紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑雙周方案在晚期食管癌一線治療中的臨床探索

祁玲，汪麟，莫紅楠，張昕，王璽，黃鏡

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021

中國(guó)食管癌的發(fā)病率和病死率均遠(yuǎn)高于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，其中，食管癌的發(fā)病率和病死率分別居中國(guó)惡性腫瘤的第3位和第4位[1]。目前，根治性手術(shù)是臨床治療食管癌的主要手段，但部分患者在診斷時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單純手術(shù)治療的療效不容樂(lè)觀。晚期食管癌的一線治療多采用氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案，治療有效率為33%～35%[2-3]；另外，其他治療方案還包括紫杉醇聯(lián)合順鉑或卡鉑。晚期食管癌患者的病情進(jìn)展迅速，一般情況普遍較差，因而在提高有效率的同時(shí)，減輕化療相關(guān)不良反應(yīng)已成為亟待探究的問(wèn)題。目前，紫杉醇在肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等惡性腫瘤中的療效雖然已經(jīng)被證實(shí)，但紫杉醇的水溶性較差，需要溶解于聚氧乙烯蓖麻油及無(wú)水乙醇中，而聚氧乙烯蓖麻油在人體內(nèi)降解代謝時(shí)，會(huì)釋放組胺，引發(fā)機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)，進(jìn)而出現(xiàn)中毒性的腎損傷、心臟毒性及神經(jīng)毒性[4]。而紫杉醇脂質(zhì)體是將紫杉醇包裹于磷脂、膽固醇等組成的脂質(zhì)體微粒中，既避免了聚氧乙烯蓖麻油的溶解過(guò)程，同時(shí)又避免了其進(jìn)入人體時(shí)引發(fā)的眾多嚴(yán)重不良反應(yīng)。奈達(dá)鉑作為第2代鉑類(lèi)抗腫瘤藥物，在多種實(shí)體瘤中均取得了良好的療效，同時(shí)其引發(fā)的胃腸道不良反應(yīng)及腎毒性也較順鉑輕[5]。本研究選取了37例在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院治療的晚期食管癌患者，旨在探究一線以紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑雙周方案治療食管癌的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年4月至2018年12月于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科行紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑雙周方案治療的晚期食管癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為食管癌；②有內(nèi)鏡診斷或影像學(xué)檢查結(jié)果，根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）腫瘤分期手冊(cè)第8版[6]判定為Ⅲ/Ⅳ期食管癌；③根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST version 1.1）[7]評(píng)價(jià)至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分[8]≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除食管癌外，合并其他惡性腫瘤；②臨床資料不完整。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入37例晚期食管癌患者。其中，患者的年齡為46～74歲，中位年齡61歲，男性31例（83.8%），ECOG評(píng)分為0分者22例（59.5%），食管鱗狀細(xì)胞癌患者33例（89.2%），曾行手術(shù)治療12例，接受過(guò)放療9例（其中僅單純放療4例），37例患者的臨床特征詳見(jiàn)表1。

表1 37例晚期食管癌患者的臨床特征

1.2 治療方法

所有患者均第1天接受劑量約為150 mg/m2的紫杉醇脂質(zhì)體，聯(lián)合劑量約50 mg/m2的奈達(dá)鉑治療，14天為1個(gè)周期，重復(fù)方案化療。治療有效、穩(wěn)定且耐受的患者最多靜脈化療9個(gè)周期。在靜脈化療前，均以西咪替丁、地塞米松、苯海拉明進(jìn)行預(yù)處理，并常規(guī)預(yù)防性使用5-羥色胺3受體拮抗劑預(yù)防惡心、嘔吐反應(yīng)。所有患者在第一次使用紫杉醇脂質(zhì)體輸液期間監(jiān)測(cè)神志、心率、呼吸、脈搏、血壓等生命體征。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

每治療3個(gè)周期行增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查，以評(píng)估治療效果，同時(shí)對(duì)患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。

參照RECIST version1.1標(biāo)準(zhǔn)[7]對(duì)患者的近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）；總有效率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。所有化療相關(guān)的不良反應(yīng)均參照常見(jiàn)不良反應(yīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版[9]進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為1～4級(jí)。

