2019年6—7月FDA批準(zhǔn)新藥概況

2019年6月，F(xiàn)DA批出1個(gè)新生物制品和1個(gè)新分子實(shí)體（表1），分別為治療淋巴瘤藥物Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）和治療女性性欲障礙藥物Vyleesi（bremelanotide）。7月，F(xiàn)DA批出4個(gè)新分子實(shí)體，分別為治療多發(fā)性骨髓瘤藥品Xpovio（selinexor）、新型復(fù)方抗生素Recarbrio（亞胺培南+西拉司丁+relebactam）、補(bǔ)鐵藥品Accrufer（麥芽酚鐵）和治療前列腺癌藥品Nubeqa（darolutamide）。

1 Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）

Polivy獲“突破性藥物”和“孤兒藥”資格以及“優(yōu)先審評(píng)”地位，被加速批準(zhǔn)與苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗聯(lián)合治療復(fù)發(fā)或難治的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成年患者，這些患者之前接受過(guò)至少兩次治療。這種類型的腫瘤在淋巴結(jié)中快速生長(zhǎng)，并可能影響骨髓、脾臟、肝臟或其它器官。Polivy是一種特異性靶向CD79b的首創(chuàng)的抗體偶聯(lián)藥物，由一種人源化抗CD79b抗體與抗有絲分裂劑MMAE（單甲基阿司他丁E）偶聯(lián)而成，CD79b高度特異性地表達(dá)于大多數(shù)類型的B細(xì)胞NHL，當(dāng)Polivy在體內(nèi)特異性地結(jié)合并進(jìn)入B細(xì)胞后，就會(huì)釋放化療藥物，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行殺傷，從而控制癌癥病情，在最大限度地破壞癌細(xì)胞的同時(shí)最小化對(duì)正常細(xì)胞的影響。

Polivy為凍干粉針劑，其推薦劑量為1.8 mg/kg，每21 d給藥1次，靜脈輸注歷時(shí)90 min以上，與苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗聯(lián)合使用6個(gè)治療周期。

2 Vyleesi（bremelanotide）

Vyleesi被批準(zhǔn)用于后天性、廣義性活力減低性性欲障礙（HSDD）的絕經(jīng)期前女性患者的治療，HSDD是女性中常見(jiàn)的性功能障礙之一，其成因與大腦中影響性興奮或抑制的化學(xué)因子失衡相關(guān)，表現(xiàn)為性欲降低，同時(shí)帶來(lái)精神壓力，時(shí)常會(huì)影響婦女的情感健康、親密關(guān)系和總體生活質(zhì)量。Vyleesi是一種首創(chuàng)的黑皮質(zhì)素4受體激動(dòng)劑，能幫助激活大腦內(nèi)性欲喚醒反應(yīng)的通路，可用于治療絕經(jīng)前女性的性欲減退。Vyleesi不適用于絕經(jīng)后婦女或男性的HSDD治療。

Vyleesi的劑型為注射液，接受治療的女性患者需在預(yù)期性行為前至少45 min，在腹部或大腿接受皮下注射給藥，可以通過(guò)一個(gè)自動(dòng)一次性注射器注射?；颊卟荒茉?4 h內(nèi)使用超過(guò)1劑或每月使用超過(guò)8劑，如使用8周后仍無(wú)性欲改善應(yīng)停止用藥。FDA強(qiáng)調(diào)，高血壓患者不應(yīng)使用Vyleesi，另外FDA也不建議心腦血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)患者使用Vyleesi。

3 Xpovio（selinexor）

Xpovio獲“孤兒藥”資格和“優(yōu)先審評(píng)”地位，被加速批準(zhǔn)與地塞米松聯(lián)合用于復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）成年患者的治療，這些患者已經(jīng)接受了至少4種治療、且對(duì)至少2種蛋白酶體抑制劑、至少2種免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體的治療已產(chǎn)生耐藥性。多發(fā)性骨髓瘤是始于血漿細(xì)胞（產(chǎn)生抗體的白細(xì)胞）的癌癥，也可稱為漿細(xì)胞骨髓瘤。異常的血漿細(xì)胞在骨髓中積聚，在身體的許多骨骼中形成腫瘤。當(dāng)產(chǎn)生更多的抗體時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致血液變厚，使骨髓不能產(chǎn)生足夠健康的血液細(xì)胞。多發(fā)性骨髓瘤的確切病因尚不清楚。Xpovio是一種首創(chuàng)的口服、選擇性核輸出抑制劑，通過(guò)結(jié)合并抑制核輸出蛋白XPO1（又名CRM1）發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤抑制蛋白在細(xì)胞核內(nèi)積累，這將重新啟動(dòng)并放大它們的腫瘤抑制功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞選擇性凋亡，同時(shí)不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成顯著影響。

Xpovio的劑型為口服片劑，其推薦起始劑量80 mg，與地塞米松聯(lián)合，每周第1天和第3天口服，直至疾病進(jìn)展、死亡或不可接受的毒性，藥片應(yīng)和水吞服，不應(yīng)咀嚼、壓碎或掰開(kāi)藥片。

