膀胱過度活動癥的治療現(xiàn)狀及進展

楊龍飛綜述 姜力審校

國際尿控協(xié)會定義膀胱過度活動癥(OAB)是一種以尿急為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴有或不伴有急迫性尿失禁，無尿路感染和其他明顯的病理學改變。OAB已成為全球社會健康問題之一，我國相關(guān)統(tǒng)計資料報道40歲以上的患者OAB發(fā)病率高達11.3%，并且隨著年齡的增長而增高[1]。嚴重影響患者的心理狀態(tài)和生活質(zhì)量，尤其尿失禁癥狀對女性患者的影響較為明顯。目前對OAB的治療主要采取行為療法、中西醫(yī)藥物治療、神經(jīng)調(diào)節(jié)、手術(shù)治療及相關(guān)的聯(lián)合治療?，F(xiàn)對其治療現(xiàn)狀研究進展綜述如下。

1 行為療法

行為療法應作為OAB患者的一線療法，其主要包括生活方式的改變、膀胱訓練及盆底肌訓練：(1)有效地減肥，控制液體攝入量，減少咖啡、酒精及一些刺激性食物的攝入等可改善患者的癥狀；(2)膀胱訓練是通過抑制排尿感覺和延遲排尿逐漸增加排尿間隔，以增加膀胱容量和減少逼尿肌的不穩(wěn)定收縮，從而提高患者自行控制排尿的能力；(3)通過盆底肌訓練，可有效增加盆底周圍肌肉的張力和收縮力，可以增加尿道阻力，抑制逼尿肌的收縮。但有研究表明，盆底肌訓練必須長期堅持方可達到明顯的治療效果[2]。

2 西藥治療

藥物治療作為OAB的二線治療方法，也是最基本的治療方法。主要包括早期用于臨床治療的抗毒蕈堿類藥物和近年新研發(fā)的β3受體激動劑類藥物。

2.1 抗毒蕈堿類藥物 M受體有5種亞型，而在膀胱分布較多的是M2和M3型受體[3]。乙酰膽堿作為配體通過與M受體結(jié)合激活下游信號通路，引起一系列生化反應，激活效應蛋白，從而達到收縮逼尿肌的作用?？苟巨A類藥物是臨床上治療OAB使用最廣泛的藥物，其作用機制是拮抗M受體，抑制逼尿肌收縮。主要代表藥有奧昔布寧、托特羅定及索利那新。

2.1.1 奧昔布寧(oxybutynin)：是較早用于OAB治療的抗毒蕈堿類藥物，由于耐受性較低及不良反應較高，目前其在臨床的使用減少。

2.1.2 托特羅定(tolterodine)：是治療OAB應用最廣泛的M受體拮抗劑，應用多年以來其療效、安全性及耐受性已經(jīng)得到證實，可明顯緩解由于逼尿肌過度活躍導致的尿急、尿頻和急迫性尿失禁等0AB癥狀。張軍杰[4]報道了一項納入128例患者的研究，經(jīng)口服酒石酸托特羅定4周后，進行治療前后對照，結(jié)果表明治療后有效率達91.4%，日間排尿次數(shù)、夜尿次數(shù)、24 h尿急次數(shù)、平均急迫性尿失禁次數(shù)及OAB評分均較前明顯減少。李志強等[5]也報道了托特羅定治療OAB能有效減輕患者尿急、尿頻、夜尿、急迫性尿失禁等癥狀，安全有效，且不良反應發(fā)生率低。

2.1.3 索利那新(solifenacin)：作為新一代的高選擇性M受體拮抗劑，主要作用于M3受體，使逼尿肌在儲尿期更加穩(wěn)定，以達到治療尿急及急迫性尿失禁等癥狀的效果。郭萬松等[6]對索利那新的有效性及安全性分析表明，其能明顯改善OAB患者尿急、尿頻、夜尿及尿失禁癥狀。潘正盛等[7]報道，索利那新在托特羅定治療失敗的女性O(shè)AB患者中，5 mg/d口服 ，治療4周后，觀察24 h尿急、排尿次數(shù)、急迫性尿失禁次數(shù)、使用尿墊次數(shù)及夜尿次數(shù)均較治療前有明顯改善。一項來自丹麥和荷蘭的Ⅲ期隨機雙盲對照試驗研究表明，索利那新在兒童和青少年OAB患者中也有較明顯的療效，且不良反應可耐受[8]。在一項Meta分析報道中，索利那新與其他抗膽堿類藥物治療OAB比較顯示出了較好的療效、安全性、耐受性[9]。而且Hakimi等[10]報道，從經(jīng)濟成本效益考慮，索利那新也有較好的優(yōu)勢。

