多囊卵巢綜合征患者不孕治療的研究進(jìn)展

王榮敏 夏和霞 張煒

摘 要 多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是導(dǎo)致婦女排卵障礙性不孕的最常見原因。對(duì)超重或肥胖的PCOS患者的不孕治療，首選治療方案是生活方式干預(yù)。二線治療方案是促排卵治療，其中一線用藥為枸櫞酸氯米芬和來曲唑，二線用藥和方法包括促性腺激素、二甲雙胍和腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)。輔助生殖技術(shù)適用于合并其他不孕因素的婦女，也是PCOS患者不孕治療的三線治療方案。

關(guān)鍵詞 多囊卵巢綜合征 不孕 促排卵 生活方式干預(yù)

中圖分類號(hào)：R711.6； R711.75 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2019）21-0011-06

Research program in the treatment of infertility in polycystic ovary syndrome

WANG Rongmin1， XIA Hexia2， 3， ZHANG Wei2， 3*（1. Department of Gynecology， Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China； 2. Department of Reproductive Endocrinology， Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China； 3. Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Polycystic ovary syndrome （PCOS） is the most common cause of anovulatory infertility. Lifestyle change is considered to be the first-line treatment for the management of infertile anovulatory PCOS women who are overweight or obese and the second-line treatment is ovulation induction， in which clomiphene citrate and letrozole are included for the first-line medication while gonadotrophins and metformin or laparoscopic ovarian surgery are included for the second-line medication and therapy. Assisted reproductive technology is recommended either as a third-line treatment or in the presence of other infertility factors.

KEy WORDS polycystic ovary syndrome； infertility； ovulation induction； lifestyle change

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是育齡期婦女的最常見內(nèi)分泌疾患，發(fā)病率達(dá)6% ～ 10%[1]，是一種以生殖功能障礙、內(nèi)分泌異常和代謝紊亂為特征的臨床綜合征。PCOS也是導(dǎo)致婦女排卵障礙性不孕的最常見原因，約90%的PCOS患者伴有不孕，排卵障礙性不孕婦女中有80%由PCOS引起[2]。PCOS患者中約40%合并肥胖[3]，肥胖會(huì)與PCOS患者的內(nèi)分泌異常相互作用，提高PCOS患者的不孕不育風(fēng)險(xiǎn)，并影響助孕治療結(jié)局，提高妊娠合并癥和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本文就PCOS患者不孕治療的最新研究進(jìn)展作一概要介紹。

1 控制體重

婦女孕前體重對(duì)自然受孕和輔助生殖治療結(jié)局均有影響。婦女肥胖可引發(fā)一系列的生殖問題，如無排卵、不孕、流產(chǎn)、妊娠相關(guān)并發(fā)癥（子癇前期、妊娠期糖尿病等），同時(shí)也會(huì)給不孕治療帶來一些棘手的問題，如對(duì)促排卵治療無反應(yīng)等。英國生育學(xué)會(huì)建議，接受不孕治療的婦女應(yīng)先將自己的體質(zhì)指數(shù)控制至<35 kg/m2，其中年齡<37歲的婦女的體質(zhì)指數(shù)應(yīng)控制至<30 kg/m2[4]。PCOS患者在體重迅速增加時(shí)，月經(jīng)稀發(fā)、排卵障礙的臨床表現(xiàn)往往更為明顯。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖婦女在孕前即使只有很小幅度的體重下降都能顯著改善妊娠結(jié)局，體重下降5% ～ 10%有助于調(diào)整月經(jīng)周期和恢復(fù)排卵[5]，并推薦在6個(gè)月內(nèi)達(dá)到此減重目標(biāo)[6]。通過飲食和運(yùn)動(dòng)干預(yù)成功減重的PCOS患者，其自然受孕率、輔助生殖治療的受孕率和活產(chǎn)率均顯著提高。不過，在關(guān)于通過生活方式干預(yù)改善PCOS患者的不孕現(xiàn)象方面，現(xiàn)仍缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，所見主要是大量的小樣本量非對(duì)照研究數(shù)據(jù)[5]。有研究認(rèn)為，生活方式干預(yù)對(duì)恢復(fù)PCOS患者的自然排卵的作用有限[7-8]。最新發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果則顯示，與藥物治療相比，接受飲食干預(yù)的PCOS患者的妊娠率和活產(chǎn)率更高，在排卵率、月經(jīng)周期恢復(fù)和流產(chǎn)率方面也沒有顯著差異[7]。Oberg等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究，共納入68例體質(zhì)指數(shù)≥27 kg/m2的PCOS患者，結(jié)果顯示生活方式干預(yù)可使患者的體重顯著下降，月經(jīng)周期的規(guī)律性顯著改善，但排卵率沒有顯著變化。