4 Recarbrio（亞胺培南+西拉司丁+relebactam）

Recarbrio獲“快速通道”資格和“優(yōu)先審評(píng)”地位，被批準(zhǔn)用于治療由某些易感革蘭陰性菌引起的復(fù)雜尿路感染（cUTI，包括腎盂腎炎）和復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）的18歲及以上患者，這些患者的治療方法選擇有限或無(wú)替代治療選擇。Recarbrio是亞胺培南+西拉司丁和relebactam的組合，relebactam為新分子實(shí)體。其中亞胺培南是一種培南類抗菌藥，西拉司丁是一種腎臟脫氫肽酶抑制劑，不具有抗菌活性，但能限制亞胺培南的腎臟代謝。relebactam則是一種新型b-內(nèi)酰胺酶抑制劑，屬于二氮雜雙環(huán)辛烷抑制劑，具有廣譜抗b內(nèi)酰胺酶活性，包括A類（超廣譜b內(nèi)酰胺酶和KPC）和C類（AmpC酶）。relebactam可保護(hù)亞胺培南免受某些絲氨酸b內(nèi)酰胺酶的降解，針對(duì)亞胺培南耐藥的革蘭陰性菌株，聯(lián)合應(yīng)用relebactam時(shí)，菌株會(huì)對(duì)亞胺培南變得更加敏感。

Recarbrio的劑型為注射用無(wú)菌粉，對(duì)于肌酐清除率≥90 ml/min的18歲及以上患者，其推薦劑量為1支1.25 g，每6 h靜脈輸注1次，歷時(shí)30 min以上，輸注前用0.9%氯化鈉注射液或者5%葡萄糖注射液稀釋。

5 Accrufer（麥芽酚鐵）

Accrufer被批準(zhǔn)用于治療成年人的鐵缺乏癥。缺鐵性貧血意味著患者的血紅蛋白和血清鐵蛋白都低于正常值。當(dāng)血紅蛋白水平正常，而血清鐵蛋白和/或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低于正常值時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)無(wú)貧血性缺鐵。補(bǔ)鐵可以通過(guò)口服基于鐵鹽的補(bǔ)鐵劑或靜脈輸液實(shí)現(xiàn)。然而有些患者可能對(duì)鹽基口服鐵劑不耐受，特別是對(duì)于那些患有炎癥性腸炎（IBD）的患者，他們只能選擇靜脈輸液療法。Accrufer的活性成分是麥芽酚鐵，一種非鐵鹽、穩(wěn)定的新型三價(jià)鐵制劑。Accrufer具有不同的吸收機(jī)制，其含有的鐵元素可以被腸道細(xì)胞吸收并且僅吸收所需要的鐵量。對(duì)鹽基口服鐵劑不耐受并希望避免靜脈輸注療法的患者，Accrufer是理想的替代療法。

Accrufer的劑型為口服膠囊，其推薦劑量為每日2次，每次30 mg，空腹服用。

6 Nubeqa（darolutamide）

Nubeqa獲“優(yōu)先審評(píng)“地位，被批準(zhǔn)用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者（nmCRPC）。前列腺癌是全球第二常見(jiàn)的男性惡性腫瘤，常由男性激素過(guò)量引發(fā)。因此，該病的常規(guī)治療目標(biāo)是降低患者體內(nèi)的雄激素水平。去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）是指接受雄激素剝奪療法（ADT）治療當(dāng)體內(nèi)睪酮降至非常低水平時(shí)病情仍繼續(xù)發(fā)展的前列腺癌。在美國(guó)，據(jù)估計(jì)2019年將有超過(guò)7.3萬(wàn)名男性確診CRPC，其中約40%屬于nmCRPC。雖然這些患者還沒(méi)有發(fā)生前列腺腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，但體內(nèi)前列腺有關(guān)特異性抗原（PSA）水平高于正常值，其中約1/3的nmCRPC患者在2年內(nèi)會(huì)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。nmCRPC患者通常沒(méi)有疾病癥狀，治療首要目標(biāo)是延遲前列腺癌的擴(kuò)散，并限制治療的副作用。Nubeqa是一種口服非甾體雄激素受體拮抗劑，具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以高親和力結(jié)合受體，表現(xiàn)出強(qiáng)烈的拮抗活性，從而抑制受體功能和前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。與其他現(xiàn)有的nmCRPC治療方法不同，Nubeqa不跨越血腦屏障，因此潛在的藥物相互作用以及中樞神經(jīng)副作用（如癲癇、跌倒和認(rèn)知障礙）更少。

Nubeqa的劑型為口服片劑，其推薦劑量為每日兩次，每次600 mg，整片吞服，飯中服用，同時(shí)接受ADT療法，如促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物治療。

（上海醫(yī)藥戰(zhàn)略發(fā)展研究院特約研究員 張建忠）