TACE聯(lián)合栓塞治療中晚期肝癌合并肝動脈-門靜脈瘺

王世材，于世平，李玲玲，馮敬東，杜晶磊，李 強，衛(wèi) 丹，張 莉

(1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院介入治療科，山西 太原 030001；3.上海肺科醫(yī)院介入科，上海 200433)

作為中晚期原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma， PHC)的一線治療方案，TACE療效確切[1-2]，但中晚期PHC患者多伴肝動脈-門靜脈瘺(hepatic arterial-portal vein fistula， HAPF)，不僅影響TACE治療效果、導(dǎo)致腫瘤栓塞不徹底[3]，還會改變門靜脈血流動力學(xué)，引發(fā)門靜脈高壓癥狀[4]，如消化道出血、頑固性腹腔積液、腹瀉甚至肝性腦病等[5-6]；栓塞物質(zhì)還可能經(jīng)瘺口堵塞正常門靜脈屬支而損害肝功能。本研究觀察TACE聯(lián)合瘺口栓塞治療PHC伴HAPF的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年9月—2016年9月山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的65例伴HAPF中晚期PHC患者，男56例，女9例，年齡38～79歲，平均(60.5±9.7)歲；TNM分期B期55例、C期10例，肝功能Child-Pugh A級38例、B級27例；其中巨塊型肝癌25例，彌漫型6例，結(jié)節(jié)型34例；合并消化道出血6例，腹腔積液1例，脾功能亢進13例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理、影像學(xué)及臨床確診PHC合并HAPF；TNM臨床分期為B期或C期；腫瘤無法手術(shù)切除或切除術(shù)后復(fù)發(fā)；肝功能Child-Pugh A級或B級；預(yù)計生存期≥3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能嚴(yán)重障礙(Child-Pugh C級)，包括黃疸、肝性腦病、難治性腹腔積液或肝腎綜合征；癌栓完全堵塞門靜脈主干，且側(cè)支血管少；合并活動性肝炎或嚴(yán)重感染，且不能同期治療；腫瘤廣泛遠處轉(zhuǎn)移；并發(fā)嚴(yán)重心腦血管疾病、造血系統(tǒng)疾病等。

根據(jù)瘺口位置[7]將HAPF分為中央型17例(瘺口位于肝門部)和周圍型48例(瘺口位于肝臟邊緣)；根據(jù)肝動脈造影中門靜脈顯影時間將HAPF分為低流量型(<1 s，31例，其中巨塊型7例、結(jié)節(jié)型20例、彌漫型4例)，中流量型(1～3 s，25例，包括巨塊型13例、結(jié)節(jié)型12例、彌漫型0例)及高流量型(>3 s， 9例，其中巨塊型5例、結(jié)節(jié)型2例、彌漫型2例)。

1.2 儀器與方法 采用Philips Allura Xper FD20 DSA機。局部麻醉后穿刺股動脈、置鞘，行腹腔干及腸系膜上動脈造影，明確肝動脈分支及走行、腫瘤位置。發(fā)現(xiàn)HAPF時超選擇至病變肝動脈，進一步造影后多角度觀察，明確瘺口位置及流量后先封堵瘺口，再行TACE。對低流量型HAPF直接在透視下以碘化油乳劑或無水乙醇+碘化油乳劑栓塞瘺口；中流量型HAPF采用PVA微粒(560～710 μm)與碘化油乳劑混合物于瘺口根部進行栓塞，視其效果決定是否于主干加用微彈簧圈(圖1)；高流量型HAPF在低壓灌注下采用較大明膠海綿顆粒和/或彈簧圈栓塞瘺口。根據(jù)腫瘤大小、患者肝功能和術(shù)者臨床經(jīng)驗選擇、調(diào)整栓塞劑及化學(xué)治療藥物用量。

如患者出現(xiàn)栓塞后綜合征，給予對癥處理，并根據(jù)臨床癥狀及實驗室檢查結(jié)果給予補充蛋白質(zhì)、利尿、止血、糾正水電解質(zhì)紊亂等治療。

