李寶,王志軍,邢笑源,趙福新,尹冬冬,徐山娜
創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury,TBI)為全球性公共衛(wèi)生問題,其發(fā)病急、致殘率與致死率高,致殘率與致死率居于各類創(chuàng)傷首位,為全球第3大死亡病因[1]。準確判定TBI腦損傷嚴重程度與預(yù)后評估對其治療及降低致殘率、致死率極為重要。目前臨床上主要采用磁共振、格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma score,GCS)等評價損傷嚴重程度,但磁共振僅可宏觀判斷病情不能實時判斷患者病情進展,而GCS準確度不佳,且臨床中無法進行量化[2]。因此,尋找簡便、準確、可靠的檢測指標對TBI病情及預(yù)后評估十分重要。TBI后會出現(xiàn)一系列炎性反應(yīng),由多種炎性因子參與,而可溶性髓系細胞觸發(fā)受體-1(soluble triggering receptor-1 expressed on myeloid cells,sTREM-1)是炎性反應(yīng)相關(guān)受體,尤其在發(fā)生感染時可放大細胞因子級聯(lián)反應(yīng),在多種損傷性及感染性疾病中異常表達,但目前關(guān)于在TBI中表達情況研究報道較少[3]。而巨噬細胞炎性蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α)為前炎性因子,介導(dǎo)炎性反應(yīng),有研究發(fā)現(xiàn)在腦損傷疾病中其含量可在短時間內(nèi)發(fā)生變化,可能與腦損傷進展相關(guān)[4]。因此,現(xiàn)分析TBI患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平與病情嚴重程度及預(yù)后的關(guān)系,為其治療和預(yù)后評估提供參考,報道如下。
1.1 臨床資料 選取2016年2月—2018年5月河北省滄州市人民醫(yī)院120急救中心收治TBI患者126例作為研究對象,根據(jù)GCS評分[5]分為輕度組(n=49)、中度組(n=44)、重度組(n=33),輕度組男27例,女22例,年齡23~57(40.84±3.57)歲;創(chuàng)傷原因:交通事故傷31例,打擊傷10例,摔傷5例,其他3例。中度組男24例,女20例,年齡21~59(42.17±3.25)歲;創(chuàng)傷原因:交通事故傷28例,打擊傷9例,摔傷4例,其他3例。重度組男18例,女15例,年齡20~56(41.57±3.33)歲;創(chuàng)傷原因:交通事故傷21例,打擊傷7例,摔傷3例,其他2例。選擇醫(yī)院同期體檢健康者50例作為健康對照組,男26例,女24例,年齡22~58(41.81±3.26)歲。4組受試者性別、年齡比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準,受試者及家屬同意并簽署知情同意書。
1.2 選擇標準 (1)納入標準:①有頭部外傷史;②經(jīng)影像學(xué)確診為TBI患者;③傷后12 h內(nèi)入院。(2)排除標準:①年齡<18歲者;②創(chuàng)傷前發(fā)生感染;③合并其他部位創(chuàng)傷者;④有嚴重心、肝、腎等器官衰竭或代謝障礙者;⑤合并自身免疫疾病者;⑥合并惡性腫瘤者⑦有精神病史者;⑧妊娠期或哺乳期婦女。
1.3 觀測指標與方法
1.3.1 血清sTREM-1、MIP-1α檢測:患者于入院第1天,健康對照組體檢當日早晨采集空腹肘靜脈血3 ml, 離心取上清液,-80℃凍存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測sTREM-1、MIP-1α水平,試劑盒均購自美國R&D公司,Multiskan FC酶標儀購自美國Thermo公司,采用酶標儀在450 nm波長處讀取各樣本吸光度(OD)值,以O(shè)D值為縱坐標,標準品濃度為橫坐標繪制標準曲線,計算待檢樣品濃度。
1.3.2 預(yù)后評估:隨訪1年,參照擴展格拉斯哥結(jié)局量表(extended Glasgow outcome scale,GOS-E) 評分[6]評定患者預(yù)后情況,分為預(yù)后良好亞組(5~8分)與預(yù)后不良亞組(1~4分);隨訪期間死亡13例,均為重度組患者,根據(jù)重度組患者死亡情況分為存活者與死亡者,死亡患者歸為預(yù)后不良亞組。
2.1 4組血清sTREM-1、MIP-1α水平比較 重度組、中度組、輕度組患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平均顯著高于健康對照組(P<0.01),重度組、中度組均高于輕度組(P<0.01),重度組高于中度組(P<0.01),見表1。
2.2 不同預(yù)后亞組血清sTREM-1、MIP-1α水平比較 預(yù)后不良亞組患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平明顯高于預(yù)后良好亞組(P<0.01),見表2。
表1 4組受試者外周血sTREM-1、
表2 不同預(yù)后患者外周血sTREM-1、
2.3 重度組不同結(jié)局患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平比較 死亡患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平顯著高于存活者(P<0.01),見表3。
表3 重度組不同結(jié)局患者外周血sTREM-1、
