態(tài)正常，對(duì)研究知情同意并簽署相關(guān)文件；④入組前1月未接受相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重感染或免疫功能障礙者(如AIDS、骨髓移植者)；②合并心、肝、腎功能衰竭患者；③原發(fā)腫瘤需進(jìn)行根治性外科手術(shù)患者[7]。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 對(duì)患者進(jìn)行VMAT治療，指導(dǎo)患者取舒適仰臥位，并固定治療體位，采用16排多層螺旋CT掃描儀(PHILIPS Brilliance)對(duì)患者頸椎、胸椎或腰骶轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行掃描，根據(jù)患者脊柱影像學(xué)圖像勾勒治療靶區(qū)，靶區(qū)包括病變椎體及上下各半個(gè)椎體。應(yīng)用 VMAT 技術(shù)，對(duì)治療靶區(qū)形成“掏心”照射，即將脊柱內(nèi)脊髓排除于照射靶區(qū)之外?；颊叩闹形徽丈鋭┝?5 Gy(30～40 Gy)，中位分割劑量3 Gy/f(2～3 Gy/f)，總療程約為2～3周，脊髓最大受量為30 Gy[8-9]。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用唑來(lái)膦酸治療，靜滴100 ml唑來(lái)膦酸(生產(chǎn)企業(yè)：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183098；規(guī)格：100 ml∶5 mg)，時(shí)間不少于15 min，1 次/4周，連續(xù)給藥2～3次。兩組患者治療結(jié)束后均隨訪12個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后采集兩組患者空腹靜脈血6 ml進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)。對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理后，取上清液，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清標(biāo)本中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血鈣(Ca2+)及堿性磷酸酶(AKP)含量進(jìn)行分析(上海信裕生物科技有限公司)。1.4.2 生活質(zhì)量 骨轉(zhuǎn)移瘤患者生存質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷(QLQ-BM22)，分為疼痛部位、疼痛程度、功能及社會(huì)心理4個(gè)版塊，共包括22個(gè)問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題得分為1～4分，得分越高說(shuō)明患者生活質(zhì)量越差[10]。

1.4.3 新的骨轉(zhuǎn)移灶 治療后6個(gè)月及12個(gè)月通過(guò)骨掃描檢查對(duì)兩組患者新的骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行觀察及記錄。

1.4.4 疼痛緩解情況 世界衛(wèi)生組織將疼痛程度分為四級(jí)，0級(jí)：無(wú)痛；Ⅰ級(jí)：輕微疼痛，不影響睡眠及正常工作；Ⅱ級(jí)：顯著疼痛，難以入睡，需要一般性止痛藥物干預(yù)；Ⅲ級(jí)：劇烈疼痛，伴有植物神經(jīng)功能紊亂，睡眠嚴(yán)重受干擾，需要麻醉性藥物。疼痛緩解情況則根據(jù)治療前和治療結(jié)束時(shí)患者疼痛分級(jí)的變化進(jìn)行判斷。顯效：疼痛程度降低2個(gè)級(jí)差及以上；有效：疼痛程度降低1個(gè)級(jí)差；無(wú)效：疼痛程度不降低甚至提高。(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%=總有效率[11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平均降低，且觀察組患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

注：與治療前相比，*為P<0.05。

2.2 生活質(zhì)量評(píng)分

治療前，兩組患者的QLQ-BM22評(píng)分中疼痛部位、疼痛程度、功能、社會(huì)心理、總評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療結(jié)束后12個(gè)月，兩組患者的疼痛部位、疼痛程度、功能、QLQ-BM22總評(píng)分均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；且觀察組患者的疼痛部位、疼痛程度、功能、QLQ-BM22總評(píng)分均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療前后的社會(huì)心理評(píng)分組內(nèi)及組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 新的骨轉(zhuǎn)移灶情況

經(jīng)卡方檢驗(yàn)，治療結(jié)束后的6個(gè)月，兩組患者新的骨轉(zhuǎn)移灶情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療結(jié)束后12個(gè)月，觀察組新的骨轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率(29.27%)顯著低于對(duì)照組(58.54%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 疼痛緩解情況

治療后觀察組的疼痛緩解率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

3 討論

椎體轉(zhuǎn)移瘤是癌癥晚期的常見(jiàn)并發(fā)癥，骨轉(zhuǎn)移往往導(dǎo)致骨相關(guān)事件的發(fā)生，如持久劇烈疼痛、病理性骨折、轉(zhuǎn)移瘤壓迫脊髓產(chǎn)生癱瘓等，因此必須積極進(jìn)行治療。但目前椎體轉(zhuǎn)移瘤尚無(wú)法根治療法，治療的主要目的為延長(zhǎng)生存期、減少新生轉(zhuǎn)移灶、緩解臨床癥狀以及改善患者生活質(zhì)量。

表2 兩組患者QLQ-BM22評(píng)分比較分)

注：與治療前相比，*為P<0.05。

表3 新的骨轉(zhuǎn)移灶情況(例，%)

