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    多囊脂質(zhì)體在遞藥系統(tǒng)中的應用研究進展

    2014-03-09 08:36:24曾慧琳符旭東廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科武漢430070湖北中醫(yī)藥大學藥學院2012級研究生班武漢430065
    中國藥房 2014年37期
    關(guān)鍵詞:水相脂質(zhì)體磷脂

    曾慧琳,符旭東(1.廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科,武漢 430070;2.湖北中醫(yī)藥大學藥學院2012級研究生班,武漢 430065)

    脂質(zhì)體(Liposomes)主要是由膽固醇和磷脂等組成的類似于生物膜雙分子層結(jié)構(gòu)封閉的微小囊泡,是一種新型的藥物載體[1]。按照脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)可將其分為3 類:單室脂質(zhì)體(ULV)、多室脂質(zhì)體(MLV)和多囊脂質(zhì)體(MVL),其中前兩者為同心脂質(zhì)體,而MVL 則屬于非同心脂質(zhì)體[2]。MVL 是英國學者Kim S在1983年研制出的由非同心的類脂雙分子囊泡緊密堆積而成的聚集體,是一種傳遞藥物的新型脂質(zhì)體[3]。這種脂質(zhì)體裝載藥物后,注射進入體內(nèi)形成藥物儲庫,產(chǎn)生良好的緩釋作用,這樣不僅可減少患者的用藥次數(shù),還能提高治療的依從性,已成為眾多學者研究的熱點。本文以“多囊脂質(zhì)體”“multivesicular liposomes”等為關(guān)鍵詞,在中國知網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中查閱1983-2013 年的相關(guān)文獻,結(jié)果共查詢到文獻609 篇,其中有效文獻20 篇,現(xiàn)對MVL 作為藥物載體在遞藥系統(tǒng)中的應用研究進行歸納與總結(jié)。

    1 MVL的結(jié)構(gòu)特點

    MVL的內(nèi)部是由許多個多面體含水腔室以非同心圓的形式構(gòu)成的,各水性腔室之間又以類脂雙分子層磷脂膜相隔。中性脂質(zhì)雖然沒有成膜能力,但是填充于相鄰水性腔室交匯處的空間,穩(wěn)定連接,剩下的一部分中性脂質(zhì)則作為小油滴分散于第一水相中。MVL的內(nèi)部結(jié)構(gòu)類似于“泡沫狀的矩陣”,一般MVL的粒徑在1~100 μm之間,而MLV的結(jié)構(gòu)包含多個同心的腔室,類似于“洋蔥”,其粒徑在0.2~5 μm之間[4]。MVL與ULV、MLV的粒徑及結(jié)構(gòu)的區(qū)別見圖1。

    圖1 MVL與ULV、MLV的粒徑及結(jié)構(gòu)的區(qū)別

    由于MVL“泡沫狀”這一特殊結(jié)構(gòu)特點,使其相對于普通脂質(zhì)體具有以下優(yōu)勢:(1)良好的長效緩釋作用。MVL注射進入人體后,隨著其中某一囊泡的破裂,活性物質(zhì)從破裂囊泡釋放而出,然而完整的囊泡仍可保持原狀。由于各個囊泡破裂的時間不同,可延長藥物的釋放時間,達到緩釋效果,緩釋時間能持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)周[5]。(2)包封率高、藥物滲漏率低。MVL內(nèi)部含有大量水相包封水溶性藥物,相比普通脂質(zhì)體穩(wěn)定性高、包封體積大、滲漏率低且包封率高,特別適用于包封水溶性小分子和蛋白質(zhì)、多肽類藥物[5]。(3)多種途徑給藥。相對于傳統(tǒng)脂質(zhì)體的血管內(nèi)給藥,MVL可通過多種途徑給藥,如皮下注射、鞘內(nèi)注射、肌肉注射、硬膜外注射、腹腔注射、晶狀體內(nèi)注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、眼內(nèi)注射等,可長時間停留于注射部位并形成藥物儲庫[5]。

    2 MVL的制備

    2.1 MVL的制備工藝流程

    目前,制備MVL 主要采用復乳法,也可稱為DepoFoam-TM法[2]。通常需要經(jīng)過以下5個步驟[6-7]:(1)先將脂質(zhì)成分溶解于易揮發(fā)的有機溶劑(通常為氯仿或氯仿與乙醚的混合液)形成油相,再以合適的油水體積比將含藥的水溶液(第一水相)與脂質(zhì)的有機相混合,在室溫下超聲或機械剪切一定時間制備出均勻的油包水(W/O)型初乳。所用脂質(zhì)為中性脂質(zhì)(常用三酰甘油)、磷脂和膽固醇等。中性脂質(zhì)是MVL 的制備中重要的部分,否則只能得到普通脂質(zhì)體。制備初乳的方法有:超聲、高速分散、乳勻機、噴嘴霧化等。實驗室中常采用渦旋混合器或高速分散器進行乳化。(2)形成的W/O型初乳中加入一定體積的第二水相緩沖液,并在一定條件下渦旋或機械剪切再次乳化形成水包油包水(W/O/W)型復乳。(3)將復乳轉(zhuǎn)移至錐形瓶中,以一定的速率用惰性氣體(如氮氣)除去復乳中的有機溶劑(乙醚、氯仿、二氯甲烷等),可在表面通入氮氣或?qū)⒌獨鈱Ч苌烊脲F形瓶底部來除去有機溶劑。(4)用適用于儲存和生理上可接受的鹽溶液(如0.9%氯化鈉溶液)置換第二水相,除去未包封的游離藥物,濃縮。(5)藥物含量調(diào)整、灌裝。

