Ⅲ/Ⅳ期非手術(shù)非小細胞肺癌患者行高劑量大分割放療臨床療效與劑量學參數(shù)及放射性肺損傷的關系分析

許群英，蒙以良，黃升武

百色市人民醫(yī)院腫瘤放療科，廣西 百色 533000

肺癌是一種在世界范圍內(nèi)較為常見的惡性腫瘤，其病死率居中國城鎮(zhèn)人口惡性腫瘤的第1位[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌的85%，主要由電離輻射、遺傳、大氣污染、職業(yè)和環(huán)境接觸、吸煙和既往肺部感染等因素引起，包括大細胞癌、腺癌和鱗狀細胞癌。相關研究表明，約80%的NSCLC患者確診時已處于中晚期，5年生存率較低[2]。與小細胞肺癌相比，NSCLC的最主要特點為腫瘤細胞生長分裂慢、轉(zhuǎn)移擴散較晚[3]。放療是目前臨床治療NSCLC的重要手段[4]；而放射性肺損傷是乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤患者放療過程中出現(xiàn)的一種重要并發(fā)癥[5-6]。由于NSCLC的病死率較高，因而研究者對其發(fā)病機制、診斷和治療方面進行了大量的研究，并取得了一定的成效。但目前關于NSCLC放療療效與并發(fā)癥發(fā)生的關系尚未明確。本研究采取控制單一變量的方法對Ⅲ/Ⅳ期非手術(shù)NSCLC患者行高劑量大分割放療的臨床療效與劑量學參數(shù)及放射性肺損傷的相關性進行研究，旨在為臨床NSCLC的治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2018年1月百色市人民醫(yī)院收治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者103例。納入標準：①經(jīng)病理檢查確診為NSCLC；②無放療、化療等抗腫瘤治療史；③對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①患有高血壓等慢性疾病者；②患有精神疾病者；③妊娠期女性；④過敏體質(zhì)者；⑤中途退出本研究者。103例NSCLC患者中，男78例，女25例；年齡35～87歲，平均（58.3±19.8）歲；腺癌49例，腺鱗癌4例，鱗狀細胞癌50例；Ⅲa期15例，Ⅲb期37例，Ⅳ期51例。

1.2 治療方法

手術(shù)治療前對所有患者采用AquilionTM VISION型計算機斷層掃描（CT）進行平掃定位，由醫(yī)師進行靶區(qū)勾畫，于縱隔窗和肺窗勾畫大體腫瘤體積，其最主要特征是淋巴結(jié)長徑≥1.0 cm，或一站之內(nèi)含有3個及以上淋巴結(jié)長徑≥0.5 cm的淋巴結(jié)。臨床靶體積為大體腫瘤體積外擴0.7 cm；計劃靶體積為臨床靶體積上下外擴1.0 cm，左右前后各外擴0.5 cm。采用6 MV-X線對患者進行照射治療，先照射40 Gy，共20次，每次2.0 Gy，每天1次，每周5次；該階段治療完成后，采用縮野或原野繼續(xù)照射80 Gy，共32次，每次2.5 Gy，每天2次，之間間隔6 h，每周治療5次。95%以上的處方劑量包含大體腫瘤體積和臨床靶體積，90%以上的處方劑量包含98%～100%的計劃靶體積。放射治療之前、期間及之后，每1～3個月復查一次胸部CT，并采集患者的臨床癥狀、肺部功能等指標，評估患者的放射性肺損傷情況。劑量限制：脊髓最大劑量＜45 Gy；心臟V30＜40%；雙肺 V30＜20%，V20＜30%，V5＜65%；臂叢神經(jīng)最大劑量＜65 Gy；食管平均劑量＜35 Gy。所有操作均由具有10年以上經(jīng)驗的醫(yī)師進行。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察并記錄患者的年齡、身高、體重、病程、性別等基本信息，詳細記錄處方劑量、大體腫瘤體積、計劃靶體積、平均肺劑量以及患者的放射性肺損傷分級情況等。

根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射損傷分級標準[7]對放射性肺炎進行分級：0級，無變化；1級，勞累時呼吸困難或輕度干咳；2級，稍活動即呼吸困難，但是休息時呼吸正常，或持續(xù)性咳嗽，需使用麻醉性止咳藥；3級，間斷吸氧或需要類固醇藥物治療，重度咳嗽，麻醉性止咳藥物無效，或休息時呼吸困難；4級，持續(xù)吸氧或輔助通氣治療，出現(xiàn)嚴重的呼吸功能不全。根據(jù)放射性肺纖維化的分級標準[8]對放射性肺纖維化（肺基底、胸膜下出現(xiàn)蜂窩肺、肺結(jié)構(gòu)扭曲、網(wǎng)格狀陰影、牽拉性支氣管擴張、毛玻璃影等）進行分級：1級，肺部有微小的放射影像學改變，雙基底部變化或出現(xiàn)斑塊，影像學檢查肺部變化占整個肺部的1/4；2級，肺部出現(xiàn)雙基底狀改變或者出現(xiàn)斑塊，影像學檢查肺部變化占整個肺部的1/4～1/2；3級，肺部出現(xiàn)廣泛性實變或者浸潤，或肺部密度增高，影像學檢查肺部變化占整個肺部的1/2～2/3；4級，影像學檢查肺部纖維化占肺部2/3以上，肺部呈蜂巢狀。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示；采用Spearman相關分析對大體腫瘤體積、計劃靶體積與劑量體積的相關性進行分析；采用Logistic多元回歸分析對劑量學參數(shù)與NSCLC患者放射性肺損傷的關系進行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 放射性肺損傷發(fā)生情況

