ACTH-F節(jié)律聯(lián)合24小時尿游離皮質(zhì)醇對腎上腺偶發(fā)瘤中亞臨床庫欣綜合征的診斷價值*

任敏， 任蕾

1信陽市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科(河南信陽 464000)； 2鄭州大學第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(河南鄭州 450052)

腎上腺偶發(fā)瘤(adrenal incidentaloma,AI)是在其他原因進行的檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的腎上腺占位病變，常沒有腎上腺疾病的臨床癥狀。AI的患病率隨著年齡的增長而增加，常伴有肥胖、糖尿病或高血壓[1]，隨著我國人口老齡化及CT、MRI等影像學技術(shù)的快速發(fā)展，AI的患病率有逐漸增加的趨勢。雖然AI多為無功能腺瘤，但5%～20% AI能夠自主分泌低水平的腎上腺皮質(zhì)激素[2]，此時患者雖缺乏典型的庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)，但常合并高血壓、2型糖尿病及肥胖等代謝性疾病[3]，稱為亞臨床庫欣綜合征(subclinical Cushing′s syndrome,SCS)。因此對于AI患者，應(yīng)仔細排除是否存在SCS。24 h尿游離皮質(zhì)醇(24h-UFC)、促腎上腺皮質(zhì)激素-皮質(zhì)醇(ACTH-F)節(jié)律及小劑量地塞米松抑制試驗是常用的庫欣綜合征的篩查試驗，在SCS的診斷中具有重要意義[4]。正常腎上腺皮質(zhì)激素的分泌具有節(jié)律性，即早晨8點分泌最高，而下午和夜間分泌較低，AI能分泌皮質(zhì)激素，抑制垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌，導(dǎo)致皮質(zhì)激素正常晝夜節(jié)律消失。目前國內(nèi)學者對AI患者SCS診斷的最優(yōu)內(nèi)分泌檢查的結(jié)論尚不統(tǒng)一[5-6]，本研究通過比較SCS患者與無功能腺瘤患者的臨床資料，應(yīng)用ROC曲線分析ACTH-F節(jié)律聯(lián)合24h-UFC對AI中SCS的臨床診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月至2018年3月信陽市中心醫(yī)院和鄭州大學第一附屬醫(yī)院共同診治的103例伴有SCS的AI患者(SCS組)及78例腎上腺無功能腺瘤患者(NFA組)的臨床病理資料。納入標準：(1)所有患者入院后均詳細詢問病史并進行全面的體格檢查，術(shù)前CT等影像學檢查無惡性征象；(2)所有患者均手術(shù)治療，術(shù)后病理均為腎上腺皮質(zhì)腺瘤。排除標準：(1)參考術(shù)后病理及內(nèi)分泌功能結(jié)果診斷為嗜鉻細胞瘤、皮質(zhì)癌、髓樣脂肪瘤、轉(zhuǎn)移癌、醛固酮腺瘤、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等；(2)合并嚴重肝腎等臟器功能不全者；(3)合并嚴重感染性疾病或妊娠；(4)排除其他可能影響下丘腦-垂體-腎上腺軸功能的用藥史、外傷史等。本研究經(jīng)信陽市中心醫(yī)院和鄭州大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準通過，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準與研究方法 AI的診斷標準參考2009年美國內(nèi)分泌醫(yī)師學會與內(nèi)分泌外科醫(yī)師學會聯(lián)合指定的指南[7]。SCS診斷標準依據(jù)內(nèi)分泌功能評估實驗，即48 h-2 mg/d-小劑量地塞米松抑制試驗(48 h-2 mg/d-LDDST)，試驗后血皮質(zhì)醇>1.8 μg/dL。LDDST方法：口服地塞米松2 mg/d，0.5 mg/次，每6 h 1次，持續(xù)48 h后晨8:00采外周血測皮質(zhì)醇(F)。腎上腺無功能腺瘤診斷標準：經(jīng)術(shù)后病理證實為皮質(zhì)腺瘤，并排除其他功能性腺瘤。24h-UFC：住院后第2天和第3天留取患者24 h尿液送檢，測定24h-UFC，結(jié)果取2次送檢樣本的平均值。ACTH-F節(jié)律：所有患者禁食12 h后，分別于0:00、8:00及16:00各時間點應(yīng)用電化學發(fā)光法檢測患者外周血血清皮質(zhì)醇和血漿ACTH水平，應(yīng)用西門子immulite2000全自動免疫發(fā)光分析儀及配套試劑進行檢測。