    2.2 影響MVL藥劑學特性的處方工藝

    Kim S 研究出了MVL 的基本處方,其中油相含有一種荷負電的磷脂(磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、心肌磷脂)、一種中性脂質(zhì)(三油酸甘油酯、三-α-氨基丁酸甘油酯、三辛酸甘油酯)、一種兼性磷脂(磷脂酰膽堿,PC)和一種輔助膜材(主要為膽固醇);第一水相(內(nèi)水相)常用0.15 mol/L的蔗糖溶液或鹽溶液,第二水相(外水相)常用0.15 mol/L的緩沖鹽溶液或5%葡萄糖溶液[3]。之后有學者[8]研究出將L-賴氨酸(L-lys)加入第二水相,影響了第二水相的pH,增加了油水界面磷脂的凈負電荷,提高了MVL的靜電穩(wěn)定性。MVL處方中包封的介質(zhì)及脂質(zhì)的種類不同,都會使藥物的釋放速度不同,其中中性脂質(zhì)甘油三酯不同的碳鏈長短可調(diào)節(jié)藥物的釋放速度[8]。除此之外,制備MVL時攪拌的時間、溫度、速度、外水相體積、氮氣流速、分離游離藥物的方法等對其粒徑、包封率、包封容積和穩(wěn)定性也會產(chǎn)生一定影響。

    3 MVL的應用

    3.1 作為抗腫瘤藥物的載體

    大多數(shù)抗腫瘤藥物基本上都具有較強的毒副作用,且某些藥物的療效存在時間依賴性,將這些藥物以MVL 作為載體,可在一定程度上提高靶向性,明顯減少藥物的毒副作用,延長藥物的作用時間,達到緩釋的效果。阿糖胞苷(Cytarabine)為嘧啶類抗代謝藥物,通過鞘內(nèi)注射可用于防治腦膜白血病,劑量為每次25~75 mg,且隔日1次,在腦脊液中的半衰期為2~11 h[9]。2007 年4 月20 日,Enzon 公司研發(fā)的DepoCyt?獲得美國FDA批準上市。DepoCyt?為阿糖胞苷MVL注射劑,在臨床上可用于治療淋巴瘤腦膜炎[10-11]。阿糖胞苷制成MVL緩釋制劑后,可延緩藥物的釋放時間,并且可防止未釋放的藥物被體內(nèi)酶代謝失活,減少了注射的次數(shù)(經(jīng)鞘內(nèi)2 周注射1次,每次50 mg),降低了醫(yī)療費用及連續(xù)注射帶來的危險,使阿糖胞苷緩慢釋放并于腦脊液中保持較高的濃度,延緩疾病的發(fā)展[12-13]。

    3.2 作為鎮(zhèn)痛藥物的載體

    在各種急、慢性疼痛和臨床麻醉的治療中,鎮(zhèn)痛局麻類藥物在臨床應用中不可或缺?,F(xiàn)有的鎮(zhèn)痛局麻藥物的鎮(zhèn)痛時間都較短,需多次給藥,但這會增加患者注射部位的疼痛和醫(yī)護人員的工作量,且易產(chǎn)生并發(fā)癥,因此開發(fā)長效的鎮(zhèn)痛局麻藥成為近年來研究的熱點。目前,美國SkyePharma 公司研制出了硫酸嗎啡MVL 注射劑(DepoDur?),并于2005 年由FDA 批準上市,主要用于治療深度腹部、剖宮產(chǎn)、子宮切除術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等外科手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛。硫酸嗎啡MVL(Depo-DurTM)的鎮(zhèn)痛時間可持續(xù)48 h,有效地延長了藥物的作用時間,無需單劑量多次注射給藥,不僅提高了患者的依從性和安全性,而且有利于患者的術(shù)后恢復[14]。Pacira公司生產(chǎn)的新藥Exparel于2011年11月獲得FDA批準上市。Exparel是布比卡因的長效緩釋制劑,為1.3%的MVL 混懸液,在手術(shù)部位直接注射用于治療術(shù)后鎮(zhèn)痛。相比0.5%布比卡因的常規(guī)注射劑的鎮(zhèn)痛時間7 h而言,Exparel單劑量直接注射即可達到72 h的止痛時間,這成為術(shù)后疼痛管理的一個重大進步[15-16]。