103例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者中，73例患者出現(xiàn)放射性肺炎，1級35例（34.0%）、2級28例（27.2%）、3級8例（7.8%）、4級2例（1.9%）；49例患者出現(xiàn)放射性肺纖維化，1級24例（23.3%）、2級18例（17.5%）、3級6例（5.8%）、4級1例（1.0%）。

2.2 不同臨床特征NSCLC 患者放射性肺炎發(fā)生情況的比較

男性NSCLC患者放射性肺炎的發(fā)生率高于女性，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但不同年齡、治療方式、臨床分期、腫瘤位置NSCLC患者放射性肺炎的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表1）

2.3 劑量學參數(shù)與NSCLC 患者放射性肺損傷的關系

Logistic多元回歸分析結(jié)果顯示，V5與NSCLC患者發(fā)生≥3級放射性肺炎有關（P＜0.05）；V5、V20、V30和平均肺劑量與NSCLC患者發(fā)生≥2級放射性肺炎有關（P＜0.05）；V5、V10、V20、平均肺劑量、大體腫瘤體積和計劃靶體積與NSCLC患者發(fā)生≥1級放射性肺炎有關（P＜0.05）。大體腫瘤體積和計劃靶體積與NSCLC患者發(fā)生≥2級放射性肺纖維化有關（P＜0.05）。（表2、表3）

表1 不同臨床特征NSCLC患者放射性肺炎發(fā)生情況的比較（n=103）

表2 103例NSCLC患者放射性肺炎發(fā)生與劑量學參數(shù)的關系[χ2值（P值）]

表3 103例NSCLC患者放射性肺纖維化發(fā)生與劑量學參數(shù)的關系[χ2值（P值）]

2.4 大體腫瘤體積、計劃靶體積與劑量體積的相關性分析

NSCLC患者的大體腫瘤體積與V5、V20、V30、平均肺劑量均呈正相關（P＜0.05）；計劃靶體積與V5、V10、V20、V30和平均肺劑量均呈正相關（P＜0.05）。（表4）

表4 大體腫瘤體積、計劃靶體積與劑量體積的相關性

3 討論

近年來，關于放射性肺損傷發(fā)病率的研究結(jié)果各有不同，但均顯示出較高水平。放射性肺損傷的影響因素較多，包括腫瘤位置、臨床分期、性別、年齡等。目前，放射性肺損傷的預測因素尚未明確，研究顯示，生物學因素、劑量學參數(shù)和臨床因素等均與放射性肺損傷的發(fā)生發(fā)展密切相關[9]。正常肺部組織接受的照射劑量是放射性肺損傷發(fā)生的主要影響因素[10]。在對NSCLC治療方案的可行性和安全性進行評估時，需要綜合考慮V20、V30和平均肺劑量[11-12]。放射性肺損傷是機體的一種類似于自身免疫反應的疾病[13]。關于照射劑量與放射性肺損傷的關系目前尚未明確，有研究顯示，低劑量照射與放射性肺損傷的發(fā)生無直接關聯(lián)[14]；但是也有研究顯示，低劑量照射與放射性肺損傷的發(fā)生有著密切的關系，同時提出大劑量小體積的照射效果優(yōu)于小劑量大體積照射[15]。V10和V13是預測放射性肺損傷發(fā)生的最有效指標[16]。清楚嚴格地限制劑量學參數(shù)對規(guī)范低劑量照射體積尤為重要，這也是目前國內(nèi)外醫(yī)護人員研究的方向和重點。

人體正常的肺部組織在受到一定劑量體積的放射后會出現(xiàn)不同程度的損傷，這成為制約提高肺癌患者靶區(qū)照射劑量的最大因素，嚴重的放射性肺損傷能夠?qū)е翹SCLC患者治療效果明顯下降，從而抵消放射性治療帶來的好處。本研究結(jié)果顯示，103例Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者中，73例患者出現(xiàn)放射性肺炎，且男性放射性肺炎的發(fā)生率明顯高于女性。V30是目前預測放射性肺損傷發(fā)生的重要指標。相關研究指出，V5與NSCLC患者1～3級放射性肺損傷的發(fā)生有關，V10與NSCLC患者≥1級放射性肺損傷的發(fā)生有關[17-18]；推測肺部對照射劑量高度敏感，低劑量大體積照射可能是造成NSCLC患者放射性肺損傷的主要原因，而V5、V20、V30、V10均可能作為NSCLC患者放射性肺損傷的預測因子。放療能夠殺滅腫瘤患者體內(nèi)的腫瘤細胞，但是也會對患者的正常組織細胞造成損傷，適行調(diào)強放療是從多個不同的方向?qū)颊卟∽儾课贿M行照射，在高劑量靶區(qū)三維適行上效果更好，從而降低患者正常組織的損傷率。本研究結(jié)果顯示，NSCLC 患者的大體腫瘤體積與V5、V20、V30、平均肺劑量均呈正相關（P＜0.05），計劃靶體積與V5、V10、V20、V30和平均肺劑量均呈正相關（P＜0.05）；表明正常肺部受照射體積隨著照射體積的增大而增大，臨床靶體積外擴為計劃靶體積時，可以控制患者器官移動，同時減少擺位誤差，從而減小計劃靶體積的范圍，降低患者放射性肺損傷的發(fā)生率，與相關研究結(jié)果一致[19-21]。

綜上所述，放射治療中劑量體積與放射性肺損傷的發(fā)生密切相關，治療過程中需要綜合考慮V5、V20、V30和平均肺劑量等指標參數(shù)，制訂詳細優(yōu)化的放療計劃，降低NSCLC患者放射性肺損傷的發(fā)生率。