乙型肝炎病毒感染對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者妊娠結(jié)局的影響

吳燕玉 陳紅敏 徐秋霞

據(jù)報(bào)道，國(guó)外妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(Intrahepatic cholestasisof pregnancy，ICP)發(fā)病率為1.5%，而國(guó)內(nèi)高達(dá)4%左右，與種族、性激素水平、飲食等有關(guān)，會(huì)增加母嬰并發(fā)癥(如死胎、產(chǎn)后出血等)[1]。有報(bào)道認(rèn)為乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染影響本病預(yù)后，伴HBV感染會(huì)增加內(nèi)源性激素分泌，誘發(fā)肝損傷，影響母嬰結(jié)局，但現(xiàn)階段關(guān)于此方面的報(bào)道尚存在爭(zhēng)議[2]?；诖耍疚闹饕{入149例ICP患者，旨在明確患者預(yù)后與HBV感染的相關(guān)性，報(bào)道如下。

資料與方法

一、 一般資料

納入2016年10月至2018年10月于我院收治的149例ICP患者為對(duì)象，獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》[3]中ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)，孕中晚期臨床癥狀多表現(xiàn)為黃疸、瘙癢等；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)示天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶上升，為正常的2～10倍；膽紅素上升，但≤170 μmol/L(10 mg/dL)，纖維蛋白原等指標(biāo)正常，總膽汁酸≥10 μmol/L；產(chǎn)后肝功能正常，黃疸、瘙癢等癥狀消退；②年齡>18歲，首次發(fā)病，單胎妊娠；③孕周30～34周；④知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管及泌尿、循環(huán)等系統(tǒng)疾??；②伴自身免疫性肝??；③孕早期存在保胎、先兆流產(chǎn)等病史，或精神疾病史；④伴重疊甲、戊、丙型肝炎病毒，或其他感染性疾??；⑤伴妊娠期腎臟疾病、肝膽疾病等并發(fā)癥引起黃疸所致者；⑥伴皮膚濕冷、皮炎、過敏等皮膚??；⑦合并妊娠期高血壓疾病、糖尿病、血液病。按照是否合并HBV感染，將所有患者分為觀察組(ICP合并HBV感染，46例)和對(duì)照組(ICP，103例)，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

二、方法

(一)研究方法 統(tǒng)計(jì)患者臨床資料(新生兒體質(zhì)量、Apgar評(píng)分、妊娠結(jié)局等)，記錄分娩前及分娩1周后肝功能變化狀況。妊娠結(jié)局：參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)(第7版)》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：①早產(chǎn)：妊娠≥28周且<37周間分娩；②新生兒窒息：按Apgar評(píng)分，包括重度窒息(0～3分)、輕度窒息(4～7分)：③低體質(zhì)量?jī)海后w質(zhì)量<2 500 g；④妊娠期高血壓疾?。喊愿哐獕?、子癇前期、妊娠期高血壓、子癇、慢性高血壓合并子癇前期；⑤產(chǎn)后出血：分娩1 d陰道流血量大于500 mL。

(二)肝功能檢測(cè) 分娩前及分娩1周后，以一次性真空采血管，取肘靜脈血3～5 mL，室溫22 ℃下留置0.5 h后離心處理，待上層血清收集后置入-20 ℃條件下備測(cè)。以O(shè)lympus AU400型全自動(dòng)生化分析儀(日本奧林巴斯公司)及配套試劑，行天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、甘膽酸檢測(cè)。

三、觀察指標(biāo)

分析兩組ICP發(fā)病及分娩時(shí)間、肝功能變化及妊娠結(jié)局。

四、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、 兩組ICP發(fā)病及分娩時(shí)間比較

與對(duì)照組相比，觀察組ICP發(fā)病時(shí)間、分娩時(shí)間明顯較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組ICP發(fā)病及分娩時(shí)間標(biāo)比較(±s)

二、 兩組肝功能指標(biāo)比較

相較于對(duì)照組，觀察組分娩前及分娩1周后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、甘膽酸、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

三、兩組妊娠結(jié)局比較

觀察組早產(chǎn)、妊娠期高血壓、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，其他指標(biāo)較對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表1 兩組患者一般資料比較[(±s)，n(%)]

表3 兩組肝功能指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

四、兩組新生兒體質(zhì)量及Apgar評(píng)分比較

觀察組新生兒體質(zhì)量、Apgar評(píng)分較對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組新生兒體質(zhì)量及Apgar評(píng)分比較(±s)

