轉(zhuǎn)子的電生理特性及形成機(jī)制

秦牧 劉韜 林榮杰 劉旭

在對(duì)心房顫動(dòng)(簡稱房顫)的維持機(jī)制的研究進(jìn)程中，折返長期占據(jù)著主導(dǎo)地位。上個(gè)世紀(jì)初，研究者認(rèn)為圍繞心房內(nèi)解剖學(xué)障礙的折返活動(dòng)是房顫維持的機(jī)制[1]。直到1977年，Allessie等[2]在家兔心房中發(fā)現(xiàn)不依賴解剖學(xué)障礙的功能性折返，并由此提出主導(dǎo)環(huán)(leading circle)假說，說明這些穩(wěn)定存在的折返是房顫維持的基礎(chǔ)。20世紀(jì)90年代，人們應(yīng)用“光標(biāo)測(cè)”(optical mapping)技術(shù)，在動(dòng)物心臟中發(fā)現(xiàn)螺旋波(spiral waves)，并闡明其可以引起心電圖上可見的室性心動(dòng)過速[3]。隨著先進(jìn)的相位標(biāo)測(cè)(phase mapping)技術(shù)的發(fā)展[4]，人們得以更好地研究螺旋波發(fā)出的核心——轉(zhuǎn)子(rotor)的活動(dòng)規(guī)律，后者也被證實(shí)與快速性心律失常，特別是房顫及心室顫動(dòng)的驅(qū)動(dòng)灶形成有關(guān)。

1 Rotor的形態(tài)學(xué)特征

目前實(shí)驗(yàn)技術(shù)觀察到的Rotor是在二維平面上自旋運(yùn)動(dòng)形成的彎曲“渦流”，因此rotor又被稱為“螺旋波發(fā)生器”[1]。從形態(tài)上看，螺旋波由彎曲的波峰(圖1黑線實(shí)線)和波尾(圖1紅色實(shí)線)連接而成。其中，波峰代表去極化細(xì)胞區(qū)域，將激動(dòng)不斷向外傳導(dǎo)；波尾代表已經(jīng)完全興奮及正恢復(fù)至靜息狀態(tài)的細(xì)胞群；波峰與波尾之間為處于絕對(duì)不應(yīng)期的心肌細(xì)胞(圖1灰色區(qū)域)。波峰和波尾連接點(diǎn)為螺旋波的尖端(圖1中紅點(diǎn))，電激動(dòng)所有狀態(tài)均在該點(diǎn)匯集，使得該處細(xì)胞處于不可興奮狀態(tài)，因此該連接點(diǎn)又被稱作奇異點(diǎn)(phase singularity，PS)。在螺旋波圍繞PS做自旋運(yùn)動(dòng)過程中，PS也存在位移并形成相應(yīng)的軌跡，該軌跡所包圍的區(qū)域?yàn)槁菪ǖ暮诵?core)(圖1黑色環(huán)形虛線包圍區(qū)域)[2]，故Rotor具有移動(dòng)性[4]。根據(jù)Comtois等[5]的發(fā)現(xiàn)，PS處的動(dòng)作電位時(shí)程顯著短于螺旋波外圍的波前的動(dòng)作電位，說明核心周圍的傳導(dǎo)速度最快。同時(shí)越接近核心的波前曲率越大、波長越短，該特性阻止了波前向PS傳導(dǎo)，故螺旋波Core處的心肌細(xì)胞雖具有興奮性但并未被激動(dòng)。

