TAF治療慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展

任天棋 楊倩倩 馬鶴銘 徐慧影 張霞 羅利婷 ?？∑?/p>

乙型病毒性肝炎(以下簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝)發(fā)病率高、死亡率高，是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的傳染病之一。根據(jù)2018年Lancet子刊發(fā)表的數(shù)據(jù)，我國(guó)人群中的HBsAg流行率估計(jì)為6.1%[1]。目前，我國(guó)抗HBV主流藥物是ETV和TDF，然而，長(zhǎng)期抗病毒治療引起的耐藥問(wèn)題日益突出，ETV耐藥率逐漸升高，TDF也出現(xiàn)了耐藥報(bào)道。長(zhǎng)期使用TDF抗病毒治療還會(huì)引起腎功能異常、骨質(zhì)疏松等問(wèn)題。近年來(lái)我國(guó)慢乙肝患者呈現(xiàn)老齡化趨勢(shì)，超過(guò)50%的HBV感染者年齡在40～59歲之間，多伴隨合并癥，發(fā)生骨、腎損害風(fēng)險(xiǎn)更高[2]。新上市的丙酚替諾福韋(TAF)為ETV、TDF耐藥患者提供了新的選擇，同時(shí)避免了發(fā)生骨、腎損害。本文將從TAF抗HBV的作用機(jī)制、療效及安全性方面進(jìn)行綜述。

一、TDF及TAF治療慢乙肝的作用機(jī)制

替諾福韋(TFV)是一種無(wú)環(huán)抗病毒核苷類(lèi)似物，為二價(jià)陰離子結(jié)構(gòu)，細(xì)胞通透性較低，難以透過(guò)腸壁被吸收，游離TFV的生物利用度<10%[3]，必須通過(guò)前體藥物給藥。TDF和TAF都是TFV的前體藥物。

TDF是水溶性雙酯前體藥物，在TFV原基礎(chǔ)上加二吡呋酯酯基。然而，TDF很不穩(wěn)定，半衰期只有0.4 min。當(dāng)TDF進(jìn)入血漿后絕大多數(shù)很快被非特異性羧化酯酶水解成TFV，只有極少部分進(jìn)入肝細(xì)胞，在CES1(羧酸酯酶1)、HINT1(組氨酸三聯(lián)體核苷結(jié)合蛋白1)及核苷酸激酶的作用下生成其活性代謝產(chǎn)物TFV-DP(二磷酸替諾福韋)，與體內(nèi)天然三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)逆轉(zhuǎn)錄酶的活性結(jié)合位點(diǎn)阻止病毒復(fù)制[4]。只有進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的TFV-DP才能夠發(fā)揮其抗病毒活性，血漿TFV濃度與抗病毒活性無(wú)關(guān)。因?yàn)門(mén)DF的裂解釋放沒(méi)有選擇性，大部分藥物在血漿中便被提前裂解為T(mén)FV，導(dǎo)致TDF利用率低，因此只能通過(guò)提高藥物劑量來(lái)提高細(xì)胞內(nèi)的TFV-DP濃度來(lái)提高療效。在血漿中的TFV經(jīng)過(guò)腎臟排出體外，排泄路徑包括腎小球的濾過(guò)和腎小管的主動(dòng)分泌，同腎臟的相關(guān)損傷機(jī)制有關(guān)。研究表明，血漿中高濃度的TFV與乳酸酸中毒、范科尼綜合征、腎損害、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)有關(guān)[5-7]。

丙酚替諾福韋(TAF)作為新一代替諾福韋(TFV)前藥，含有酰胺鍵，可以透過(guò)腸壁被吸收，在血漿中更穩(wěn)定，半衰期可以達(dá)到90 min。主要在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)組織蛋白酶A水解為T(mén)FV，這就使得TFV-DP在細(xì)胞內(nèi)濃度高而血漿中的TFV濃度低。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，細(xì)胞內(nèi)TFV-DP濃度呈劑量依賴(lài)性增加，口服8 mg TAF和300 mg TDF細(xì)胞內(nèi)TFV濃度相當(dāng)，25 mg和40 mg TAF分別比300 mg TDF細(xì)胞內(nèi)TFV-DP的濃度高出7倍和25倍[5]。這種小劑量口服、選著性分布的特點(diǎn)保證了TAF抗病毒的高效性和安全性。