1.4 隨訪

采用電話的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪日期截至2019年3月24日。總生存期（overall survival，OS）為開(kāi)始用藥至任何原因引起的死亡時(shí)間；無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progress free survival，PFS）為開(kāi)始用藥至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，生存分析采用Kaplan-Merier法。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

37例晚期食管癌患者共完成189個(gè)周期化療，其中，每例患者的化療周期為2～9個(gè)周期，中位化療周期為5個(gè)周期；紫杉醇脂質(zhì)體的起始給藥劑量為115.4～161.7 mg/m2，中位起始給藥劑量為 142.9 mg/m2；奈達(dá)鉑的起始給藥劑量為30.1～58.8 mg/m2，中位起始給藥劑量為47.1 mg/m2；在治療過(guò)程中，發(fā)生紫杉醇脂質(zhì)體或奈達(dá)鉑減量的患者共8例。1例患者因經(jīng)濟(jì)原因在治療的最后2個(gè)周期將紫杉醇脂質(zhì)體換為紫杉醇。37例進(jìn)行療效評(píng)估的患者中，PR 16例，SD 10例，PD 11例，ORR為43.2%（16/37），DCR為70.3%（26/37）。在療效評(píng)估PR和SD的患者中，有9例患者在化療后繼續(xù)接受了局部治療，其中1例患者接受手術(shù)治療，1例患者接受射頻消融治療，其余7例患者均接受放療。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

37例晚期食管癌患者均可評(píng)估不良反應(yīng)，血液學(xué)不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等；白細(xì)胞減少的總發(fā)生率最高，為64.9%，其中3～4級(jí)白細(xì)胞減少的發(fā)生率為18.9%（7/37）；中性粒細(xì)胞減少的總發(fā)生率次之，為40.5%，其中3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為24.3%（9/37），所有血液學(xué)不良反應(yīng)均在應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）治療后恢復(fù)正常。非血液學(xué)不良反應(yīng)主要包括惡心、厭食、轉(zhuǎn)氨酶升高等，且多為1～2級(jí)不良反應(yīng)，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能不全、周?chē)窠?jīng)毒性及過(guò)敏反應(yīng)，無(wú)治療相關(guān)性死亡。（表2）

表2 紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑雙周方案治療晚期食管癌的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.3 生存分析

截至隨訪結(jié)束，37例晚期食管癌患者的隨訪率為100%（37/37），中位隨訪時(shí)間為17.1個(gè)月（95%CI：8.5～25.7）；所有患者均可進(jìn)行生存分析，其中22例患者因腫瘤進(jìn)展死亡，15例患者仍生存；患者的中位OS為11.3個(gè)月（95%CI：9.3～13.3）（圖1），中位PFS為3.5個(gè)月（95%CI：1.1～6.0）（圖2）。

圖1 37例晚期食管癌患者的總生存曲線

圖2 37例晚期食管癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

3 討論

食管癌是中國(guó)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤，目前美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦的5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案是治療晚期食管癌的基礎(chǔ)化療方案，其治療有效率為27%～30%[10-12]。本研究報(bào)道了紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑雙周方案治療晚期食管癌的療效及安全性，結(jié)果顯示37例晚期食管癌患者中，PR 16例，SD 10例，PD 11例，ORR達(dá)43.2%，DCR達(dá)70.3%。

既往研究報(bào)道，80 mg/m2紫杉醇單藥單周重復(fù)給藥方案治療晚期食管癌的有效率僅為12%[13]，而250 mg/m2紫杉醇單藥三周重復(fù)方案治療食管癌的有效率為32%[14]。在對(duì)紫杉醇、順鉑雙藥聯(lián)合方案治療食管癌的探索中發(fā)現(xiàn)，紫杉醇90 mg/m2聯(lián)合順鉑50 mg/m2雙周重復(fù)給藥的有效率可達(dá)40%[15]；當(dāng)增加藥物劑量后，紫杉醇150 mg/m2聯(lián)合順鉑50 mg/m2雙周重復(fù)給藥的有效率可提高至56.5%[16]；但研究發(fā)現(xiàn)，在藥物劑量增加的同時(shí)，3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率也增高50.9%，另外，患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高；在神經(jīng)毒性方面，上述兩項(xiàng)研究中，1～4級(jí)神經(jīng)毒性的發(fā)生率高達(dá)21%～35%。目前，已有研究表明，紫杉醇175 mg/m2聯(lián)合奈達(dá)鉑80 mg/m2三周重復(fù)給藥方案治療食管癌的有效率為41.7%～46.1%，患者的中位PFS為6.1～7.1個(gè)月；但在不良反應(yīng)方面，3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為20.5%～58.3%，其中主要包括骨髓抑制和消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，另外神經(jīng)毒性的發(fā)生率為25.6%～47.9%[17-19]。