粉紅色實(shí)線代表波峰上的“源”，綠色虛線代表波峰前的“匯”圖1 二維平面螺旋波形態(tài)及“匯-源”匹配

2 Rotor的電生理特性

現(xiàn)階段人們可以通過兩種方式研究轉(zhuǎn)子引起的心律失常：一是進(jìn)行高密度的心內(nèi)光標(biāo)測(cè)[6]，二是運(yùn)用計(jì)算機(jī)數(shù)學(xué)模型，模擬心內(nèi)激動(dòng)傳導(dǎo)[7]。無論運(yùn)用何種研究方式，房顫時(shí)心內(nèi)折返激動(dòng)總是以轉(zhuǎn)子的形式被誘發(fā)。這些轉(zhuǎn)子的活動(dòng)特性可總結(jié)為三個(gè)特征：①波裂現(xiàn)象(wavebreak)，即轉(zhuǎn)子在運(yùn)轉(zhuǎn)過程中如遇到解剖或功能性屏障，可分裂產(chǎn)生兩個(gè)或兩個(gè)以上的子轉(zhuǎn)子(daughter rotors)，且子轉(zhuǎn)子圍繞兩個(gè)新的相位奇點(diǎn)呈對(duì)向螺旋運(yùn)動(dòng)[8]。大多數(shù)新生成的子轉(zhuǎn)子不太穩(wěn)定，會(huì)隨著相互碰撞泯滅消失。而相對(duì)穩(wěn)定的子轉(zhuǎn)子可繼續(xù)旋轉(zhuǎn)并繼續(xù)分裂新的子轉(zhuǎn)子。當(dāng)轉(zhuǎn)子產(chǎn)生波裂的速率大于或等于初始轉(zhuǎn)子的消失速率的時(shí)候，房顫得以維持[8]。因此，該現(xiàn)象也解釋了持續(xù)性或長程持續(xù)性房顫難以自行終止的原因。②漂移現(xiàn)象(meandering)，即轉(zhuǎn)子的中心奇點(diǎn)具有移動(dòng)性，其移動(dòng)范圍和方向通常具有不確定性。但一些計(jì)算機(jī)模擬實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)螺旋波在漂移過程中遵循“最小路徑”原則，即以最小阻抗路徑圍繞心肌纖維走形產(chǎn)生游移[9]。同時(shí)，心肌離子通道的異質(zhì)性也會(huì)影響轉(zhuǎn)子的漂移軌跡。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)向整流鉀通道(IK1)的空間分布對(duì)轉(zhuǎn)子的移動(dòng)性有很大影響，轉(zhuǎn)子的漂移往往趨向于IK1分布較少、局部心肌興奮性較低且不應(yīng)期較長的區(qū)域[10]。此外，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究利用光學(xué)標(biāo)測(cè)方法觀測(cè)轉(zhuǎn)子奇點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)軌跡，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)子通常錨定在心肌厚度和心肌纖維排列走形差異較大的區(qū)域[11-12]。因此，以上說明了轉(zhuǎn)子的漂移與心肌的電學(xué)和解剖學(xué)異質(zhì)性是密不可分的。③波長易變性(variable wavelength)，轉(zhuǎn)子的波長定義為波前到波尾的距離。在不同離子通道條件下，轉(zhuǎn)子的波長、核面積以及可興奮間隙都會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變。Nattel等[13]總結(jié)了離子通道對(duì)轉(zhuǎn)子電生理特性的影響，當(dāng)減低鈉電流后可觀察到轉(zhuǎn)子傳播速度和旋轉(zhuǎn)速度減慢、波前曲率下降、核心面積增大以及漂移范圍擴(kuò)大；當(dāng)增大內(nèi)向整流鉀電流(IK1)后轉(zhuǎn)子波長縮短、核心面積縮小以及漂移范圍減??；而減小外向鉀電流后則表現(xiàn)為轉(zhuǎn)子波長延長、核心面積增大以及漂移范圍擴(kuò)大。因此，不同離子通道狀態(tài)對(duì)轉(zhuǎn)子波長及電生理特性的影響也不盡相同。正是因?yàn)檫@些特性，使轉(zhuǎn)子的活動(dòng)具有相當(dāng)程度的復(fù)雜性和不確定性，同時(shí)對(duì)于標(biāo)測(cè)和識(shí)別轉(zhuǎn)子具有很大的挑戰(zhàn)。

3 Rotor的產(chǎn)生機(jī)制

早在上個(gè)世紀(jì)六七十年代，前蘇聯(lián)的Krinsky[14]率先提出了螺旋波的概念，并將其應(yīng)用于心律失常發(fā)生機(jī)制的數(shù)學(xué)模擬研究。Krinsky認(rèn)為螺旋波在二維心肌組織上的形成過程大致如下：在不應(yīng)期高異質(zhì)性心肌組織中存在一前一后的兩個(gè)激動(dòng)波，且兩者的配對(duì)間期無限接近長不應(yīng)期區(qū)域的不應(yīng)期。第二個(gè)激動(dòng)波(wave 2)緊隨第一個(gè)激動(dòng)波(wave 1)傳入心肌，由于長不應(yīng)期區(qū)域(圖中虛線所示)心肌細(xì)胞尚未恢復(fù)興奮性， Wave 2只能沿著長不應(yīng)期區(qū)域邊緣前傳，而不能侵入該區(qū)域。當(dāng)Wave 2前傳與長不應(yīng)期區(qū)域分離時(shí)，Wave 2靠近長不應(yīng)期區(qū)域側(cè)的波峰發(fā)生彎曲性改變，隨后與長不應(yīng)期區(qū)域邊緣發(fā)生“碰撞”并形成PS(圖中紅點(diǎn)所示)。隨著長不應(yīng)期區(qū)域興奮性恢復(fù)，Wave 2可侵入該區(qū)域并圍繞新生的PS發(fā)生完整旋轉(zhuǎn)，隨即產(chǎn)生螺旋波。Krinsky的模擬結(jié)果對(duì)螺旋波形成機(jī)制給出了一定的解釋，但該理論對(duì)組織不應(yīng)期異質(zhì)性及兩次激動(dòng)波配對(duì)間期均有特定要求，使其具有局限性。