1.1 生活方式干預(yù)

PCOS患者中有40% ～ 50%合并超重[9]，生活方式干預(yù)是她們不孕治療的首選治療方案，其內(nèi)容主要包括：①合理安排飲食?？刂瓶偰芰繑z入和調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)很關(guān)鍵。為減輕體重，超重患者須每天維持30%或500 ～ 750 kcal的能量負(fù)平衡，具體數(shù)值應(yīng)個(gè)體化[6]。盡量選用低糖、低脂和高纖維飲食，以不飽和脂肪酸替代飽和脂肪酸，蛋白攝入以植物蛋白、乳清蛋白為主，同時(shí)應(yīng)攝入豐富的維生素、礦物質(zhì)和飲食纖維，盡量減少吸煙、飲酒和喝咖啡（可能有生殖毒性），并避免夜間加餐等不良飲食習(xí)慣。②優(yōu)化日常行為模式。盡量保證生活作息規(guī)律，睡眠充足，減少熬夜，增加運(yùn)動(dòng)。葉酸、維生素D缺乏也會(huì)影響受孕以及妊娠結(jié)局。對(duì)有生育需求的患者，需進(jìn)行相關(guān)的孕前評(píng)估，并給出指導(dǎo)意見。③適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。關(guān)于運(yùn)動(dòng)的形式、強(qiáng)度和時(shí)間還無一致意見。WHO建議，應(yīng)每周累計(jì)運(yùn)動(dòng)≥150 min，其中90 min為中、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)[5]。適量的有氧運(yùn)動(dòng)可有效改善患者的胰島素抵抗?fàn)顩r，降低雄激素水平，調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—卵巢軸功能，恢復(fù)自然排卵。運(yùn)動(dòng)方案的制定應(yīng)遵循具體、可測量、可實(shí)現(xiàn)、目標(biāo)明確和有截至期限的原則。也有研究者提出，高強(qiáng)度的間歇性訓(xùn)練同樣適用于PCOS患者[10]，但缺乏大樣本量的隨機(jī)、對(duì)照研究數(shù)據(jù)的支持。

對(duì)肥胖（尤其是體質(zhì)指數(shù)>40 kg/m2）的PCOS患者的不孕治療，首選治療方案是通過飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)和藥物、手術(shù)治療減重[5]。體質(zhì)指數(shù)<24 kg/m2的患者也需通過運(yùn)動(dòng)或減少能量攝入來控制體重增加。不孕婦女多還伴有社會(huì)心理障礙，應(yīng)同時(shí)給予心理健康指導(dǎo)。對(duì) PCOS患者，生活方式干預(yù)不僅有利于控制體重、改善代謝指標(biāo)值、恢復(fù)排卵和改善妊娠結(jié)局，還可改善疾病癥狀和降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。不過，亦有研究提示，通過生活方式干預(yù)改善PCOS患者妊娠率的作用會(huì)隨患者年齡增長而顯著降低，這在>36歲的患者人群中更為明顯[11]。因此，對(duì)高齡PCOS患者的不孕治療，應(yīng)在綜合考慮生活方式干預(yù)所需的時(shí)間和患者的卵巢儲(chǔ)備功能、不孕時(shí)間、妊娠風(fēng)險(xiǎn)以及影響其減重的相關(guān)因素后制定個(gè)體化的治療方案。

1.2 藥物減重治療

1.2.1 奧利司他

奧利司他為脂酶抑制劑，可強(qiáng)力和選擇性地抑制胃脂酶和胰脂酶（對(duì)其他消化酶和磷脂酶等沒有影響），有效減少脂肪吸收，從而減輕體重。研究顯示，對(duì)PCOS伴超重或肥胖的患者，使用奧利司他或再聯(lián)用炔雌醇環(huán)丙孕酮片（達(dá)英-35）、或二甲雙胍治療均可顯著減輕患者的體重，并改善患者的高雄激素水平、脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗?fàn)顩r，奧利司他治療在改善胰島素抵抗、降低雄激素水平和減輕體重方面的效果似與二甲雙胍相當(dāng)[12]。我國的PCOS診治內(nèi)分泌專家共識(shí)[13]指出，對(duì)PCOS伴肥胖和脂肪肝的患者，若生活方式干預(yù)效果不佳時(shí)，應(yīng)盡早使用藥物治療；對(duì)體重下降幅度<5%的患者，建議聯(lián)用或改用奧利司他治療。

