多囊卵巢綜合征的規(guī)范化診治

管海云 張煒

摘 要 多囊卵巢綜合征是育齡婦女最常見的生殖內(nèi)分泌紊亂及代謝失調(diào)綜合征。該病的發(fā)病率高達(dá)5% ～ 10%，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、高雄激素血癥、肥胖和不孕等，并可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌、糖尿病、代謝綜合征和心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，影響患者余生的健康。對多囊卵巢綜合征的治療多采取對癥治療，其中生活方式干預(yù)是首選治療方法，治療藥物則主要有復(fù)方口服避孕藥、二甲雙胍等，目的是控制疾病癥狀、改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

關(guān)鍵詞 多囊卵巢綜合征 診斷 治療

中圖分類號：R711.75 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）21-0003-04

Standardized diagnosis and treatment of polycyst ovary syndrome

GUAN Haiyun， ZHANG Wei*（Department of Reproductive Endocrinology， Obstetrics and Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Polycystic ovary syndrome （PCOS） is a common endocrine and metabolic disorder in reproductiveaged women and its prevalence can reach to about 5%-10%. The clinical manifestation include irregular menstrual cycles， hyperandrogenism symptoms， obesity， insulin resistance， infertility and so on and it may cause long-term complications such as endometrial cancer， diabetes， metabolic syndrome and cardiovascular disease and affect the health of the rest of the patients life. Symptomatic treatment is usually adopted for the treatment of PCOS， in which lifestyle intervention is the preferred treatment and the drugs for its treatment are mainly compound oral contraceptives， metformin and so on. The goal of such therapies is to control symptoms， improve patients quality of life and prevent long-term complications.

KEy WORDS polycystic ovary syndrome； diagnosis； treatment

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是育齡婦女常見的生殖內(nèi)分泌紊亂及代謝失調(diào)綜合征[1]，1935年由Stein和Leventhal首次報告[2]。該病的發(fā)病率高達(dá)5% ～ 10%，但發(fā)病機(jī)制目前還不清楚，且臨床表現(xiàn)呈高度異質(zhì)性[3]。PCOS的主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、高雄激素血癥、肥胖和不孕等，其可導(dǎo)致很多遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如子宮內(nèi)膜癌、糖尿病、代謝綜合征和心血管疾病等，影響患者余生的健康。因此，對PCOS的診斷和治療需規(guī)范化，更需長期管理[4]。

1 流行病學(xué)

2 病原學(xué)

PCOS的發(fā)病機(jī)制目前還不清楚，估計與遺傳因素和環(huán)境因素關(guān)系密切，同時涉及內(nèi)分泌、代謝和免疫系統(tǒng)的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，表現(xiàn)出有一定程度的家族集聚性，可能是遺傳因素和環(huán)境因素交互作用的結(jié)果[7]。

3 臨床表現(xiàn)及體征

1）排卵障礙、月經(jīng)失調(diào)和遠(yuǎn)期并發(fā)癥

①月經(jīng)失調(diào) 由于很少甚至無排卵，PCOS患者常有排卵障礙性子宮異常出血的癥狀，且周期不規(guī)律，多數(shù)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，少數(shù)為月經(jīng)頻發(fā)，大多數(shù)患者月經(jīng)初潮后2 ～ 4年仍不能建立規(guī)律月經(jīng)。PCOS患者的排卵障礙表現(xiàn)為很少甚至無排卵。

②子宮內(nèi)膜癌 PCOS患者由于長期無排卵，子宮內(nèi)膜缺乏孕激素的保護(hù)，子宮內(nèi)膜增生病變和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率為健康育齡婦女的2 ～ 6倍[8]。

2）高雄激素血癥

①多毛 PCOS患者的多毛主要表現(xiàn)為陰毛增多且呈男性型分布，同時其上唇、下頜、胸背部、下腹部和大腿內(nèi)側(cè)均可出現(xiàn)較粗的體毛。對中國PCOS患者，改良的Ferriman-Gallwey評分系統(tǒng)評分>4分即提示為多毛[5]。

②痤瘡 PCOS患者的痤瘡發(fā)生率為25% ～ 35%[1]，表現(xiàn)為粉刺、丘疹、膿皰和結(jié)節(jié)，痤瘡好發(fā)于面部中下1/3部位，常伴有明顯的毛孔粗糙、皮脂溢出現(xiàn)象。

③脫發(fā) PCOS患者的脫發(fā)類型為雄激素源性脫發(fā)，前額兩側(cè)頭發(fā)變纖細(xì)、稀疏，并逐漸向頭頂延伸，前額發(fā)際線一般不后移。