二、TAF的臨床試驗(yàn)結(jié)果

(一)TAF的I期臨床試驗(yàn) 在TAF的1b期臨床試驗(yàn)中，共納入受試者51名(其中67%男性，57%亞洲人，53%HBeAg陰性，平均HBV DNA約為6.0lg IU/mL)，TAF治療4周時(shí)，8、25、40和120 mg TAF治療組的HBV DNA 分別下降2.81、2.55、2.19和2.76 lgIU/mL；300 mg TDF組的HBV DNA下降2.68 lgIU/mL。研究表明給予25 mg TAF(甚至更小劑量)可以獲得與300mg TDF相當(dāng)?shù)目共《净钚?，卻使血漿TFV濃度降低了92%以上。顯著降低了TDF的副作用，尤其是骨、腎毒性[8]。

(二) TAF的III期臨床試驗(yàn)

1、TAF治療慢乙肝的療效評(píng)價(jià)

HBeAg陽(yáng)性患者：治療96周時(shí)：25 mg TAF 治療組(n=581)與300mg TDF 治療組(n=292)的病毒學(xué)應(yīng)答率(HBV DNA <29 IU/mL)分別為73%和75%；HBeAg清除率分別為22%和18%，抗HBe血清轉(zhuǎn)化率分別為18%和12%；HBsAg清除為1%和1%，HBsAg血清轉(zhuǎn)化率分別為1%和0%。(表1)[9]；治療至144周時(shí)：25 mg TAF 治療組(n=866)與300 mg TDF 治療組(n=252)均保持較高的病毒學(xué)應(yīng)答率(HBV DNA<29 IU/mL)(分別為74%和71%，P=0.59)，抗病毒療效仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。ALT復(fù)常率分別是64%及53%，(P=0.01)(表1)[11]。

HBeAg陰性患者：治療96周時(shí)：25mg TAF 治療組(n=285)和300mg TDF 治療組(n=140)中，病毒學(xué)應(yīng)答率分別是90%及91%；僅TAF 治療組有1人出現(xiàn)HBsAg清除(<1%)(表2)；ALT復(fù)常率分別為50%和40%，(P=0.035)(表2)[10]。治療144周時(shí)：25 mg TAF 治療組(n=866)，300 mg TDF 治療組(n=252)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為87%和85%，(P=0.71)，血清ALT復(fù)常率分別為71%和59%，(P=0.052)(表2)[11]。

無(wú)論是HBeAg(+)還是HBeAg(-)患者，25 mg TAF與300 mg TDF抗病毒療效相當(dāng)，均具有高效性，TAF可以使更多的慢乙肝患者ALT恢復(fù)正常。

2、長(zhǎng)期口服TAF治療的安全性評(píng)價(jià)

在為期48周的TAF Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，TAF與TDF治療慢乙肝均表現(xiàn)出良好的耐受性；最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭痛、鼻咽炎和上呼吸道感染，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕、中度[10]。在一項(xiàng)為期144周的臨床研究中，TAF組(n=866)與TDF組(n=867)均耐受性良好。TAF組(44.1%)和TDF組(48.9%)的總體藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率相似。最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)為惡心(TAF 10.5%，TDF 13.3%)、腹瀉(TAF 7.3%，TDF 8.9%)和頭痛(TAF 6.1%，TDF 5.4%)。這些不良反應(yīng)在兩組中無(wú)明顯差別。在長(zhǎng)期抗病毒過(guò)程中，TAF可以顯著降低腎臟和骨骼不良事件的發(fā)生率[12]。

表1 TAF和TDF治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者48周、96周、144周時(shí)的病毒學(xué)、血清學(xué)和生化學(xué)比較

