中晚期原發(fā)性肝癌TACE治療中雷替曲塞與5-FU聯(lián)合吡柔比星臨床療效觀察

逄曉雷 紀(jì)民 段煜 孫亭山 趙旭

原發(fā)性肝癌(primarylivercancer,PLC,簡(jiǎn)稱肝癌)是常見的消化道腫瘤之一，在中國(guó)的發(fā)病率極高，其發(fā)病率占全球約55%[1]。對(duì)于肝癌的治療首選外科手術(shù)，但因臨床癥狀出現(xiàn)晚，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中、晚期，已經(jīng)錯(cuò)過手術(shù)機(jī)會(huì)，介入治療成為主要替代治療方式。而介入治療中尤以介入化療栓塞術(shù)成為優(yōu)選，有學(xué)者認(rèn)為肝動(dòng)脈灌注化療增加了腫瘤區(qū)域化療藥物濃度及攜帶化療藥物的碘油可對(duì)瘤體起到持續(xù)殺滅作用[2-3]。從近期療效來說，TACE的縮瘤效果明顯，但因殘留腫瘤會(huì)分泌腫瘤血管生長(zhǎng)因子誘發(fā)腫瘤局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此探索有效的化療藥物非常必要。

資料與方法

一、研究對(duì)象

隨機(jī)選取大連市第六人民醫(yī)院2014年1月至2017年6月不可切除的原發(fā)性中晚期肝癌接受肝動(dòng)脈灌注化療病例254例。其中雷替曲塞組98例，5-FU組156例。以上病例影像學(xué)診斷明確，均有B超、CT/MRI檢查支持。其中甲胎蛋白(AFP)陰性者72例，AFP<400 μg/L者120例，AFP>400 μg/L者62例。254例病例均行介入下肝動(dòng)脈灌注化療(TAI)并行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)(TAE)，研究組為雷替曲塞聯(lián)合吡柔比星治療方案。對(duì)照組為5-FU聯(lián)合吡柔比星治療方案。每4周為1個(gè)治療周期，共進(jìn)行2～6周期。研究前比較兩組患者年齡、性別、腫瘤大小及肝臟功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

(1)無任何抗腫瘤治療史;(2)影像診斷支持原發(fā)性肝癌;(3)預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月;(4)KPS評(píng)分大于70分;(5)每份病例均量化指標(biāo)(影像提示腫瘤大?。换?yàn)提示治療前后肝功能及AFP等血液分析) (6)無嚴(yán)重并發(fā)癥;(7)排查黃疸病例;(8)肝功僅限Child A或B級(jí)。

三、操作方法及步驟

(一)研究組采用Seldinger技術(shù)經(jīng)右股動(dòng)脈穿刺置管，選擇性至腸系膜上動(dòng)脈行延時(shí)造影，觀察門靜脈有無狹窄、阻塞及栓子，決定能否行肝動(dòng)脈灌注化療及栓塞治療。超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}及分支處造影，再次確認(rèn)腫瘤大小、位置、數(shù)目，依據(jù)著色程度選擇供血?jiǎng)用}緩慢注藥，并對(duì)有著色區(qū)腫瘤進(jìn)行碘油栓塞，觀察沉積程度。用藥劑量為：雷替曲塞3 mg/m2、吡柔比星7～20 mg/m2。

(二)對(duì)照組方法同上，用藥劑量為： 5-FU 500 mg/m2；吡柔比星7～20 mg/m2。

(三)所有病例術(shù)后4周復(fù)查CT，觀察腫瘤變化決定是否需繼續(xù)行續(xù)貫治療。研究組共計(jì)治療372次，對(duì)照組為547次，平均每位患者需行約3.1次治療。

四、治療評(píng)價(jià)

依據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，按完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)評(píng)價(jià)治療效果。術(shù)后按時(shí)復(fù)查CT，觀察腫瘤變化、有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、疾病進(jìn)展時(shí)間及1、2年生存率，RR = CR + PR，DCR = CR + PR + SD。觀察兩組治療效果及對(duì)肝功能的影響。

五、統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 18軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：計(jì)數(shù)資料用率表示，組間采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 臨床療效

研究組RR是51%， DCR是 86%較對(duì)照組RR 23.08%， DCR 61.54%有優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) ( 表 1) 。研究組的中位疾病進(jìn)展時(shí)間為 13.6個(gè)月，對(duì)照組為8.1 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.316，P=0.00)。研究組的 1、2年生存率分別為86.3%、61.2%; 較對(duì)照組的64.70%、38.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2值分別為4.346、4.053，P值分別為0.037、0.041)。

二、肝功能評(píng)價(jià) 兩組治療后及治療后1月的AFP、 白蛋白、ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、膽堿酯酶水平的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P值均<0.05) ( 表2)

討 論

雷替曲塞是一種通過抑制特異性胸腺苷酸合成酶(TS)達(dá)到抗癌目的的TS抑制劑[4]，因其半衰期較長(zhǎng)(約120 d)，抗腫瘤效果效果更穩(wěn)定、持久[5]。與同屬TS抑制劑的氟尿嘧啶(5-Fu)無交叉耐藥性，且抗腫瘤更具優(yōu)勢(shì)，有效血藥濃度更長(zhǎng)，心臟毒性及不良反應(yīng)更小[6]。已成為5-FU耐藥、心臟射血功能降低患者的替代藥物。更有國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)[7]，雷替曲塞單藥治療惡性腫瘤在毒性小、活性高、不良反應(yīng)小方面較氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸(5-FU/LV)更具優(yōu)勢(shì)，在使用上更被臨床醫(yī)患所接受。而針對(duì)肝癌治療方面經(jīng)動(dòng)脈灌注雷替曲塞治療原發(fā)性肝癌及轉(zhuǎn)移性肝癌國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，結(jié)果顯示，經(jīng)動(dòng)脈灌注雷替曲塞是安全且有效的，術(shù)后不良反應(yīng)小[8-10]。

本研究結(jié)果顯示雷替曲塞聯(lián)合吡柔比星組較5-FU聯(lián)合吡柔比星組在RR、DCR治療評(píng)價(jià)上均有優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05); 研究組的中位疾病進(jìn)展時(shí)間和1、2年生存率較對(duì)照組也有優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);治療后1月復(fù)查結(jié)果，研究組的AFP、白蛋白、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素指標(biāo)下降程度均較對(duì)照組有優(yōu)勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；治療后腫瘤標(biāo)志物數(shù)值明顯下降，肝功能好轉(zhuǎn)，表明抗腫瘤治療有效。但兩組膽堿酯酶的結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，原因可能與患者多數(shù)有慢性肝病基礎(chǔ)，肝儲(chǔ)備能量本身易受多因素影響，有待于多因素分析進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上數(shù)據(jù)得出：對(duì)于中、晚期肝癌，肝動(dòng)脈灌注化療栓塞治療，雷替曲塞研究組較5-Fu組更具優(yōu)勢(shì)，值得在臨床上推廣應(yīng)用。對(duì)原發(fā)性肝癌的治療效果、疾病進(jìn)展及生存率有顯著優(yōu)勢(shì)，同時(shí)對(duì)維持穩(wěn)定肝功能，提高生存質(zhì)量是理想的可選藥物。

表1 兩組治療方案臨床療效的比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，χ2值分別為7.164、7.975，P值分別為P<0.0073、P<0.0046

表2 兩組治療方案化療栓塞術(shù)后1月AFP、白蛋白、ALT、AST、TBil及CHE下降情況比較[例(%)]