3）代謝紊亂

①肥胖 PCOS患者的肥胖類型主要是腹型肥胖，國外報告的發(fā)生率為50% ～ 60%[1]，我國報告的發(fā)生率為34.1% ～ 43.3%[6]。

②黑棘皮征 這是胰島素抵抗的一種臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為皮膚皺褶處如后頸部、腋下、大腿根部等皮膚絨毛狀角化過度和灰棕色色素沉著。

③胰島素抵抗和糖代謝紊亂 PCOS患者的胰島素抵抗發(fā)生率高達(dá)40% ～ 70%，糖耐量受損比例為20% ～ 40%，糖尿病發(fā)生率為10%左右[9]。

④脂代謝紊亂 PCOS患者的脂代謝紊亂發(fā)生率達(dá)70%左右，主要表現(xiàn)為低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和甘油三酯水平升高。

4）不孕不育

50% ～ 80%的PCOS患者不孕，75%左右的排卵障礙性不孕是由PCOS導(dǎo)致的。此外，PCOS患者妊娠后的自然流產(chǎn)率為20% ～ 25%，遠(yuǎn)高于健康育齡婦女的10%。

5）妊娠并發(fā)癥

PCOS患者在孕期中的糖尿病、高血壓和先兆子癇發(fā)生率明顯增高，較健康育齡婦女高1 ～ 2倍，可能導(dǎo)致胎盤功能不全、流產(chǎn)、胎兒先天畸形、早產(chǎn)和死產(chǎn)，同時首次剖宮產(chǎn)率提高、新生兒并發(fā)癥增多[10]。

4 診斷及鑒別診斷

由于PCOS的臨床表現(xiàn)有高度異質(zhì)性，其診斷標(biāo)準(zhǔn)一直無法統(tǒng)一，現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括1993年的NIH標(biāo)準(zhǔn)、2003年的鹿特丹共識標(biāo)準(zhǔn)以及高雄激素水平和PCOS學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)等。由于不同種族的PCOS患者的臨床特異性有所不同，因此，根據(jù)我國的臨床研究結(jié)果，中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組及指南專家組制定并于2018年發(fā)布了《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[11]。

1）PCOS的診斷

①疑似PCOS 月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、或不規(guī)則子宮出血是診斷為疑似PCOS的必需條件。此外，還須符合下列2項中的1項：有高雄激素水平的臨床表現(xiàn)或罹患高雄激素血癥；超聲檢查提示為多囊卵巢。

②確診PCOS 對疑似PCOS，逐一排除其他可能引起高雄激素水平的疾病和導(dǎo)致排卵障礙的疾病后才能最終確診為PCOS。

③排除疾病 排除其他相關(guān)疾病是確診PCOS的重要條件。應(yīng)排除的疾病包括高催乳素血癥、卵巢早衰/中樞性閉經(jīng)、甲狀腺功能減退癥/甲狀腺功能亢進(jìn)癥、先天性非典型腎上腺皮質(zhì)增生、皮質(zhì)醇增多癥和分泌雄激素的卵巢腫瘤等。

2）青春期女性PCOS的診斷

青春期女性的下丘腦—垂體—卵巢軸不成熟，>80%的青春期女性在月經(jīng)初潮后2 ～ 4年內(nèi)月經(jīng)失調(diào)，同時因青春期女性處于腎上腺功能亢進(jìn)期，多有高雄激素水平的臨床表現(xiàn)。此外，月經(jīng)初潮后8年內(nèi)，多數(shù)女性表現(xiàn)為超聲檢查下的多囊卵巢。因此，2018年發(fā)表的澳大利亞推薦[12]指出，對月經(jīng)初潮后8年內(nèi)的女性，超聲檢查提示的多囊卵巢不應(yīng)作為PCOS診斷的依據(jù)。

5 治療

由于PCOS的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前對該病還無根治方法，所有的治療方法都是對癥處理，具體治療方案需根據(jù)患者的年齡、治療需求和疾病的特異性表現(xiàn)等來制定。PCOS的治療方法主要包括生活方式干預(yù)、降雄激素水平治療、月經(jīng)周期調(diào)整、代謝紊亂的治療和不孕患者的排卵誘導(dǎo)等[11-12]。

5.1 對無生育要求患者的治療

1）生活方式干預(yù)

生活方式干預(yù)包括運(yùn)動和飲食、行為干預(yù)，目的是：對非肥胖患者，減少體脂量，改善體脂比例；對肥胖患者，減輕體重，改善代謝紊亂狀況。

①運(yùn)動 非肥胖的PCOS患者，每天進(jìn)行中等強(qiáng)度的運(yùn)動30 ～ 60 min，每周運(yùn)動時間應(yīng)>150 min；肥胖的PCOS患者，每天進(jìn)行中等或以上強(qiáng)度的運(yùn)動，每周運(yùn)動時間應(yīng)>250 min。