根據(jù)AASLD標(biāo)準(zhǔn)：ALT≤30 U/L(男)，ALT≤19 U/L(女)。TDF：富馬酸替諾福韋二酯；TAF：替諾福韋艾拉芬酰胺；HBeAg：乙型肝炎E抗原；HBV：乙型肝炎病毒。

表2 TAF和TDF治療HBeAg陰性慢乙肝患者48周、96周、144周時(shí)的病毒學(xué)、血清學(xué)和生化學(xué)的比較

48周、96周根據(jù)AASLD標(biāo)準(zhǔn)：ALT≤30 U/L(男)，ALT≤19 U/L(女)。144周根據(jù)AASLD2018標(biāo)準(zhǔn)：ALT≤35 U/L(男)，ALT≤25 U/L(女)。TDF：富馬酸替諾福韋二酯；TAF：替諾福韋艾拉芬酰胺；HBeAg：乙型肝炎E抗原；HBV：乙型肝炎病毒。

(1) 腎臟安全性評(píng)價(jià) 治療48周時(shí)，兩組患者血清肌酐平均值均略有升高(TAF 0.01 mg/dL [95%CI0.00～0.02] vs TDF 0.02 mg/dL [0.00～0.04])；其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(調(diào)整后的百分比差異為0.01 mg/dL [95%CI0.03至0.01]；P=0.32)。兩組因治療引起的蛋白尿也無(wú)明顯差異：285例接受TAF治療的患者中有54例(19%)與140例接受TDF治療的患者中有26例(19%)發(fā)生蛋白尿；且大多數(shù)為輕度蛋白尿[13]。當(dāng)使用對(duì)腎小管功能障礙更敏感的指標(biāo)評(píng)估時(shí)，TAF組尿視黃醇結(jié)合蛋白與肌酐比值(RBP∶CR)和尿β2-微球蛋白與肌酐比值(β2M∶CR)變化更小[10]。96周時(shí)，不論是HBeAg陽(yáng)性還是陰性的患者，TAF組患者的(RBP∶CR)比值和(β2M:CR)比值的中位數(shù)變化均明顯小于TDF組。治療至144周時(shí)，TAF組患者的肌酐清除率下降明顯低于TDF組。

(2)骨骼安全性評(píng)價(jià) 一項(xiàng)為期96周的雙盲對(duì)照試驗(yàn)(HBeAg陽(yáng)性：陰性患者=2∶1)結(jié)果顯示，TAF組患者的髖部骨密度(平均降低0.33%)明顯低于TDF組(平均降低2.51%)(P<0.001)。TAF組患者的脊柱骨密度(平均降低了0.75%)顯著低于TDF組(平均降低2.57%)(P<0.001)。導(dǎo)致骨密度下降的主要危險(xiǎn)因素包括女性、高齡、亞洲種族和基礎(chǔ)腎功能損害[14-15]，具有這些危險(xiǎn)因素的患者長(zhǎng)期口服TDF或TAF抗病毒治療發(fā)生骨密度下降的風(fēng)險(xiǎn)更高。

(3)TDF治療患者換用TAF后的療效評(píng)價(jià) 在這項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲、活性對(duì)照試驗(yàn)中，共納入了1 298例慢乙肝患者(TAF組866例，TDF組432例)。在患者接受TDF抗病毒治療96周后，其中180例患者轉(zhuǎn)而服用TAF(TDF→TAF)治療。211例患者繼續(xù)服用TDF(DB-TDF)，然后比較了從96周到144周DB-TDF組與TDF→TAF組治療的療效和安全性。結(jié)果顯示TDF→TAF組患者的病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA<29 IU/mL)率維持不變(TDF→TAF 組為84%，DB-TDF組為 88%；P=0.31)，ALT復(fù)常率明顯提高(TDF→TAF組為72%，DB TDF組為 65%；Z=0.16)。人群eGFR顯著改善(增加4.2 mL/min)，腎小管功能恢復(fù)到與DB-TAF治療相當(dāng)?shù)乃?；髖部(1.1%，P<0.001)和脊柱(1.9%，P<0.04)的平均骨密度也顯著改善[16]。

