阿帕替尼治療早期胃癌術(shù)后骨髓轉(zhuǎn)移1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蔡陳浩，林麗珠，張少聰，余玲，肖茜

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣州 510000

胃癌是中國常見的消化道惡性腫瘤之一，主要的轉(zhuǎn)移方式包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和種植轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移至骨髓者較為罕見。研究表明，約42%的胃癌根治術(shù)后患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中超過1/3為肝轉(zhuǎn)移，其余多為腹膜及肺轉(zhuǎn)移[1]。臨床報道胃癌術(shù)后骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率極低，僅為0.9%～1.8%[2-3]。骨髓轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是骨轉(zhuǎn)移的一種亞型，僅占骨轉(zhuǎn)移的一部分，發(fā)生率更低，目前多見于病例報道。本文對廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的1例胃癌術(shù)后骨髓轉(zhuǎn)移患者的臨床特點進(jìn)行分析，總結(jié)其診療經(jīng)過并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 病歷資料

患者男，38歲，因“腰部酸痛伴皮下、牙齦出血10天，發(fā)熱1天”于2016年10月中旬至廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診，就診時體溫為37.0～38.5℃，查體見全身散在皮下出血點，以背部、右臀部、左前臂明顯，牙齦少量出血，伴腰部酸痛感，約平4～5腰椎兩側(cè)明顯，呈持續(xù)性。檢查結(jié)果顯示：血小板總數(shù)為21×109/L，尿隱血2+，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）為 162 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）為81 U/L，3P試驗陽性，凝血酶原時間（prothrombin time，PT）為9.8 s、血纖蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）為0.59 g/L、纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrinogen degradation product，F(xiàn)DP）為 93.1 μg/ml、D-二聚體為 23.81 mg/L，遂以“彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）”收治入院。

既往史：患者自訴發(fā)病前有野外登山史，曾與死禽接觸10 h。2008年4月于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院行胃癌根治術(shù)+胃空腸吻合術(shù)，病理示：①（胃小彎）低分化腺癌，部分印戒細(xì)胞癌分化，胃癌組織浸潤至黏膜下層，淋巴管內(nèi)見癌栓；②腫物周圍淋巴結(jié)見腫瘤轉(zhuǎn)移（1/10）；③手術(shù)近端及遠(yuǎn)端未見腫瘤浸潤；④大網(wǎng)膜未見腫瘤種植。臨床分期為ⅠB期（pT1bN1M0）。術(shù)后至2009年3月行奧沙利鉑+5氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFOX）方案輔助化療6個療程。

2 診療經(jīng)過

患者DIC原因未明，考慮腫瘤或感染的可能性大。查腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）為 139.9 ng/ml，其余未見明顯升高。全腹計算機體層攝影（CT）平掃+增強掃描示胃癌術(shù)后改變，腹腔及盆壁稍大淋巴結(jié)，未見明確復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。排查登革熱、流行性出血熱、禽流感、優(yōu)生五項、外斐反應(yīng)、肥達(dá)反應(yīng)、鉤端螺旋體及其他不典型病原菌，未發(fā)現(xiàn)明確致病菌。入院后積極輸注冰凍血漿及機采血小板后，DIC未能糾正，右臀部新發(fā)一大小約25 cm×10 cm的瘀斑，予積極抗感染治療后患者仍反復(fù)低熱?；颊甙准?xì)胞（white blood cell，WBC）、紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）進(jìn)行性下降，腰骶部疼痛難以忍受，伴胸骨壓痛，遂行骨髓穿刺+活檢術(shù)，干抽1次。第2次穿刺病理示：小梁間未見明顯造血組織，可見纖維組織增生，局灶見間質(zhì)黏液變性，其中較多短梭形、核較深染的細(xì)胞，并見大量凝固性壞死。免疫組化示：細(xì)胞角蛋白 8（cytokeratin 8，CK8）/細(xì)胞角蛋白18（cytokeratin 18，CK18）散在（+）。符合胃低分化腺癌轉(zhuǎn)移至骨髓改變，骨髓重度纖維化。全身正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）-CT示：左側(cè)鎖骨上窩、胃周、肝門區(qū)、上腹部腹膜后區(qū)及雙側(cè)髂血管旁多個小淋巴結(jié)代謝增高，考慮為多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能。全身骨髓代謝不均勻增高伴骨質(zhì)密度輕度改變，考慮為全身彌漫性骨髓轉(zhuǎn)移可能性大（圖1）。遂于2016年11月8日開始口服阿帕替尼0.25 g qd，并且靜脈滴注唑來膦酸注射液抑制骨質(zhì)破壞。服藥1周后臨床癥狀及血液學(xué)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，遂加量服用阿帕替尼至0.50 g qd。服藥期間進(jìn)行隨訪，主要的不良反應(yīng)為乏力（1級）、WBC減少（2級）、血壓升高（2級）及蛋白尿（2級）。服藥7周后患者因無法耐受不良反應(yīng)而停藥，拒絕進(jìn)一步治療，于2017年1月10日死亡，自服藥起總生存期為8周。