其他抗毒蕈堿類藥物包括非索羅定(fesotero-dine)、達非那新(dafinaxin)、曲司氯氨(chloramine)及丙哌唯林(propionin)等，它們共同不良反應包括口干、視力模糊、頭痛、便秘等，也有報道稱會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而出現(xiàn)認知功能下降甚至癡呆[10-12]。國外一項研究報道約有60%的患者因不能耐受不良反應或效果欠佳而停藥[13]。所以基于這些原因及新型藥物在臨床上的推廣，使得抗毒蕈堿類藥物在治療OAB上應用減少。

2.2 β3受體激動劑 研究表明[14-16]，膀胱逼尿肌和尿路上皮細胞中存在β受體，且有3種亞型β1、β2、β3，β3受體在膀胱逼尿肌中表達最高，編碼β3受體的mRNA占總量的97%，并且β3受體在逼尿肌松弛中起主導地位，而編碼β1和β2的mRNA僅占1.5%和1.4%。

2.2.1 米拉貝隆(mirabegron)：是一種高選性β3受體激動劑。研究表明[17-19 ]，它不僅可以激動膀胱β3受體，而且還可以通過降低支配膀胱的Aδ和C纖維傳入沖動，使逼尿肌舒張或減少自發(fā)性收縮，以增加儲尿期容量和排尿間隔，同時不影響排尿期壓力、尿流率及殘余尿量，也不易造成尿潴留和排尿困難。最近的一項薈萃分析表明[20]，米拉貝隆與托特羅定療效及不良事件均相當，但是口干的發(fā)生率較低，同時不增加高血壓風險。Kallner等[21]報道一項前瞻性觀察研究，米拉貝隆能顯著改善OAB患者的癥狀，且不良心血管事件與已存在的心血管疾病或已存在的異常心電圖之間無顯著相關(guān)性。Kato等[22]進行一項3年隨訪研究，納入1 138例患者，在最終的評估1 082例患者中842例治療有效，有效率達77.8%，97例患者發(fā)生不良反應，但隨著時間推移，不良反應發(fā)生率逐漸降低，治療持續(xù)率在第1、2、3年分別為65.8%、52.9%、46.7%。種鐵等[23]通過對國外研究進行綜述也表明貝米拉貝隆是治療OAB的一種安全、有效、不良反應低，且耐受性較好的新型藥物，有較好的應用前景。Shin等[24]在進行了一項回顧性研究得出，在單藥使用米拉貝隆時，平均每日尿頻、尿急、夜尿及急迫性尿失禁癥狀得到明顯改善，并且治療3個月時的耐受性為68.0%，6個月時的耐受性為54.4%，而12個月時的耐受性為39.4%，認為米拉貝隆可作為OAB一線治療藥物，但對于癥狀嚴重的患者則需要附加其他治療。但是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅳ期試驗表明，米拉貝隆雖然改善了尿急及急迫性尿失禁癥狀，但是與安慰劑比較差異并無統(tǒng)計學意義[25]。這與Tubrao等[19]分析了5個臨床Ⅲ期試驗得到的結(jié)果相似。所以米拉貝隆的療效及耐受性仍需要大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床試驗來驗證。