三、綜合評(píng)價(jià)

中國(guó)慢乙肝患者正逐步走向老齡化，合并癥多，用藥復(fù)雜，發(fā)生腎、骨損害的風(fēng)險(xiǎn)高；長(zhǎng)期抗病毒治療導(dǎo)致的耐藥問(wèn)題日趨顯著。此時(shí)更安全、高效的抗HBV藥物TAF上市有效的解決了這些問(wèn)題。另外，TAF治療慢乙肝的 ALT復(fù)常率高于TDF，降低了慢乙肝患者發(fā)生肝纖維化、肝硬化、肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究表示ALT恢復(fù)正常與肝硬化逆轉(zhuǎn)相關(guān)，2017 EASL指南將ALT恢復(fù)正常列為抗病毒治療的有效終點(diǎn)[18]。

與TDF相比，TAF使用劑量小，選擇性的向細(xì)胞內(nèi)遞送，在血漿中更加穩(wěn)定，在確保其高抗病毒活性的同時(shí)，顯著降低了對(duì)骨、腎毒性。這一良好的安全性在為期48周、96周和144周的臨床試驗(yàn)中均得到了驗(yàn)證，此外，研究證明，轉(zhuǎn)換為T(mén)AF治療后，長(zhǎng)期使用TDF治療引起的腎損傷和骨密度下降可能是可逆的。2017EASL首次將TAF作為抗HBV一線(xiàn)藥物寫(xiě)入指南，推薦TAF替代TDF抗病毒治療的3種情況：1、年齡>60歲、2、骨病風(fēng)險(xiǎn)(脆弱性骨折史、骨質(zhì)疏松癥、長(zhǎng)期使用類(lèi)固醇或任何其他降低骨密度的藥物)、3、腎臟問(wèn)題(eGFR<60 mL/min、蛋白尿>30 mg/24 h或中等量蛋白尿、低磷血癥[<2.5 mg/dL]或血液透析患者，但eGFR<15 mL/min的患者不建議使用[17-18]。2018 AASLD指南補(bǔ)充：1、TDF治療的患者若有發(fā)展為/存在潛在的腎臟或骨病風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換至ETV或TAF治療。2、ETV和TDF所致潛在腎臟和骨骼疾病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異，故AASLD在這兩種藥物之間無(wú)偏向性指導(dǎo)意見(jiàn)。但如果患者之前長(zhǎng)期口服拉米夫定耐藥，建議使用TAF。3、目前還沒(méi)有TAF應(yīng)用于孕婦和兒童的研究，故沒(méi)有證據(jù)支持TAF治療孕婦和兒童乙肝患者[19]。值得注意的是，目前TAF只批準(zhǔn)上市用于成人乙肝或AIDS病患者的治療。對(duì)于孕婦，仍建議使用TDF，對(duì)于兒童，可以選擇ETV或TDF。

目前TAF在我國(guó)剛剛上市，藥品價(jià)格高，尚沒(méi)有得到推廣，雖然恩替卡韋、替諾福韋出現(xiàn)了不同程度的耐藥現(xiàn)象，但90%以上的患者仍可以獲得滿(mǎn)意的療效，且耐受性良好，TAF在成為患者買(mǎi)得著、用得起的抗病毒藥之前仍有很長(zhǎng)一段路要走。目前關(guān)于TAF的最長(zhǎng)臨床研究數(shù)據(jù)為144周，安全性良好、無(wú)耐藥發(fā)生。144周后，該項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲、活性對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)全部揭盲，1 298例受試者全部使用TAF繼續(xù)治療，該研究將繼續(xù)隨訪至384周以進(jìn)一步驗(yàn)證TAF治療慢乙肝的有效性及安全性。另外，關(guān)于TAF用于孕婦、兒童(<12歲)的安全性問(wèn)題仍在臨床研究中。