3 討論

圖1 胃癌術(shù)后骨髓轉(zhuǎn)移患者的PET-CT圖像

骨髓轉(zhuǎn)移癌是指非造血組織的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至骨髓，對于不同類型的原發(fā)腫瘤，其骨髓轉(zhuǎn)移的發(fā)生率不同。雖然胃癌骨髓轉(zhuǎn)移的發(fā)生率極低，但相比其他實體瘤（如肺癌、乳腺癌等），胃癌更多見骨髓轉(zhuǎn)移[4]。骨髓轉(zhuǎn)移癌與單純的實體瘤不同，腫瘤細(xì)胞可在骨髓腔內(nèi)迅速進(jìn)展，廣泛浸潤，導(dǎo)致造血細(xì)胞破壞及骨髓纖維化，除了原發(fā)癌的癥狀外，往往更多見血液系統(tǒng)癥狀，臨床中最多見的為骨骼疼痛，其次為不同程度的貧血、發(fā)熱及出血等，癥狀復(fù)雜多變，極易誤診漏診。

本例患者起病迅速，主要表現(xiàn)為骨痛及DIC癥狀，癥狀不典型，加之本病發(fā)生率低，臨床醫(yī)師對其缺乏認(rèn)知，一開始誤診為感染性疾病?；颊邚?fù)查全腹CT未見明確的腫瘤復(fù)發(fā)征象，在一定程度上誤導(dǎo)了診斷方向，最終行PET-CT發(fā)現(xiàn)全身骨髓代謝不均勻增高，充分體現(xiàn)了PET-CT在篩查骨髓轉(zhuǎn)移癌中的優(yōu)勢，應(yīng)作為疑似病例的首選影像學(xué)檢查方法。研究表明，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查可以直接發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，且簡便易行，可為確診提供直接證據(jù)，應(yīng)盡快進(jìn)行[5]。骨髓轉(zhuǎn)移患者行骨髓穿刺時易干抽，系因骨髓發(fā)生繼發(fā)性病理改變，骨髓纖維化導(dǎo)致造血細(xì)胞難以抽出，臨床實踐中，于壓痛點行穿刺術(shù)可提高陽性率。

研究表明，分化較差的胃癌如低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌更容易出現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移[6-7]。本例患者術(shù)后病理提示為低分化腺癌，部分印戒細(xì)胞癌分化，惡性程度高，侵襲性強，術(shù)后分期為ⅠB期，屬于早期胃癌，術(shù)后行輔助化療及中藥治療等綜合治療，手術(shù)至發(fā)現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移的時間間隔為8年半。研究報道，根治術(shù)后的早期胃癌患者，少則數(shù)月多則20余年，均可能發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移[8-9]。早期胃癌術(shù)后間隔一段時間后復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移至骨髓的現(xiàn)象引發(fā)了廣泛關(guān)注，其機制尚未完全闡明，有學(xué)者提出腫瘤“休眠”學(xué)說，即在胃癌早期，腫瘤細(xì)胞通過血行轉(zhuǎn)移至骨髓并處于休眠狀態(tài)，經(jīng)過一段時間的和平共處后被某些特定的刺激因子激活而發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移[10-11]。