討 論

ICP屬高危妊娠，誘因復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、免疫、孕婦性激素水平等方面。近幾年，有資料顯示，該病與HBV感染具有一定的相關(guān)性，即HBV感染孕婦ICP發(fā)生率較非HBV感染孕婦高[5]。一旦發(fā)病，會(huì)刺激內(nèi)源性激素大量分泌，增加患者肝臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致膽汁排泄功能受到影響，最終誘發(fā)膽汁淤積癥；而一旦合并HBV感染，易引起病毒復(fù)制，增加肝細(xì)胞受損程度，促使膽汁淤積程度進(jìn)一步加重?？梢姡琁CP與HBV感染存在相互作用，共同作用于妊娠結(jié)局。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組ICP發(fā)病時(shí)間、分娩時(shí)間較對(duì)照組早，證實(shí)與單純ICP比較，ICP合并HBV感染者ICP發(fā)病時(shí)間、分娩時(shí)間明顯提前，說明HBV感染與ICP發(fā)病有關(guān)。董青青等[6]通過回顧性分析8 225例孕婦病歷資料，發(fā)現(xiàn)8 225例孕婦中ICP發(fā)生率為1.4%，而HBV陽性組ICP發(fā)生率高達(dá)3.2%，證實(shí)HBV感染與ICP患病密切相關(guān)。HBV感染則屬嗜肝細(xì)胞病毒，多于肝細(xì)胞內(nèi)存在，病毒會(huì)改變肝細(xì)胞免疫原性，引起機(jī)體自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致正常肝細(xì)胞被攻擊，通常HBV感染者僅10%肝細(xì)胞正常。筆者認(rèn)為，HBV感染會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死及膽管上皮細(xì)胞腫脹，干擾膽汁分泌、排泄，形成膽汁潴留，導(dǎo)致ICP發(fā)病提前，病情更重，影響分娩時(shí)間。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組分娩前及分娩1周后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、甘膽酸、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素均明顯高于對(duì)照組，證實(shí)HBV感染會(huì)加重ICP患者肝功能損害程度。張麗娟等[7]也認(rèn)為ICP患者合并HBV感染會(huì)促使期肝功能損害進(jìn)一步加重。而ICP患者肝功能受損程度往往與病情嚴(yán)重程度有關(guān)，多因孕期會(huì)分泌大量激素，經(jīng)肝臟代謝，而胎兒代謝也通過母體肝臟完成，上述因素均會(huì)加重母體肝臟負(fù)擔(dān)；而HBV感染會(huì)促使肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)炎癥性反應(yīng)，且患者呈高新陳代謝率狀態(tài)，大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被消耗，病毒復(fù)制，則進(jìn)一步加重肝功能損傷。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組早產(chǎn)、妊娠期高血壓、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組，證實(shí)與單純ICP比較，ICP合并HBV感染者早產(chǎn)、妊娠期高血壓、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)發(fā)生率明顯增高，這與高翔等[8]研究結(jié)論相似。ICP患者往往存在自發(fā)性早產(chǎn)，多因其類固醇激素代謝增加了體內(nèi)雌二醇含量，導(dǎo)致子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性增加，而基于膽汁酸作用下前列腺素釋放增加，引起宮縮，最終出現(xiàn)早產(chǎn)；而HBV感染會(huì)刺激ICP患者妊娠期大量雌激素在肝臟的代謝，導(dǎo)致雌激素分泌過多，子宮對(duì)內(nèi)源性催產(chǎn)素敏感性增加，再加上肝損害加重情況下影響胎盤正常供血，導(dǎo)致胎兒供血供氧不足，最終誘發(fā)早產(chǎn)。而一旦出現(xiàn)ICP，患者機(jī)體內(nèi)脂溶性維生素K吸收明顯減少，往往存在凝血功能異常情況，產(chǎn)后出血發(fā)生率明顯增加；而HBV感染會(huì)干擾患者肝臟凝血因子合成，增加產(chǎn)后出血可能。另外，HBV感染會(huì)引起胎盤血管病變，導(dǎo)致血管管腔狹窄，進(jìn)一步增大了血管外周阻力，促使血管通透性增加，引起血壓升高、血液濃縮、水腫，最終會(huì)誘發(fā)妊娠期高血壓疾病?？紤]到合并HBV感染者母嬰并發(fā)癥(如新生兒窒息、妊娠期高血壓疾病等)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，因此臨床醫(yī)生往往通過改變分娩方式避免上述并發(fā)癥的發(fā)生，導(dǎo)致合并HBV感染者剖宮產(chǎn)率較單純ICP患者高。有報(bào)道稱HBV病毒會(huì)刺激胎盤，使其功能減退，基于ICP病理生理變化前提下加重胎兒缺氧，導(dǎo)致新生兒窒息、低體重兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。而本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組低體重兒、新生兒窒息發(fā)生率及新生兒體質(zhì)量、Apgar評(píng)分較對(duì)照組無明顯變化，這與上述報(bào)道存在一定偏差，可能與樣本量偏小等因素有關(guān)，有待今后深入調(diào)查研究。

綜上，HBV感染會(huì)影響ICP患者妊娠結(jié)局，導(dǎo)致分娩提前、肝功能損害嚴(yán)重及早產(chǎn)、妊娠期高血壓、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床上應(yīng)重視HBV血清學(xué)檢測(cè)。但本文由于樣本量偏小，未涉及腫瘤壞死因子 -α、白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-12等指標(biāo)，故今后仍需開展大樣本、多中心對(duì)照試驗(yàn)。