1.2.2 二甲雙胍

我國的PCOS診治內(nèi)分泌專家共識(shí)[13]推薦，對(duì)育齡期非孕期合并糖耐量異常的PCOS患者，無論其是否肥胖，均應(yīng)使用二甲雙胍治療。PCOS伴肥胖和脂肪肝的患者在通過生活方式干預(yù)效果不佳時(shí)，應(yīng)盡早使用藥物治療，其中對(duì)非孕期患者，推薦使用二甲雙胍治療，體重下降幅度應(yīng)達(dá)到≥5%；對(duì)備孕患者，建議用藥至確診妊娠。需指出的是，盡管有研究提示二甲雙胍有減輕體重的作用，但缺乏大樣本量的隨機(jī)、對(duì)照研究數(shù)據(jù)的支持[14]。Tang等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本量的前瞻性雙盲、對(duì)照研究，共納入143例平均體質(zhì)指數(shù)為38 kg/m2的無排卵PCOS患者，她們均每天減少500 kcal的能量攝入。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，還同時(shí)使用二甲雙胍（2次/d、850 mg/次）治療患者的體重下降幅度與未用藥組患者沒有顯著差異（分別為4.41%和3.98%， P=0.554）。

1.3 減重手術(shù)治療

對(duì)經(jīng)生活方式干預(yù)、輔助藥物治療減重效果均欠佳的嚴(yán)重肥胖PCOS患者，可考慮進(jìn)行減重手術(shù)治療，常用術(shù)式包括胃旁路術(shù)、胃束帶術(shù)和袖狀胃切除術(shù)等。但因種族不同、飲食習(xí)慣差異等，國內(nèi)、外的減重手術(shù)指征并不一致。英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)科學(xué)咨詢委員會(huì)認(rèn)為，對(duì)體質(zhì)指數(shù)>35 kg/m2、有肥胖相關(guān)并發(fā)癥且保守治療無效的患者，可考慮進(jìn)行減重手術(shù)治療[16]。我國則推薦，對(duì)體質(zhì)指數(shù)>32 kg/m2或雖體質(zhì)指數(shù)為28 ～ 32 kg/m2、但還存在≥2個(gè)其他代謝綜合征組分或合并癥（阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、非酒精性脂肪性肝炎、高尿酸血癥、PCOS、腎功能異常等）的患者，可進(jìn)行減重手術(shù)治療[17]。對(duì)有生育需求的PCOS患者，應(yīng)避免在減重手術(shù)后6 ～ 12個(gè)月內(nèi)或體重快速下降期間妊娠[5]。已知減重手術(shù)的并發(fā)癥包括吸收障礙、進(jìn)食障礙和心理疾患，但減重手術(shù)對(duì)生育力和孕期營養(yǎng)有無不良影響目前尚不明確。對(duì)有減重手術(shù)史的婦女，建議孕期補(bǔ)充營養(yǎng)素。

國內(nèi)、外關(guān)于減重手術(shù)后的隨訪研究較少。Shekelle等[18]的研究顯示，89%的月經(jīng)不規(guī)則的肥胖患者通過減重手術(shù)恢復(fù)了正常月經(jīng)周期。Milone等[19]指出，減重手術(shù)治療可改善合并不孕的肥胖患者的卵子和胚胎質(zhì)量，提高她們的妊娠率和活產(chǎn)率，但相關(guān)研究數(shù)量極其有限且證據(jù)不足。因此，對(duì)有手術(shù)指征的肥胖PCOS患者方可考慮進(jìn)行減重手術(shù)治療，同時(shí)還需綜合考慮手術(shù)費(fèi)用、風(fēng)險(xiǎn)、延誤的妊娠時(shí)機(jī)和減重手術(shù)可能帶來的弊處等。