胃癌骨髓轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后極差，即使接收最佳支持治療，其生存期也僅為2～3個月，尤其伴DIC的患者多于短期內(nèi)死亡，中位生存期僅1個月[8]。因胃癌骨髓轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低，其治療方案至今尚無前瞻性研究。臨床實踐中，胃癌骨髓轉(zhuǎn)移患者多伴嚴(yán)重的貧血及血小板降低，臨床醫(yī)師因顧慮化療的骨髓抑制作用而不敢擅用化療方案。1992年，Kobayashi等[12]首次報道采用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）/5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）方案治療伴DIC的胃癌骨髓轉(zhuǎn)移患者10例，其中8例患者DIC可恢復(fù)，人們開始認(rèn)識到積極的化療可使伴DIC的胃癌骨髓轉(zhuǎn)移患者獲益，隨后陸續(xù)有化療成功的病例報道。在日本，以替吉奧（S-1）為基礎(chǔ)的化療方案已成為晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，因此也應(yīng)用于胃癌骨髓轉(zhuǎn)移的治療。Kikuchi等[13]比較了以S-1為基礎(chǔ)的化療方案與MTX/5-FU方案治療胃癌骨髓轉(zhuǎn)移的療效，發(fā)現(xiàn)前者能更明顯地延長患者的生存期。李莉等[14]采用紫杉醇+奧沙利鉑/順鉑+5-FU（TPF）方案治療4例胃癌骨髓轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示患者的臨床癥狀及實驗室指標(biāo)均顯著改善，生存期長達(dá)5～15個月，療效可觀。徐秀娟等[15]應(yīng)用FOLFOX4方案治療1例胃癌術(shù)后骨髓轉(zhuǎn)移患者，亦取得較好療效，生存期達(dá)9個月。此外，雙膦酸鹽類藥物唑來膦酸具有抑制破骨細(xì)胞形成、抑制腫瘤細(xì)胞黏附和侵襲、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成等作用，可提高多種實體瘤的療效[16]。因此，應(yīng)用唑來膦酸極有可能使胃癌骨髓轉(zhuǎn)移患者獲益，但尚需進(jìn)一步研究證實。

甲磺酸阿帕替尼片是一種新型口服小分子血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）酪氨酸激酶抑制劑，已于2014年10月被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的三線或三線以上治療，能有效降低晚期胃癌患者的死亡風(fēng)險，延長患者的生存期[17]。研究報道阿帕替尼常見的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足綜合征等，骨髓抑制的發(fā)生率為33.3%，3～4級血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率為15.2%[18]。胃癌骨髓轉(zhuǎn)移已屬晚期，本例患者以DIC為首發(fā)表現(xiàn)，針對外周血三系細(xì)胞減少，予輸血、注射粒細(xì)胞刺激因子、促血小板生成素等治療后效果不明顯，且患者的卡氏功能狀態(tài)評分較低，然后予以最低劑量的阿帕替尼口服，服藥1周后患者的骨痛癥狀明顯緩解，實驗室指標(biāo)好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定，取得了一定的臨床獲益，遂改服二倍劑量。不良反應(yīng)方面，因患者DIC未恢復(fù)，白細(xì)胞減少及尿蛋白陽性是否為阿帕替尼導(dǎo)致尚未有定論。服藥7周后病情加重，自服藥開始其總生存期僅8周，相較于既往文獻(xiàn)報道的生存獲益并不顯著。

綜上所述，早期胃癌術(shù)后骨髓轉(zhuǎn)移的發(fā)生率低，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，極易誤診，臨床醫(yī)師應(yīng)加深認(rèn)識、提高警惕，對于疑似病例應(yīng)盡早行骨髓穿刺活檢以明確診斷。積極化療已被證實可改善早期胃癌術(shù)后骨髓轉(zhuǎn)移患者的生存質(zhì)量，延長其生存期。本文首次報道阿帕替尼治療胃癌術(shù)后骨髓轉(zhuǎn)移，患者的臨床癥狀及實驗室指標(biāo)均獲得改善，然而生存獲益不顯著，尚需進(jìn)一步積累經(jīng)驗及數(shù)據(jù)。