②飲食干預(yù) 主要是減少能量攝入，通過使能量攝入小于能量消耗，達(dá)到減重、改善代謝紊亂狀況的目的。

③行為干預(yù) 糾正不良的生活習(xí)慣，戒煙、限酒；對有焦慮、抑郁等不良情緒的患者，還應(yīng)進(jìn)行心理干預(yù)。

2）高雄激素血癥的治療

對有高雄激素水平臨床表現(xiàn)或相關(guān)生化檢測結(jié)果異常的PCOS患者，可通過藥物降低雄激素水平，具體藥物包括復(fù)方口服避孕藥（combined oral contraceptives， COC）、腎上腺皮質(zhì)激素和螺內(nèi)酯等，首選藥物是COC。

①COC 對青春期和育齡期PCOS患者，COC都是高雄激素血癥及有高雄激素水平臨床表現(xiàn)的首選治療藥物。COC治療痤瘡一般需3 ～ 6個月才可見效，治療多毛則需6 ～ 9個月方會顯效。對COC治療無效的痤瘡，需到皮膚科就診，接受相關(guān)的局部用藥治療或物理治療。不過，由于PCOS患者多數(shù)肥胖且代謝紊亂，使用COC治療前必須排除WHO制定的COC使用禁忌證。

②螺內(nèi)酯 螺內(nèi)酯適用于COC治療效果不佳或存在COC使用禁忌、或不能耐受COC治療的高雄激素血癥患者，治療劑量為60 ～ 100 mg/d。

③腎上腺皮質(zhì)激素 部分PCOS患者伴有腎上腺來源的雄激素水平增高，可通過地塞米松等降低雄激素水平。

3）月經(jīng)失調(diào)的治療

PCOS患者多數(shù)月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，少數(shù)月經(jīng)頻發(fā)。為保護(hù)子宮內(nèi)膜、預(yù)防子宮內(nèi)膜增生性病變和癌變，需維持PCOS患者每年至少有>6次的月經(jīng)來潮，調(diào)整月經(jīng)周期的方法包括使用COC和孕激素。其中，對高雄激素水平患者，調(diào)整月經(jīng)周期可使用COC；對雄激素水平不太高的患者，可在后半月經(jīng)周期使用孕激素治療；對長期閉經(jīng)、子宮內(nèi)膜薄的患者，可使用雌、孕激素序貫治療。

4）代謝紊亂的治療

代謝紊亂是PCOS患者的主要臨床表現(xiàn)之一，特別是胰島素抵抗、肥胖等。

①胰島素抵抗 二甲雙胍是目前治療PCOS患者胰島素抵抗或糖耐量異常的首選藥物。該藥可通過減輕肝臟及外周組織的胰島素抵抗、抑制肝臟糖異生和糖原分解、增加外周組織對葡萄糖的利用，減輕高胰島素血癥。二甲雙胍治療應(yīng)以小劑量開始，逐漸加量，對非肥胖和肥胖患者的推薦劑量分別為1 ～ 1.5和2 ～ 2.5 g/d。若患者對二甲雙胍不敏感，也可選用其他種類的胰島素增敏劑如吡格列酮等或新型降血糖藥如α-葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖等。

②肥胖 PCOS患者的肥胖率>50%。對肥胖，主要控制方法是生活方式干預(yù)，同時也可使用二甲雙胍和減肥藥奧利司他治療。對經(jīng)生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療、但體重下降幅度<5%的患者，應(yīng)改用或再聯(lián)用奧利司他治療[13]。若經(jīng)生活方式干預(yù)和藥物治療仍不能有效控制患者的體重，可考慮進(jìn)行減重手術(shù)治療。

5.2 對有生育要求患者的治療

對有生育要求的PCOS患者，孕前應(yīng)進(jìn)行激素、代謝和肝、腎功能等生化指標(biāo)值的檢測，以評估其性激素紊亂和代謝紊亂的程度，幫助制定助孕治療方案，后者包括助孕前的預(yù)治療、促排卵治療和排卵后的黃體支持治療等。

1）孕前預(yù)治療

肥胖、胰島素抵抗和高雄激素水平等是影響PCOS患者正常排卵的主要因素。若備孕的PCOS患者存在這些臨床表現(xiàn)，應(yīng)通過生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療控制代謝紊亂和肥胖，并通過COC治療控制高雄激素水平。有研究報告，減重5% ～ 10%可使>70%的PCOS患者恢復(fù)排卵；使用二甲雙胍治療也可使部分PCOS患者恢復(fù)排卵[14]。孕前預(yù)治療對PCOS患者的妊娠健康有益，并能減少她們的妊娠并發(fā)癥發(fā)生率[14]。