2.4 外周血sTREM-1、MIP-1α對TBI患者預(yù)后和死亡的預(yù)測價值 sTREM-1對TBI預(yù)后不良預(yù)測的AUC為0.873,截斷值37.92 pg/ml,敏感度為80.56%,特異度為83.33%,95%CI為0.802~0.926,約登指數(shù)為0.639;MIP-1α的AUC為0.851,截斷值為88.62 pg/ml,敏感度為77.78%,特異度為87.78%,95%CI為0.776~0.908,約登指數(shù)為0.656,見圖1。sTREM-1對TBI患者死亡預(yù)測的AUC為0.981,截斷值為42.45 pg/ml,敏感度為100%,特異度為90.00%,95%CI為0.860~1.000,約登指數(shù)為0.900;MIP-1α的AUC為0.865,截斷值為89.95 pg/ml,敏感度為92.31%,特異度為85.00%,95%CI為0.701~0.959,約登指數(shù)為0.773,見圖2。
TBI為臨床神經(jīng)外科常見疾病之一,近年來,交通事故與工程建筑事故等增多,TBI發(fā)生率呈明顯升高趨勢,成為導(dǎo)致年輕人死亡的主要原因之一,其高致殘
圖1 外周血sTREM-1、MIP-1α對TBI患者預(yù)后不良的ROC曲線
圖2 外周血sTREM-1、MIP-1α對TBI患者預(yù)測死亡的ROC曲線
率給社會和家庭帶來沉重經(jīng)濟負擔(dān)[7]。TBI病情變化迅速,對其實時監(jiān)控并及時調(diào)整治療方案,可極大程度上降低患者腦功能損傷,改善治療結(jié)局。但目前尚無公認準確、快捷判斷TBI病情及評估預(yù)后的可靠指標。因此,本研究通過對TBI患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平研究,期望為其病情和預(yù)后評估提供可靠的檢測指標。
TREM-1是一種細胞膜上表達的糖蛋白,屬于免疫球蛋白超家族,表達于單核巨噬細胞、中性粒細胞、破骨細胞等細胞表面,參與機體炎性反應(yīng),并可介導(dǎo)放大炎性反應(yīng),促進多種炎性因子分泌[8]。sTREM-1為TREM-1可溶性受體形式,當機體發(fā)生炎性反應(yīng)或感染時可快速釋放至體液和血液中,可及時反映炎性反應(yīng)程度和預(yù)后[9]。尹鳳鳴等[10]研究發(fā)現(xiàn),sTREM-1水平在多重耐藥肺結(jié)核患者血清中高于正常對照人群,在不同病情嚴重程度患者中表達差異顯著,并與患者預(yù)后相關(guān)。陳璽卿等[11]研究證實,慢性阻塞性肺疾病急性加重患者外周血sTREM-1水平高于穩(wěn)定期患者,并與C-反應(yīng)蛋白、呼吸功能嚴重程度呈正相關(guān)。Sun等[12]研究發(fā)現(xiàn),sTREM-1在早期腦損傷導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦脊液中高表達,sTREM-1濃度與腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6相關(guān),并與患者炎性反應(yīng)強度和臨床嚴重程度相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,TBI患者外周血sTREM-1水平明顯高于健康對照組,隨患者病情加重,sTREM-1水平明顯升高,與上述研究結(jié)果相似,提示sTREM-1在TBI患者外周血中升高,并與顱腦損傷嚴重程度相關(guān),可作為病情嚴重程度檢測指標。可能是TREM-1表達于多種先天免疫細胞上,其被激活后,可促進促炎趨化因子與炎性細胞因子表達,擴大患者炎性反應(yīng),加重病情。
MIP-1α是趨化因子C-C家族重要成員之一,可由單核細胞、中性粒細胞、肥大細胞及某些腫瘤細胞產(chǎn)生,可以特異性結(jié)合于不同靶細胞表面受體,刺激機體發(fā)生炎性反應(yīng),分泌多種炎性因子,并促使炎性因子向創(chuàng)傷病灶聚集,加劇病灶損傷[13-16]。趙欣等[17]研究發(fā)現(xiàn),顱腦外傷患者血清MIP-1α水平升高,與炎性反應(yīng)過度激活相關(guān)。本研究結(jié)果顯示,外周血MIP-1α水平隨TBI患者病情加重而升高,與秦召敏等[18]研究結(jié)果相似,提示TBI患者外周血MIP-1α水平升高,并與患者顱腦損傷嚴重程度相關(guān),可能成為判斷疾病嚴重程度血清檢測指標。原因可能是顱腦損傷時,外周血MIP-1α水平升高可通過激活與趨化作用募集多種炎性細胞向損傷部位聚集,參與炎性反應(yīng),加重腦損傷[19]。進一步研究顯示,預(yù)后不良亞組患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平明顯高于預(yù)后良好亞組,死亡患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平顯著高于存活患者,提示sTREM-1、MIP-1α表達與TBI患者預(yù)后不良相關(guān)。通過ROC曲線分析顯示,sTREM-1對TBI預(yù)后不良預(yù)測的敏感度、特異度分別為80.56%、83.33%,MIP-1α診斷的敏感度、特異度為77.78%、87.78%,提示sTREM-1、MIP-1α對TBI預(yù)后不良預(yù)測有較高敏感度和特異度,可作為其預(yù)后不良評估的檢測指標。最后研究發(fā)現(xiàn),sTREM-1對TBI患者死亡預(yù)測的AUC為0.981,敏感度為100%,特異性為90.00%,MIP-1α的AUC為0.865,敏感度為92.31%,特異度為85.00%,進一步提示sTREM-1、MIP-1α表達與TBI患者死亡有關(guān),并可作為評估患者預(yù)后死亡的檢測指標。
綜上所述,TBI患者外周血sTREM-1、MIP-1α水平升高,并與疾病嚴重程度相關(guān),預(yù)后不良和死亡患者sTREM-1、MIP-1α水平顯著升高,二者預(yù)測TBI預(yù)后不良及死亡的敏感度和特異度均較高,可作為TBI預(yù)后不良評估的檢測指標。