圖2 不應(yīng)期高異質(zhì)性心肌螺旋波形成機(jī)制

在隨后的一二十年里，受限于實(shí)驗(yàn)手段，螺旋波的相關(guān)研究一直進(jìn)展緩慢。直到心肌高分辨率光學(xué)標(biāo)測(cè)技術(shù)的發(fā)明，才為螺旋波的研究打開了突破口。在1990年，Davidenko等[3]采用光學(xué)標(biāo)測(cè)技術(shù)首次在羊離體心室中記錄到了螺旋波。隨后，Cabo等[15]又運(yùn)用該技術(shù)進(jìn)一步提出了螺旋波啟動(dòng)的“渦流脫落”理論。在羊心室外膜肌薄片(厚度約為0.5 mm)上，Cabo等人為地蝕刻出一條線性障礙(圖3中紅色直線)。在障礙的右下側(cè)釋放一次點(diǎn)刺激(圖3中白色星號(hào))，由于線性障礙不具興奮性，點(diǎn)刺激引起的波峰不能穿越障礙，只能沿著障礙右側(cè)邊緣向外擴(kuò)布(圖3a)，直至波峰到達(dá)障礙邊緣(圖3b)。當(dāng)心肌組織興奮性正常時(shí)，到達(dá)障礙邊緣的波峰彎曲度(wavefront curvature，WC)將發(fā)生顯著性增加(圖3c)，進(jìn)而促使波峰繞行翻越障礙但又不與之分離(圖3d)，最終激動(dòng)整個(gè)心室薄片而消失；而給予Na+通道阻滯劑河豚毒灌注心室薄片，降低心肌興奮性后，到達(dá)障礙邊緣的波峰WC雖有所增加，但不足以繞行避開障礙(圖3e)，此時(shí)波峰將向上移動(dòng)并與障礙分離(圖3f)。分離后的波峰如發(fā)生進(jìn)一步的卷縮，將形成破碎的尖端，隨后波峰圍繞該破碎的尖端做自旋運(yùn)動(dòng)，從而產(chǎn)生“渦流”。在一些病理?xiàng)l件下(如心肌梗死后心室肌及持續(xù)性房顫的心房肌)，可同時(shí)存在嚴(yán)重纖維化產(chǎn)生的大量障礙及Na+電流密度和/或興奮性降低。Cabo等的研究為這些病理?xiàng)l件下螺旋波的形成，進(jìn)而促進(jìn)心臟顫動(dòng)的發(fā)生提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論基礎(chǔ)。

值得注意的是，Krinsky等及Cabo等的研究中提到了波峰傳到不應(yīng)期區(qū)域/障礙邊緣時(shí)波峰WC將會(huì)增加。對(duì)于這一現(xiàn)象，一些學(xué)者采用“匯(sink)—源(source)匹配”理論進(jìn)行了解釋[15]。在激動(dòng)傳導(dǎo)過程中，波峰代表去極化細(xì)胞區(qū)域，向前方心肌釋放去極化電流，因此波峰上發(fā)生去極化的細(xì)胞群被定義電激動(dòng)的“源”；波峰釋放的去極化電流在其前方心肌發(fā)生匯集，因此將波峰前處于靜息狀態(tài)的細(xì)胞群形象地定義為“匯”。激動(dòng)波在狹窄的區(qū)域傳導(dǎo)時(shí)，波峰上的“源”及其前方待激活的“匯”處于高匹配狀態(tài)，此時(shí)波峰WC較??；而當(dāng)激動(dòng)波傳到相鄰大的區(qū)域時(shí)，波峰前方的“匯”突然增加，而波峰上的“源”未發(fā)生明顯變化，此時(shí)“源”和“匯”匹配率下降，波峰通過增加WC以利于激動(dòng)前傳。給予Na+通道阻滯劑使心肌興奮性降低，減少了“匯”，可相對(duì)提高“源”和“匯”的匹配率，進(jìn)而抑制波峰WC的增加，這是Cabo等觀察到的“渦流脫落”形成的關(guān)鍵點(diǎn)。

此外，從螺旋波的形態(tài)上可以發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)離core的波峰“匯-源”匹配率較高而WC較小(圖1中A處的波峰)；相比之下，越靠近c(diǎn)ore的波峰“匯-源”匹配率越低而WC越大(圖1中B處的波峰)，即“匯-源”失匹配[16]。當(dāng)波峰的這種“匯-源”失匹配達(dá)到極致后，波峰上的“源”不足以激活其前的“匯”，最終形成了PS。因此，也有學(xué)者將“匯-源”失匹配作為螺旋波形成的關(guān)鍵機(jī)制[16]。

圖3 螺旋波啟動(dòng)的“渦流脫落”理論

4 結(jié)語

轉(zhuǎn)子作為房顫維持的重要機(jī)制，其電生理特點(diǎn)的復(fù)雜性已經(jīng)超越了我們對(duì)折返概念的傳統(tǒng)認(rèn)知。眾多學(xué)者通過大量計(jì)算機(jī)模擬、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究均證實(shí)了轉(zhuǎn)子的存在并揭示了其在房顫中的維持作用。然而，由于轉(zhuǎn)子電生理特點(diǎn)的復(fù)雜性，其更深層次的運(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制以及形成原理亟待進(jìn)一步的探索和研究。