與本研究藥物種類(lèi)相同的紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑的三周給藥方案已有初步探索，一項(xiàng)入組42例晚期食管鱗狀細(xì)胞癌及食管腺癌患者的研究顯示，紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2聯(lián)合奈達(dá)鉑80 mg/m2三周重復(fù)給藥方案治療后，患者的治療有效率可達(dá)40.50%，中位OS為11.3個(gè)月，3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為17.1%，3級(jí)血小板減少的發(fā)生率為9.8%，3～4級(jí)嘔吐的發(fā)生率為7.3%[20]。另一項(xiàng)入組23例晚期食管鱗狀細(xì)胞癌及食管腺癌患者的研究顯示，紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2聯(lián)合奈達(dá)鉑70 mg/m2三周重復(fù)給藥方案治療后，患者的治療有效率為39.1%，3例（13.0%）患者出現(xiàn)3～4級(jí)白細(xì)胞減少，1例（4.3%）患者出現(xiàn)3～4級(jí)血小板減少，而消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為56.5%，且多為1～2級(jí)[21]。

本研究是在上述紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑三周給藥方案基礎(chǔ)上，調(diào)整給藥劑量，縮短用藥周期，從而期待得到更有效、更安全的給藥方案。針對(duì)紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑雙周方案治療37例晚期轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)的食管癌患者的療效進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，37例晚期食管癌患者的ORR達(dá)43.2%，DCR達(dá)70.3%，中位OS為11.3個(gè)月（95%CI：9.3～13.3），中位PFS為3.5個(gè)月（95%CI：1.1～6.0）；在有效率方面，與國(guó)內(nèi)外紫杉醇類(lèi)聯(lián)合鉑類(lèi)治療食管癌的研究結(jié)果大致相似并稍有提高。另外，本研究結(jié)果還顯示，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑雙周方案治療后，患者的血液學(xué)不良反應(yīng)主要包括白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少，其中3～4級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率為18.9%，3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為24.3%，但均在應(yīng)用G-CSF治療后恢復(fù)正常；而非血液學(xué)不良反應(yīng)主要包括惡心、厭食、轉(zhuǎn)氨酶升高等，且多為1～2級(jí)不良反應(yīng)，未見(jiàn)紫杉醇類(lèi)藥物引起的常見(jiàn)神經(jīng)毒性、過(guò)敏反應(yīng)等，鉑類(lèi)藥物引起的常見(jiàn)嚴(yán)重消化系統(tǒng)不良反應(yīng)也未見(jiàn)，多數(shù)患者在常用的對(duì)癥輔助支持下不良反應(yīng)均減輕，沒(méi)有因不良反應(yīng)而停藥的患者。但本研究尚存在不足之處，如本研究為回顧性分析，樣本量較少，患者的隨訪時(shí)間較短，且不能排除入組對(duì)象可能存在的混雜因素導(dǎo)致的偏倚。

綜上所述，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑雙周方案一線治療晚期轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)性食管癌的療效較好，不良反應(yīng)耐受性好，且未見(jiàn)紫杉醇類(lèi)藥物引起的常見(jiàn)神經(jīng)毒性、過(guò)敏反應(yīng)等不良反應(yīng)，為晚期食管癌的治療方案提供了新的劑量選擇及較為安全的方案。未來(lái)在中國(guó)晚期食管癌治療方面，仍需進(jìn)一步的大型隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)更為有效且不良反應(yīng)小的治療方案，為患者提供更多的選擇。