2.2.2 維貝格隆(vibegron)：是一種高選擇性β3受體激動劑新藥，于2018年在日本上市，用于治療尿急、尿頻、急迫性尿失禁及膀胱過度性尿失禁[26]。其作用機理與米拉貝隆相似，都是作用于膀胱β3受體，從而舒張逼尿肌，增加膀胱容量，延長排尿間隔。目前該藥在國外應用于臨床的報道很少，在國內(nèi)尚未有報道。一項包含1 395例OAB患者的為期12周隨機雙盲安慰劑對照的國際性Ⅱb期臨床試驗中[27]，患者在前8周先接受不同劑量的維貝格隆(3 mg、15 mg、50 mg、100 mg)、托特羅定緩釋膠囊或安慰劑治療，后4周患者隨機接受維貝格隆(100 mg)、托特羅定、維貝格隆(100 mg)+托特羅定、安慰劑的治療。試驗結(jié)果表明，在前8周，使用50 mg或100 mg劑量組的維貝格隆患者與安慰劑組相比，每日排尿、漏尿、尿急等衡量OAB癥狀的指標均明顯降低。而且服用50 mg或100 mg維貝格隆的患者在接受治療2周后就獲得了OAB癥狀指標的顯著改善，后4周的試驗數(shù)據(jù)表明維貝格隆的療效與前8周相仿。此次試驗中發(fā)生的不良事件(AEs)、藥物相關(guān)不良事件(drug-related AEs)及嚴重不良事件(SAEs)分別為43.6%、15.9%、0.6%，并因此中斷治療的患者分別為2.1%、1.1%、0.1%，沒有發(fā)現(xiàn)死亡和藥物相關(guān)的嚴重不良事件。Yoshida等[28]報道的一項為期12周的多中心隨機雙盲安慰劑對照Ⅲ期試驗，共納入1 232例OAB患者，被隨機分配在4個治療組，即維貝格隆(50 mg、100 mg)、咪達那新(0.1 mg)、安慰劑組，試驗結(jié)果表明，在治療12周后，維貝格隆(50 mg或100 mg)組較安慰劑組OAB癥狀有顯著性的改善，維貝格隆50 mg和100 mg與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率分別為7.6%、5.4%，與安慰劑相似(5.1%)，低于咪達那新(10.3%)。這項隨機試驗也說明維貝格隆具有較好的臨床療效和安全性。

其他β3受體激動劑，如索拉貝隆(solabegron)在臨床應用中也得到了不錯的治療效果[29]。利托貝隆(ritobegron)在動物實驗中也得到了較好的療效，有望成為OAB治療的潛在藥物[30-31]。

3 中醫(yī)治療

盡管西醫(yī)治療OAB的安全性及有效性已得到證實，但是仍有部分患者無法從中獲益或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。隨著祖國醫(yī)學的發(fā)展且逐漸受到重視，中醫(yī)在治療OAB上開始受到關(guān)注。中醫(yī)認為該病歸屬“淋癥”范疇。對此，不同學者提出不同見解，張春和等[32]認為本病屬濕熱蘊結(jié)、脾腎虧虛、本虛標實，治法以益氣健脾，溫陽補腎治其本，以清熱利濕治其標；陳科等[33]認為諸淋者，腎虛和膀胱熱為主要病機，治法宜用溫陽補腎治其本，以清熱利濕、利尿通淋治其標；代睿欣等[34 ]則認為肝血虧虛，肝氣不舒會加重OAB的病情，治法應補脾腎祛病因，疏肝解郁以打斷惡性循環(huán)，雙管齊下則肝脾腎得養(yǎng)，氣機調(diào)暢，水液運化自然如常。中醫(yī)針灸療法對OAB也有不錯的療效且不良反應較少，在郭宇等[35]的報道中，單純針灸療法(治療組)治療OAB與口服索利那新(對照組)對比，連續(xù)治療8周，在治療4周后，2組OAB量表評分均有不同程度下降，晝夜間排尿次數(shù)、尿急、急迫性尿失禁均有不同程度改善，但對照組明顯優(yōu)于治療組；2組治療8周后，OAB量表評分均有明顯下降，排尿癥狀均明顯改善，對照組與治療組無明顯差異，但治療過程中治療組未發(fā)生不良反應，而對照組不良反應總發(fā)生率為27.5%。李莉等[36]通過在對照組給予膀胱功能訓練及口服托特羅定的基礎(chǔ)上予以隔徐長卿藥餅灸，治療1個月后，觀察單次最大排尿量及平均排尿間隔均明顯改善，且治療組治愈率高于對照組。中西醫(yī)聯(lián)合治療OAB的效果較單純應用西醫(yī)或中醫(yī)具有明顯的優(yōu)勢。梅雪峰等[37]在一項納入135例OAB患者的研究中，將患者隨機分為3組，西醫(yī)組(索利那新)、中醫(yī)組(補腎導濁湯)及中西醫(yī)組(索利那新+補腎導濁湯)，持續(xù)治療6周后，得出在最大尿流率、平均尿流率、排尿日記參數(shù)、生活質(zhì)量評估量表評分、OAB量表評分，西醫(yī)組各指標改善情況優(yōu)于中醫(yī)組，而中西醫(yī)組優(yōu)于西醫(yī)組。以上說明，不同的中醫(yī)中藥治療及中西醫(yī)結(jié)合治療OAB經(jīng)臨床應用均得到較好的治療效果。