1.3 相關(guān)觀察指標(biāo) ①術(shù)后1個月時統(tǒng)計瘺口封堵情況。②術(shù)后1個月參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，以CT掃描結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors， RECIST)評價療效。腫瘤緩解：病灶減小≥50%；腫瘤穩(wěn)定：病灶增大<25%，減小<50%；腫瘤進展：出現(xiàn)新病灶或原病灶增大>25%。統(tǒng)計治療有效率及腫瘤控制率，有效率=緩解例數(shù)/總例數(shù)×100%，腫瘤控制率[8]=(緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%。③統(tǒng)計術(shù)后3、6、12、24個月患者生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法計算生存率，并以Log-rank法進行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

65例中， 48例HAPF一次性封堵完全，其中39例周圍型HAPF(39/48，81.25%)、9例(9/17，52.94%)中央型HAPF；17例HAPF接受2次栓塞，其中周圍型9例(9/48，18.75%)完全封堵，8例中央型(8/17，47.06%)流速明顯減慢，周圍型封堵成功率高于中央型(χ2=5.209，P=0.022)。

表1 TACE聯(lián)合瘺口栓塞治療PHC合并低、中、高流量型HAPF患者生存率比較[%(例)]

圖1 患者男，63歲，肝右葉PHC合并HAPF A.肝動脈造影示中央型、中流量型HAPF； B、C.以微導(dǎo)管超選至病變血管支，以PVA顆粒與碘化油乳劑進行栓塞； D.以微彈簧圈封堵病變動脈主干

48例(73.85%，48/65)一次性封堵完全HAPF患者中低流量型26例(26/31，83.87%)，中流量型18例(18/25，72.00%)，高流量型4例(4/9，44.44%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.141，P=0.046)。

術(shù)后1個月腫瘤進展11例、穩(wěn)定19例、緩解35例。低流量型HAPF患者腫瘤進展、穩(wěn)定及緩解者分別為2、3及26例，中流量型分別為2、14及9例，高流量型分別為7、2及0例，三者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=44.742，P=0.001)。

術(shù)后3個月患者生存率為87.69%(57/65)，6個月為67.69%(44/65)，12個月為43.08%(28/65)，24個月為6.15%(4/65)，生存期300(183.76,416.24)天。低、中、高流量型HAPF患者生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=31.127，P<0.001)，TACE聯(lián)合瘺口栓塞對低流量型HAPF治療效果更佳，見表1、圖2。

3 討論

少數(shù)HAPF為先天型[8-9]，大部分并發(fā)于PHC、腹部創(chuàng)傷、肝血管瘤、醫(yī)源性操作如肝臟穿刺活檢及射頻消融等[10-13]。PHC患者發(fā)生HAPF的主要機制包括腫瘤直接侵犯門靜脈主干及其分支，以及腫瘤血管內(nèi)皮生長因子分泌增加、促進腫瘤周圍肝動脈與門靜脈間毛細血管網(wǎng)開放[7]。HAPF嚴(yán)重影響肝功能及腫瘤治療效果，需超選擇插管逐支造影、多角度觀察，全面了解瘺口情況，擬定相應(yīng)治療措施。一般先栓塞瘺口，再行TACE，不僅有利于治療腫瘤，還可明顯改善肝功能和門靜脈高壓癥狀，避免栓塞劑進入門靜脈分支甚至主干，加重肝功能受損和門靜脈高壓。

圖2 低、中、高流量型PHC合并HAPF患者生存曲線

HAPF是影響PHC預(yù)后的重要因素之一，無法手術(shù)治療的伴有HAPF的PHC患者平均生存期僅3個月[14]。對于不同瘺口需選擇不同栓塞材料。Furuse等[15]采用彈簧圈、明膠海綿進行栓塞，患者術(shù)后6個月生存率45%，12個月生存率12%，中位生存期129天；Shi等[16]利用2-氰基丙烯酸正丁酯(N-butyl 2-cyanoacrylate， NBCA)進行栓塞，患者術(shù)后6個月生存率67%，12個月生存率33%，24個月生存率8%，中位生存期275天；Duan等[17]用NBCA加碘油進行栓塞，患者術(shù)后6個月生存率91.7%，12個月生存率47.2%，24個月生存率13.9%，中位生存期330天。本組術(shù)后3個月患者生存率為87.69%，6個月為67.69%，12個月為43.08%，24個月為6.15%，中位生存期為300天。