2 藥物促排卵治療

2.1 枸櫞酸氯米芬（clomiphene citrate， CC）

CC是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，自1967年起即被用作一線促排卵藥物[20]，常規(guī)用法是：患者于月經(jīng)來潮或撤退性出血的第2 ～ 5天開始用藥，起始劑量為50 mg/d（若對(duì)卵巢刺激過大可減量至25 mg/d），共治療5 d；如沒有排卵，可在此后每月經(jīng)周期增加用藥劑量50 mg/d，直至150 mg/d?；颊呤褂肅C 150 mg/d治療仍沒有排卵，被認(rèn)為存在CC抵抗。建議單用CC治療不要>6個(gè)月經(jīng)周期。若患者經(jīng)6個(gè)月經(jīng)周期的CC治療還沒有排卵，則認(rèn)為CC促排卵治療失敗，常見于合并肥胖、胰島素抵抗或高雄激素血癥的患者[21]。CC治療患者的排卵率為60% ～ 85%，6個(gè)月經(jīng)周期治療的累積妊娠率為30% ～ 50%，多胎妊娠率為5% ～ 7%[22]。

2.2 芳香化酶抑制劑

2001年Mitwally等[23]首次提出芳香化酶抑制劑可用于促排卵治療。2018年發(fā)布的PCOS中國診療指南[24]已將來曲唑列為PCOS患者促排卵治療的一線用藥。目前認(rèn)為，使用芳香化酶抑制劑促排卵治療是相對(duì)安全的，無明顯的致畸作用[25]。來曲唑促排卵治療的起始劑量為2.5 mg/d，自患者月經(jīng)來潮或撤退性出血的第2 ～ 5天開始用藥，共5 d；如患者沒有排卵，則此后每月經(jīng)周期可增加用藥劑量2.5 mg/d，最大至7.5 mg/d。Legro等[26]進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本量的多中心隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究，共納入750例平均體質(zhì)指數(shù)為35 kg/m2的無排卵的PCOS患者，結(jié)果顯示來曲唑促排卵治療患者的妊娠結(jié)局顯著優(yōu)于CC治療患者，來曲唑治療組和CC治療組患者的累積排卵率分別為61.7%和48.3%，活產(chǎn)率分別為27.5%和19.1%（P均<0.001），但兩組患者的流產(chǎn)率和多胎妊娠率沒有顯著差異。2015年Franik等[27]發(fā)表的對(duì)Cochrane綜述的總結(jié)指出，來曲唑促排卵治療患者的臨床妊娠率優(yōu)于CC治療患者，同時(shí)多胎妊娠率較低。

2.3 二甲雙胍

二甲雙胍為胰島素增敏劑，用于PCOS治療首見于1994年[28]。Legro等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)共納入626例PCOS患者的臨床對(duì)照研究，研究將患者隨機(jī)分為3組（二甲雙胍聯(lián)合安慰劑組、CC聯(lián)合安慰劑組和二甲雙胍聯(lián)合CC治療組），結(jié)果顯示3組患者的活產(chǎn)率分別為7.2%（15/208例）、22.5%（47/209例）和26.8%（56/209例），CC用作一線促排卵藥物治療的效果顯著優(yōu)于二甲雙胍。Moll等[30]進(jìn)行的臨床研究將228例PCOS患者隨機(jī)分為2組（CC聯(lián)合二甲雙胍和CC聯(lián)合安慰劑治療組），結(jié)果顯示2組患者的排卵率、持續(xù)妊娠率和生產(chǎn)率均無顯著差異。但有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合CC治療可提高CC抵抗的PCOS患者的排卵率[14]。因此，2017年英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)發(fā)表的科學(xué)報(bào)告[9]指出，二甲雙胍治療對(duì)改善一般PCOS患者人群的生殖結(jié)局的作用有限，但對(duì)改善PCOS伴肥胖或伴CC抵抗、或伴胰島素抵抗患者的生殖結(jié)局可能有益。同年，美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的指南[31]也指出，盡管使用二甲雙胍治療可提高PCOS患者的排卵率，但其不應(yīng)用作一線治療藥物；二甲雙胍聯(lián)合CC治療可顯著提高PCOS患者的臨床妊娠率，但對(duì)活產(chǎn)率的改善作用并不顯著。二甲雙胍治療可能導(dǎo)致惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，使用其長效制劑有利于減輕這類不良反應(yīng)。不過，關(guān)于二甲雙胍治療PCOS患者的最佳用藥方案目前還無定論，最常用的是3次/d、500 mg/次或2次/d、850 mg/次，劑量范圍為500 ～ 3 000 mg/d。