4 有創(chuàng)治療

4.1 注射A型肉毒毒素(BTX-A) BTX-A是肉毒桿菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，通過作用于突觸前膜抑制乙酰膽堿的釋放，引起逼尿肌的遲緩性麻痹，從而達到緩解逼尿肌過度活動的作用[38-39]，主要用于藥物治療不佳或不能耐受的OAB患者。一項納入548例OAB患者的Ⅲ期多中心隨機對照試驗，隨機分配患者BTX-A 100 U治療組(n=277)和安慰劑組(n=271)，結(jié)果顯示治療組62.8%的患者癥狀得到顯著的改善[40]。國內(nèi)一項納入64例OAB患者的研究[41]，將患者隨機分為2組，即對照組(托特羅定)和觀察組(A型肉毒素)，治療后觀察組在初尿意膀胱容量、最大膀胱容量、OAB評分、生活質(zhì)量評分及總有效率等方面均優(yōu)于對照組。而值得注意的是，注射BTX的療效會隨著時間的推移而下降，這可能與軸突在神經(jīng)肌肉接頭的神經(jīng)終板再分支有關(guān)[42]，而后期的重復注射也能維持較好的療效。在一項前瞻性研究中，重復注射BTX達5次的OAB患者，其癥狀及生活質(zhì)量較基線相比有明顯改善，注射間期中位數(shù)為322 d[43]。治療期間常見的并發(fā)癥有血尿、尿路感染和尿潴留等。

4.2 膀胱灌注辣椒辣素或RTX 膀胱的傳入神經(jīng)由Aδ和C纖維組成，而辣椒辣素和RTX是C神經(jīng)纖維的特異性神經(jīng)毒素，能使C神經(jīng)纖維產(chǎn)生脫敏，降低膀胱感覺傳入，減少對膀胱的刺激，從而達到減少排尿次數(shù)的效果。對于嚴重的膀胱感覺過敏者可試用[44]。

4.3 神經(jīng)調(diào)節(jié) 目前最常用的是骶神經(jīng)(SNS)和脛前神經(jīng)電刺激(PTNS)，對部分頑固性O(shè)AB患者有效。劉茁等[45]報道9例難治性O(shè)AB患者，通過先接受初始體驗性SNS治療，待治療效果滿意后行永久性SNS治療，結(jié)果9例患者初始體驗性治療效果均滿意，均接受永久性治療，且術(shù)后隨訪3～8個月24 h排尿次數(shù)及排尿量較術(shù)前明顯改善，OAB評分較術(shù)前顯著降低，并未發(fā)生出血、感染、神經(jīng)或血管損傷等并發(fā)癥。國內(nèi)一項研究表明經(jīng)皮脛神經(jīng)電刺激治療女性O(shè)AB患者，經(jīng)過2個療程治療后，總有效率達69.4%[46]。磁刺激骶神經(jīng)屬于非侵入性的治療方式，Choe等[47]研究發(fā)現(xiàn)單純磁刺激治療OAB患者2周后，與基線比較治愈率達56.3%。國內(nèi)最新一項研究表明磁刺激骶神經(jīng)聯(lián)合生物反饋治療女性O(shè)AB患者也達到了較好的治療效果[48]。

5 其他治療

其他的治療手段包括α受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、前列腺素合成抑制劑等在臨床應用報道較少。手術(shù)治療一般僅適用于嚴重低順應性膀胱、膀胱安全容量過小、且危害上尿路功能或嚴重影響患者生活質(zhì)量，并經(jīng)其他治療手段無效者，包括膀胱擴大術(shù)、尿流改道術(shù)、膀胱去神經(jīng)控制術(shù)，但是長期療效及術(shù)后并發(fā)癥值得商榷。

6 小結(jié)與展望

OAB目前仍是全球社會健康問題，治療方法較多。西藥治療作為OAB的最基本治療手段，隨著多年來的發(fā)展，尤其是近年來經(jīng)批準用于臨床治療的新型藥物β3受體激動劑類，如米拉貝隆、索拉貝隆、維貝格隆等均顯示出了較好的治療效果和藥物耐受性。中醫(yī)治療也逐漸受到重視并在臨床廣泛應用。而不同治療的聯(lián)合應用也較單一療法更能顯著改善OAB癥狀。雖然目前一些新藥仍處于臨床試驗階段，長期療效仍未得到十足的證據(jù)，但是以后會有更多更充分的臨床試驗數(shù)據(jù)證實它們的治療價值，具有較好的應用前景。