表4 疼痛緩解情況/例

姑息性放療治療為椎體轉(zhuǎn)移瘤的有效治療手段，雙膦酸鹽可抑制骨吸收，是治療癌癥患者骨相關(guān)事件的基礎(chǔ)藥物之一。本研究中對(duì)照組患者接受VMAT治療，觀察組接受VMAT聯(lián)合唑來(lái)膦酸綜合治療，結(jié)果顯示，治療結(jié)束后觀察組的疼痛緩解率顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明觀察組治療方式對(duì)患者的近期疼痛緩解效果更好。椎體轉(zhuǎn)移瘤患者的腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)至骨膜及周圍軟組織而引起癌性骨痛劇烈而持久，由于椎體骨轉(zhuǎn)移病變周圍緊鄰脊髓，普通放療照射劑量有限，難以對(duì)骨轉(zhuǎn)移腫瘤進(jìn)行徹底殺滅。對(duì)照組患者通過(guò)VMAT對(duì)椎體轉(zhuǎn)移瘤體進(jìn)行照射，在影像學(xué)指導(dǎo)下給予靶區(qū)高劑量強(qiáng)調(diào)放射，并將脊柱內(nèi)脊髓排除于照射靶區(qū)之外，能更徹底地殺滅腫瘤組織、保護(hù)脊髓，從而減輕腫瘤組織擴(kuò)張壓迫骨髓腔造成的疼痛，并抑制腫瘤組織自身分泌及引導(dǎo)產(chǎn)生的相關(guān)因子刺激神經(jīng)末梢引起疼痛[12]。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用唑來(lái)膦酸，一方面可通過(guò)抑制腫瘤新生血管形成，并刺激T淋巴細(xì)胞增殖來(lái)達(dá)到殺傷腫瘤組織，抑制其擴(kuò)張[13]；另一方面可通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，促使其凋亡，保護(hù)和修復(fù)受到破壞的骨組織，與VMAT聯(lián)用起到協(xié)同止痛的作用。

腫瘤轉(zhuǎn)移至骨組織，可引起破骨細(xì)胞活性增加導(dǎo)致骨質(zhì)溶解，進(jìn)而產(chǎn)生高血鈣癥。另外瘤體周圍炎癥細(xì)胞分泌TNF-α等炎癥介質(zhì)可對(duì)骨細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用[14-15]。AKP為成骨細(xì)胞的1種外酶，在骨軟化癥、佝僂病、骨細(xì)胞癌及骨質(zhì)疏松等骨重建失衡的疾病中均表現(xiàn)出較高的血清水平[16]。治療結(jié)束后，兩組患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平均降低，且觀察組患者的TNF-α、Ca2+及AKP水平均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明治療后兩組患者的炎癥水平、骨吸收及高血鈣狀況均得以改善，且觀察組改善更為明顯。兩組患者均采用VMAT治療，通過(guò)精準(zhǔn)定位照射，有效殺滅癌組織，抑制腫瘤相關(guān)的破骨作用，減少腫瘤組織微炎癥環(huán)境對(duì)骨細(xì)胞損傷，進(jìn)而減少骨吸收[17]。唑來(lái)膦酸則可直接改變破骨細(xì)胞形態(tài)，抑制破骨細(xì)胞的形成、分化成熟和活性，并與磷灰石等骨基質(zhì)理化結(jié)合，干擾骨吸收，還可直接抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子如TNF-α、白介素的產(chǎn)生，降低AKP外流，恢復(fù)骨組織正常代謝[18]。

治療結(jié)束后的6個(gè)月，兩組患者新的骨轉(zhuǎn)移灶情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療結(jié)束后12個(gè)月，觀察組新的骨轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率(29.27%)顯著低于對(duì)照組(58.54%)，且治療結(jié)束后12個(gè)月兩組患者的疼痛部位、疼痛程度、功能、QLQ-BM22總評(píng)分均降低，觀察組患者的疼痛部位、疼痛程度、功能、QLQ-BM22總評(píng)分均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明VMAT聯(lián)合唑來(lái)膦酸可有效抑制患者遠(yuǎn)期的骨轉(zhuǎn)移灶新生、提高患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。陳芳等研究顯示VMAT可通過(guò)精準(zhǔn)放療殺傷腫瘤組織，有效提高脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者脊髓神經(jīng)損傷分級(jí)，有助于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高患者的生存質(zhì)量[19]，與本研究結(jié)果一致。觀察組聯(lián)用唑來(lái)膦酸，可進(jìn)一步抑制腫瘤組織的增殖、幫助骨組織恢復(fù)正常代謝，以減少新生骨轉(zhuǎn)移灶，減輕患者骨組織損傷形成的骨痛，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量[20]。本研究結(jié)果還顯示，治療后兩組患者社會(huì)心理評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，推測(cè)可能原因?yàn)樽刁w轉(zhuǎn)移瘤及原發(fā)惡性腫瘤無(wú)法根治，患者對(duì)自身健康狀況的擔(dān)憂等負(fù)心心理難以得到有效改善。

VMAT聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療椎體轉(zhuǎn)移瘤效果較好，可有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，抑制遠(yuǎn)期新的骨轉(zhuǎn)移灶的形成，緩解疼痛，進(jìn)而提高患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量，值得臨床推廣。