2.4 促性腺激素

常用的促性腺激素包括人絕經(jīng)期促性腺激素、高純度促卵泡素和重組促卵泡素。促性腺激素是二線促排卵治療藥物，適用于CC抵抗或CC治療失敗的無排卵的PCOS患者，目前多采用自低劑量起逐漸遞增或自常規(guī)劑量起逐漸遞減的用藥方案[24]，且常與CC或來曲唑聯(lián)合使用。使用促性腺激素促排卵治療時(shí)，當(dāng)患者的優(yōu)勢卵泡發(fā)育至直徑≥17 mm后一般還使用人絨毛膜促性腺激素（5 000 U）來促使排卵，但若患者有≥3個(gè)優(yōu)勢卵泡（直徑均>14 mm）發(fā)育，則需避免使用人絨毛膜促性腺激素。對(duì)≤25歲且經(jīng)6次促排卵治療或>25歲且經(jīng)12次促排卵治療后仍未受孕的PCOS患者，可推測沒有排卵并非是其不孕的唯一原因。對(duì)這部分PCOS患者，建議采用輔助生殖技術(shù)幫助她們生育[5]。

3 腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)（laparoscopic ovarian drilling， LOD）

LOD主要適用于CC抵抗、來曲唑治療無效、頑固性促黃體素分泌過多、因其他疾病需采用腹腔鏡檢查盆腔或隨診條件差、不能進(jìn)行促性腺激素促排卵治療監(jiān)測的PCOS患者。2018年發(fā)布的PCOS中國診療指南[24]推薦，應(yīng)選擇體質(zhì)指數(shù)≤34 kg/m2、基礎(chǔ)促黃體素水平>10 U/L和游離睪丸酮水平高的PCOS患者作為LOD治療對(duì)象。與藥物促排卵治療相比，LOD治療的多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征風(fēng)險(xiǎn)更低。LOD治療的常用打孔方法包括單、雙極電灼和激光打孔，術(shù)中患者卵巢表面的損傷越大，越容易造成卵巢周圍組織的粘連。因此，LOD治療中應(yīng)盡量減少電灼的次數(shù)、降低電灼的功率，通常每卵巢打4個(gè)點(diǎn)，電灼的功率為40 W，持續(xù)4 s。LOD治療可導(dǎo)致10% ～ 20%患者的卵巢周圍組織粘連，但粘連程度一般輕微。建議術(shù)中以生理鹽水500 ～ 1 000 ml沖洗盆腔，此有利于預(yù)防熱損傷，從而減少卵巢周圍組織的粘連[32]。Bayram等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，共納入168例CC抵抗的PCOS患者，其中83例患者接受LOD治療、65例患者接受重組促卵泡素治療，結(jié)果顯示LOD和重組促卵泡素治療患者的6個(gè)月累積妊娠率分別為34%和67%。對(duì)經(jīng)LOD治療仍未排卵的患者予以CC治療，若仍未排卵，再給予重組促卵泡素治療，最終兩組患者的12個(gè)月累積妊娠率均達(dá)到67%。PCOS患者接受LOD治療后至受孕時(shí)間長，且近半數(shù)的患者仍需再接受藥物促排卵治療。因此，對(duì)PCOS患者，不常規(guī)推薦LOD治療。

4 輔助生殖技術(shù)

體外授精-胚胎移植是PCOS患者不孕的三線治療方案。對(duì)經(jīng)上述一、二線治療方案治療均無效或還合并其他不孕因素（如高齡、輸卵管因素或男性因素等）的PCOS患者，可再采用輔助生殖技術(shù)治療。Heijnen等[34]進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，PCOS和非PCOS患者接受輔助生殖技術(shù)治療后，她們的妊娠率、流產(chǎn)率和生產(chǎn)率均無顯著差異。

5 結(jié)語

綜上所述，對(duì)PCOS、尤其是肥胖的PCOS患者的不孕，首選治療方案為生活方式干預(yù)；對(duì)減重困難的患者，可考慮進(jìn)行藥物或手術(shù)促排卵治療。CC和來曲唑是PCOS患者促排卵治療的一線用藥，它們單藥治療效果不佳時(shí)可再聯(lián)合促性腺激素或二甲雙胍治療。LOD可用于CC抵抗的PCOS患者的不孕治療。對(duì)經(jīng)上述治療方法治療均無效或還合并其他不孕因素（如高齡、輸卵管因素或男性因素等）的PCOS患者，可采用輔助生殖技術(shù)治療。

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