2 結(jié)果

2.1 SCS組與NFA組患者一般臨床特征比較 SCS組與NFA組患者在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)及腫瘤直徑間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而兩組在腫瘤位置及合并癥間差異有統(tǒng)計學意義，SCS組雙側(cè)患者明顯多于NFA組，SCS組糖尿病、高血壓及高脂血癥各合并癥明顯多于NFA組(P<0.05)。見表1。

參數(shù)SCS組(n=103)NFA組(n=78)2/t值P值年齡(歲)52.36±10.2550.48±9.750.4370.663性別(例) 男37361.9310.165 女6642體質(zhì)指數(shù)(例) <18.5 kg/m29100.9110.823 18.5 kg/m2≤且3124 <24 kg/m2 24 kg/m2≤且3423 <28 kg/m2 ≥28 kg/m22921腫瘤位置(例) 單側(cè)87756.4540.011 雙側(cè)163腫瘤直徑(cm)2.71±1.152.84±1.780.8920.374合并癥(例) 高血壓43203.9910.046 高脂血癥38174.7830.029 糖尿病37165.0900.024

2.2 SCS組與NFA組患者24h-UFC、ACTH-F節(jié)律、LDDST結(jié)果比較 SCS組24h-UFC、F0:00、F8:00、F16:00均顯著高于NFA組24h-UFC、F0:00、F8:00、F16:00水平(P<0.05)，SCS組血漿ACTH0:00、ACTH8:00、ACTH16:00水平顯著低于NFA組(P<0.05)，見表2。

參數(shù)SCS組(n=103)NFA組(n=78)t值P值24h-UFC(nmol)512.23±54.59 327.40±42.6113.1580.000F0:00(nmol/L)162.87±32.0665.91±14.279.3100.000F8:00(nmol/L)415.66±40.71372.48±39.354.6290.000F16:00(nmol/L)279.33±36.56202.11±31.746.0150.000ACTH0:00(pmol/L)1.12±0.211.83±0.302.4720.015ACTH8:00(pmol/L)1.60±0.375.03±0.615.2260.000ACTH16:00(pmol/L)1.14±0.243.21±0.433.6510.000

2.3 各指標診斷SCS的價值 以NFA組為對照組，SCS組為觀察組，24h-UFC的曲線下面積(AUC)為0.727(95%CI：0.660～0.798)，最佳切點為472 nmol，敏感度61%，特異度78.1%；F0:00、F8:00、F16:00的AUC分別為0.837、0.592、0.673，F(xiàn)0:00以118 nmol/L為切點時，診斷的準確度最高，診斷的敏感度為80.5%，特異度為77.4%。ACTH8:00的曲線下面積為0.831，當切點為3.1 pmol/L時，診斷的敏感度為81.2%，特異度為74.1%。見圖1。

圖1 各指標診斷SCS的ROC曲線

3 討論

AI有多種不同的病理表現(xiàn)，如無功能腺瘤、嗜鉻細胞瘤原發(fā)性醛固酮增多癥等，而其最常見的內(nèi)分泌綜合征是SCS[8]。由于SCS缺乏庫欣綜合征滿月臉、水牛背及紫紋等皮質(zhì)醇增多的典型臨床表現(xiàn)，但其增加患者骨質(zhì)疏松、代謝綜合征及心血管疾病發(fā)生率，近年來逐漸受到學者關(guān)注。正常人、SCS患者及庫欣綜合征患者血清皮質(zhì)醇水平逐漸增多，三者之間存在重疊，無明顯的界限[9]，因此有必要深入研究AI患者SCS的定性診斷實驗的臨床診斷價值。