2）促排卵治療

預(yù)治療可使部分PCOS患者恢復(fù)排卵并受孕，未排卵的患者則需接受促排卵治療。促排卵治療藥物包括枸櫞酸氯米芬、來曲唑、人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotropin， HMG）等，其中枸櫞酸氯米芬和來曲唑是一線用藥，但來曲唑的臨床地位日趨凸顯，其促排卵治療的妊娠成功率及其結(jié)局明顯更優(yōu)[15]。若患者對一線用藥治療不敏感，可再選用HMG或促卵泡素等二線用藥治療。促排卵治療需定期對患者進(jìn)行超聲檢查和激素水平檢測。對沒有條件進(jìn)行卵泡檢測的患者，可選用卵巢打孔術(shù)，打孔術(shù)后部分患者可恢復(fù)排卵并受孕，但該方法對肥胖患者的療效不佳。

試管嬰兒是PCOS患者妊娠的又一選擇。對經(jīng)促排卵治療>6次未孕或同時存在男方因素、輸卵管因素、染色體/基因異常等的不孕患者，可選擇試管嬰兒助孕。

6 結(jié)語

PCOS是慢性疾病，影響患者余生的健康，需予以長期管理。PCOS的診斷除需符合診斷標(biāo)準(zhǔn)外，還須排除相關(guān)疾病才能確診。PCOS的治療主要是對癥處理，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、生育要求和特異性臨床表現(xiàn)制定個體化的治療方案，以達(dá)到控制疾病和預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥的目的。

參考文獻(xiàn)

[1] Azziz R. Epidemiology， phenotype， and genetics of the polycystic ovary syndrome in adults [EB/OL]. [2019-07-25]. www.uptodate.com/contents/epidemiology-phenotype-andgenetics-of-the-polycystic-ovary-syndrome-in-adults.

[2] Stein IF， Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries [J]. Am J Obstet Gynecol， 1935， 29（2）： 181-191.

[3] Bozdag G， Mumusoglu S， Zengin D， et al. The prevalence and phenotypic features of polycystic ovary syndrome： a systematic review and meta-analysis [J]. Hum Reprod， 2016， 31（12）： 2841-2855.

[4] Goodman NF， Cobin RH， Futterweit W， et al. American Association of Clinical Endocrinologists， American College of Endocrinology， and Androgen Excess and PCOS Society disease state clinical review： guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome —part 1 [J]. Endocr Pract， 2015， 21（11）： 1291-1300.

[5] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome （PCOS） [J]. Hum Reprod， 2004， 19（1）： 41-47.

[6] Li R， Zhang Q， Yang D， et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in women in China： a large community-based study[J]. Hum Reprod， 2013， 28（9）： 2562-2569.

[7] Shi Y， Zhao H， Shi Y， et al. Genome-wide association study identifies eight new risk loci for polycystic ovary syndrome[J]. Nat Genet， 2012， 44（9）： 1020-1025.

[8] Charalampakis V， Tahrani AA， Helmy A， et al. Polycystic ovary syndrome and endometrial hyperplasia： an overview of the role of bariatric surgery in female fertility [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol， 2016， 207： 220-226.

[9] 喬杰， 李蓉， 李莉， 等. 多囊卵巢綜合征——多囊卵巢綜合征流行病學(xué)研究[J]. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志， 2013， 29（11）： 849-852.

[10] Boomsma CM， Eijkemans MJ， Hughes EG， et al. A metaanalysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome [J]. Hum Reprod Update， 2006， 12（6）： 673-683.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組及指南專家組. 多囊卵巢綜合征中國診療指南[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志， 2018， 53（1）： 2-6.

[12] Teede HJ， Misso ML， Costello MF， et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome[J]. Hum Reprod， 2018， 33（9）： 1602-1618.

[13] Mead E， Atkinson G， Richter B， et al. Drug interventions for the treatment of obesity in children and adolescents [J/OL]. Cochrane Database Syst Rev， 2016（11）： CD012436 [2019-07-25]. doi： 10.1002/14651858.CD012436.

[14] Lang AY， Boyle JA， Fitzgerald GL， et al. Optimizing preconception health in women of reproductive age [J]. Minerva Ginecol， 2018， 70（1）： 99-119.

[15] Franik S， Eltrop SM， Kremer JA， et al. Aromatase inhibitors（letrozole） for subfertile women with polycystic ovary syndrome [J/OL]. Cochrane Database Syst Rev， 2018（5）： CD010287 [2019-07-25]. doi： 10.1002/14651858.CD010287. pub3.