本研究發(fā)現(xiàn)碘化油乳劑對低流量型HAPF而言，既能封堵瘺口又能達到治療腫瘤目的，但易通過較大瘺口而發(fā)生異位栓塞。無水乙醇可造成血管永久性閉塞，易通過微導(dǎo)管注射，但無法在透視下顯影，且患者疼痛反應(yīng)較明顯。明膠海綿顆粒使用簡單、方便，但單純以明膠海綿栓塞瘺口后病變血管極易在短期內(nèi)重新開通，導(dǎo)致HAPF復(fù)發(fā)。作為長效栓塞劑，PVA顆?？稍斐裳荛L期阻塞，除可封堵瘺口外，也可起到一定治療作用。彈簧圈屬永久性栓塞物，效果確切，但仍有一定再通率，特別是應(yīng)用單個彈簧圈后再通率較高；彈簧圈大小也非常關(guān)鍵，太小易通過瘺口，過大則有可能盤曲不佳。術(shù)中需根據(jù)實際情況合理選擇和應(yīng)用栓塞材料，并加以有機組合，以提高封堵效果。

介入栓塞HAPF時應(yīng)遵循以下原則：①明確瘺口位置、流量，據(jù)以選擇適當(dāng)?shù)乃ㄈ牧希瑪M定個體化栓塞策略；②根據(jù)患者肝功能儲備情況、病情復(fù)雜程度及生存期綜合考慮是否行TACE治療；③瘺口栓塞效果直接影響預(yù)后，術(shù)者應(yīng)仔細尋找瘺口及腫瘤供血動脈。低流量型HAPF病變血管多較纖細，可利用碘化油乳劑或無水乙醇+碘化油乳劑栓塞瘺口及腫瘤血管，達到雙重栓塞目的；本組對31例低流量型HAPF患者采用上述方法，術(shù)后無嚴(yán)重并發(fā)癥，瘺口栓塞有效率達83.87%。中流量型HAPF常侵犯門靜脈2、3級屬支，門靜脈分流程度較大，影響肝功能；應(yīng)先行造影明確瘺口位置，若微導(dǎo)管能成功越過瘺口則先行TACE治療，栓塞腫瘤滿意后逐漸回退至瘺口附近，以PVA顆粒進行栓塞；若腫瘤附近動脈紆曲、復(fù)雜，微導(dǎo)管也難以越過瘺口，可采用PVA顆粒與碘化油乳劑混合物在瘺口根部進行栓塞，效果不理想時再以多枚較小微彈簧圈(0.014in、0.018in)加以鞏固，待瘺口分流消失后選擇其他供血動脈行TACE治療。術(shù)中應(yīng)避免直接栓塞供應(yīng)瘺口的大血管主干，以免側(cè)支循環(huán)建立后瘺口再通或誘發(fā)新瘺口生成，影響后續(xù)治療。高流量型HAPF易導(dǎo)致嚴(yán)重門靜脈高壓，誘發(fā)消化道大出血，應(yīng)先在透視下以低壓灌注方式采用較大明膠海綿顆粒和/或彈簧圈栓塞瘺口，待分流明顯減輕后試注 1～2 ml碘化油乳劑，透視下證實碘化油沉積在瘤內(nèi)再完成后續(xù)TACE治療；若碘化油沉積不理想或門靜脈屬支顯影，應(yīng)停止TACE治療，以免發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。尤其是廣泛重度HAPF患者病情兇險、治愈率低，更應(yīng)結(jié)合生存期制定治療方案，勿過于追求視覺效果。本組對9例高流量型HAPF患者均以栓塞瘺口為主，圍手術(shù)期未發(fā)生消化道出血、急性肝衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，患者生存期均較預(yù)估有所延長。

綜上所述，TACE聯(lián)合瘺口栓塞可有效治療PHC合并HAPF，且對低流量型HAPF治療效果更佳，患者預(yù)后較好。但本研究樣本量較少，隨訪時間有限，需進一步觀察。