本研究比較SCS組與NFA組患者一般臨床資料，結(jié)果SCS組雙側(cè)患者明顯多于NFA組，SCS組糖尿病、高血壓及高脂血癥各合并癥明顯多于NFA組，與以往報道[10]一致，國外研究表明，1%～10%的糖尿病患者或確診的骨質(zhì)疏松癥患者存在SCS[11]。進一步證明SCS患者雖無皮質(zhì)醇增多的典型癥狀和體征，但患者多具有糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病和高血壓等心血管疾病，增加患者腦卒中、心肌梗死等嚴重心腦血管并發(fā)癥的風險，因此，SCS并非完全無癥狀，有必要在高危人群中篩查SCS，以減少SCS相關(guān)疾病的發(fā)病率和病死率。

目前臨床上對下丘腦垂體腎上腺軸功能評估的實驗包括24h-UFC、ACTH-F節(jié)律、午夜血清皮質(zhì)醇、午夜唾液皮質(zhì)醇、小劑量地塞米松抑制試驗等。各診斷實驗具有不同的診斷價值，都存在一定的局限。小劑量地塞米松抑制試驗的診斷價值相對較高[12]，但實驗步驟繁瑣，延長患者住院時間，并且檢查結(jié)果可能受肝腎功能、藥物代謝等因素的影響。24h-UFC是診斷庫欣綜合征的無創(chuàng)性診斷實驗，能夠測定患者24 h皮質(zhì)醇的分泌水平，克服由于激素脈沖式釋放導(dǎo)致的單次檢測結(jié)果波動較大的不足，此外，由于其檢測是游離皮質(zhì)醇的水平，結(jié)果不受皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白和藥物等因素的影響。本研究中，SCS組患者24h-UFC均顯著高于NFA組，結(jié)果表明24h-UFC是診斷SCS的一項可靠的篩查試驗。我們進一步通過繪制24h-UFC為診斷指標時的診斷價值，AUC為0.727(95%CI：0.660～0.798)，具有中等診斷價值，可用于對腎上腺意外瘤患者SCS診斷的參考。目前對AI患者SCS診斷的最佳24h-UFC切點尚存在爭論，本研究中24h-UFC最佳切點為472 nmol，敏感度61%，特異度78.1%，如果以庫欣綜合征指南中推薦的以正常參考值上限為標準(信陽市中心醫(yī)院和鄭州大學第一附屬醫(yī)院正常參考值上限502.0)，診斷的敏感度52%，特異度為75.1%，其診斷價值提高不明顯，需要其他研究證據(jù)指導(dǎo)臨床決策。以往研究報道5%～30%的AI患者存在ACTH-F節(jié)律的異常[13]，本研究中，與NFA組相比，SCS組患者在0:00、8:00、16:00各時間點血皮質(zhì)醇均分別顯著較高，其中皮質(zhì)醇以0:00差異最為明顯，并且0:00血皮質(zhì)醇的AUC最大，與以往報道[14]一致。表明在各時間點中，午夜血皮質(zhì)醇對AI中SCS的診斷價值較高，可以作為早期敏感的診斷指標。腎上腺腺瘤分泌的皮質(zhì)醇可以通過負反饋調(diào)節(jié)機制抑制下丘腦及垂體，抑制ACTH的合成及釋放。本研究中，與NFA組相比，SCS組患者在0:00、8:00、16:00各時間點ACTH顯著較低，ACTH以8:00差異最為明顯，與以往研究[15]一致，表明SCS時仍然存在該反饋抑制的機制，有助于SCS的診斷。本研究中，ACTH8:00的AUC為0.831，具有較高的診斷價值，ROC曲線中最佳切點為3.1 pmol/L時，明顯高于庫欣綜合征指南中推薦的2.2 pnol/L[9]，其原因可能與血低水平的皮質(zhì)醇對下丘腦及垂體的抑制作用較弱有關(guān)。

綜上所述，AI患者中，24h-UFC、ACTH8:00、F0:00對SCS的最佳診斷切點分別為472 nmol、3.1 pmol/L、118 nmol/L，各診斷指標中，診斷價值由高到低依次為F0:00、ACTH8:00、24h-UFC。檢測ACTH-F節(jié)律、24h-UFC對診斷AI患者中SCS具有一定的臨床意義，值得推廣應(yīng)用。