    3.3 作為抗菌藥物的載體

    抗菌藥物一般對全身性感染的治療有效,但對于手術(shù)和細菌性局部軟組織感染,采用傳統(tǒng)方式給藥一般在受感染的組織部位難以長時間地維持血藥濃度,這對于治療局部感染是不利的。而將抗菌藥物裝載于MVL中,使抗菌藥物在受感染的局部形成藥物儲庫緩慢釋放藥物,這不僅能維持受感染部位的血藥濃度,還可降低毒副作用。有學者研究表明,將硫酸阿米卡星制成MVL制劑皮下注射于大鼠,可治療大鼠軟組織局部感染,使受感染的局部組織血藥濃度增加,而全身分布的血藥濃度減少,緩釋時間達7~10 d[17]。目前,已有公司研制出阿米卡星MVL混懸液(DepoAmikacinTM),并于2005年進入Ⅰ期臨床研究階段。鹽酸萬古霉素常用于革蘭陽性菌所致感染,是臨床上治療難治性慢性骨髓炎的首選藥。楊杜明等[18]將鹽酸萬古霉素制備成陽離子MVL,相對于普通脂質(zhì)體包封率高出24.93%,不但可降低其耳毒性和腎毒性、提高局部抗菌作用,而且具有明顯的緩釋作用。

    3.4 作為抗病毒藥物的載體

    由于經(jīng)靜脈注射或口服抗病毒藥物后一般都難以透過血腦屏障,而經(jīng)鞘內(nèi)給予抗病毒藥物又易從腦脊液中被清除,因此治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染較困難。目前,已有學者經(jīng)實驗研究證明,將扎西他濱制成MVL制劑可抑制人免疫缺陷病毒的復制過程;且相對于未包封的普通制劑,包封的MVL 制劑50 μg 即可維持抗病毒濃度(0.1 μg/ml)68 h,在腦脊液中的半衰期相對于游離藥物的1.1 h也延長至23 h[12]。單純皰疹病毒會引起黏膜、眼、皮膚和其他部位的各種感染,阿昔洛韋屬于合成的嘌呤核苷類似物,常用于治療這些感染,但存在口服生物利用度差、靜脈注射存在血栓性靜脈炎、局部用藥吸收少等局限性。Jain SK 等[19]將阿昔洛韋包封于MVL,開發(fā)了藥物儲庫系統(tǒng),不僅載藥量高而且能在局部長效緩釋,克服了口服治療的首關(guān)效應及靜脈注射的副作用。

    3.5 作為蛋白質(zhì)多肽類藥物的載體

    經(jīng)皮下注射、靜脈注射及其他非胃腸道途徑給藥的蛋白質(zhì)多肽類大分子藥物,易在體內(nèi)快速降解,生物利用度低,半衰期短,常需多次注射來維持其有效血藥濃度。利用MVL的優(yōu)點將蛋白質(zhì)多肽類藥物進行包封,可保持其原有的結(jié)構(gòu)和生物活性,提高其包封率和穩(wěn)定性,同時達到緩釋的效果。有學者研究了一種名為LXT-101 的新型促性腺激素分泌激素(GnRH)類似物拮抗藥的多肽類藥物,能使血中雄激素水平迅速降低,而且不會出現(xiàn)最初的雄激素反跳現(xiàn)象;但作為多肽類藥物,其不能口服給藥,半衰期較短(僅為4 h),需頻繁多次給藥才能維持藥效,于是將其設計為抗前列腺癌的LXT-101MVL 注射劑[20]。經(jīng)實驗表明,與普通制劑相比,經(jīng)皮下注射LXT-101MVL的生物利用度提高了近2倍,平均滯留時間延長了近18倍,且能在大鼠的體內(nèi)維持5~6 d的藥效。此外,國內(nèi)外的學者還對白細胞介素、胰島素、人表皮生長因子、胰島素樣生長因子、促紅細胞生長素及生長激素釋放肽等多肽蛋白類大分子藥物的MVL劑型進行了研究和探索。

    4 結(jié)語

    綜上所述,MVL以其特有的結(jié)構(gòu)和特點,具備良好的儲庫及緩釋作用,已成為國內(nèi)外眾多學者研究的重點。然而,MVL研發(fā)方面仍存在一些問題,如MVL粒徑較大不宜靜脈注射給藥;在貯存過程中易出現(xiàn)聚集和泄漏,影響藥物的穩(wěn)定性;MVL多為混懸液,不利于保存和運輸?shù)?。相信隨著對MVL研究的不斷深入,對其結(jié)構(gòu)特征、處方優(yōu)化和制備工藝進一步完善,將解決其目前存在的問題,MVL也將在臨床應用方面具有更加廣闊的空間。

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