乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者血清堿性磷酸酶的變化及意義

顧靜 陳祖濤 孫蔚 甘建和

在我國，HBV是引起肝衰竭的主要原因，肝衰竭患者的病死率高達50%～60%[1]。ALP是一種膜結合的同型二聚體酶，廣泛分布于人體肝臟、骨骼、腸道、腎臟、胎盤等組織器官中。目前研究發(fā)現(xiàn)，ALP與多種疾病的發(fā)生相關，包括膽汁淤積性肝病、肝臟惡性腫瘤、慢性腎臟病、腎性骨病、心血管疾病、急性腦梗死等[2-6]。本研究通過觀察HBV-ACLF患者外周血ALP的動態(tài)變化及其與臨床預后指標的相關性，探討其對HBV-ACLF患者預后的判斷價值。

資料與方法

一、研究對象

選擇2015年1月至2018年12月在蘇州大學附屬第一醫(yī)院感染病科住院的HBV-ACLF患者92例，男53例，女39例，平均年齡(50.2±9.3)歲；CHB患者45例，男30例，女15例，平均年齡(48.5±7.9)歲；健康對照者34名，男18名，女16名，平均年齡(38.7±6.2)歲。3組人群在年齡、性別方面均差異無統(tǒng)計學意義。HBV-ACLF診斷標準符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[7]，其中早期31例，中期40例，晚期21例。CHB診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[8]。排除合并其他肝炎病毒感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病、膽道梗阻、肝臟腫瘤等其他可以引起ALP升高的疾病。所有患者住院期間均接受類似的保肝、抗病毒治療。本研究經(jīng)過倫理委員會審批通過，倫理批號：(2019)倫研批第033號，所有患者簽署入組知情同意書。

二、隨訪及分組

HBV-ACLF患者經(jīng)過為期6個月的隨訪，根據(jù)預后分為存活組和死亡組。根據(jù)入院后ALP水平的升降將HBV-ACLF患者分為ALP上升組和ALP下降組。所有患者在入院當天留取血標本，住院期間每3 d留取1次血標本，病情變化(惡化或好轉)時再次留取血標本。

三、儀器和試劑

膽紅素、肌酐、PAB、ALP檢測采用德國西門子ADVIA全自動生化分析儀，抽取空腹血2 mL放入黃色分離膠-促凝劑試管中，3 500 r/min離心10 min，上機檢測。血凝常規(guī)檢測采用SysmexCA1500(日本西森美康公司)，抽取空腹血3 mL放入藍色枸櫞酸鈉抗凝試管中，3 000 r/min離心15 min，上機檢測。以上所有步驟均嚴格按照說明書進行操作。

四、MELD分值的計算

MELD分值=9.6In[肌酐(mg/dL)]+3.8In[總膽紅素(mg/dL)]+11.2In(凝血酶原標準化比值)+6.4病因(病因：膽汁性或酒精性0，其他1)[7]。

五、統(tǒng)計學方法

結 果

一、HBV-ACLF患者存活組與死亡組基線指標比較

隨訪結束后，HBV-ACLF組存活51例，死亡41例。HBV-ACLF患者存活組與死亡組入院時各指標基線水平見表1。

表1 HBV-ACLF患者存活組與死亡組各指標基線水平比較(±s)

注：TBil為總膽紅素；ALP為堿性磷酸酶；PT為凝血酶原時間；INR為凝血酶原標準化比值；Cr為肌酐；PAB為前白蛋白

二、 3組ALP水平的比較

HBV-ACLF組、CHB組、健康對照組ALP水平分別為(421.37±136.35)、(116.14±38.62)和(104.23±35.19)U/L，3組間差異有統(tǒng)計學意義(F=77.193，P<0.05)，HBV-ACLF組ALP水平較CHB組及健康對照組明顯升高(q值分別為3.704、4.548，均P<0.05)，CHB組與健康對照組相比差異無統(tǒng)計學意義(q=2.773，P>0.05)。

三、HBV-ACLF患者存活組和死亡組ALP比較

HBV-ACLF患者根據(jù)預后分為存活組和死亡組，對兩組患者入院后1周ALP水平進行比較。結果發(fā)現(xiàn)存活組ALP為(86.17±19.36) U/L明顯高于死亡組(29.46±8.21)U/L，差異有統(tǒng)計學意義(t=4.78，P<0.05)。

四、HBV-ACLF患者ALP上升組和ALP下降組存活率的比較

HBV-ACLF患者根據(jù)入院后ALP水平分為ALP上升組和ALP下降組，對兩組患者的存活率進行比較。結果發(fā)現(xiàn)ALP上升組存活率為73.08%(38/52)高于ALP下降組32.5%(13/40)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=33.48，P<0.05)。

五、ALP上升值與PAB和MELD評分的相關性

HBV-ACLF患者入院后1周MELD為(35.63±5.81)分，PAB為(73.57±32.69)g/L。結果提示ALP上升值與MELD評分呈負相關，與PAB呈正相關(r值分別為-0.725、0.763，均P<0.05)

討 論

在生理情況下，ALP在肝細胞內與膜緊密結合，不易釋放入血。當肝膽系統(tǒng)出現(xiàn)病變、膽汁淤積時，病變周圍的肝細胞過度釋放或者膽道梗阻導致其無法排入腸道而分泌入血，ALP水平明顯升高[9]。所以，ALP可作為肝臟損傷的一個重要評估指標。長期以來，ALP的活性是膽汁淤積的間接標志，最近研究表明其可以作為判斷預后的重要指標[2]。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，HBV-ACLF組的ALP水平較CHB組和健康對照組明顯上升，說明肝臟疾病時，受損的肝細胞大量釋放或病變周圍膽管梗阻引起ALP排泄障礙，血清中的ALP水平顯著增加[10]。ALP主要分布于毛細膽管，HBV-ACLF存活組患者入院后1周ALP水平較入院時明顯升高，提示預后良好的患者ALP持續(xù)上升可能存在短時間的毛細膽管再生和肝內膽汁淤積，而死亡組患者由于毛細膽管的再生無法啟動，故ALP水平變化不明顯[9,11]。ALP反映膽道梗阻和膽管細胞再生，而PAB反映肝臟的儲備功能，是肝細胞再生的指標[12]。本研究結果還發(fā)現(xiàn)，ALP的上升與PAB呈正相關，說明ALP與PAB結合可協(xié)同反映毛細膽管和肝細胞的再生。MELD評分是目前應用最廣泛的評估肝衰竭患者預后的評分系統(tǒng)，評分越高的患者預后越差[1]。為了進一步分析ALP對HBV-ACLF預后的影響，將HBV-ACLF患者入院后1周ALP的上升值與MELD評分進行相關性分析，結果提示ALP與MELD評分呈負相關。因此，臨床工作中如果HBV-ACLF患者的ALP水平上升不明顯或者大幅度下降，說明預后較差，應盡早采取積極的治療手段，如肝移植術挽救患者生命。

ALP的檢測方便快捷，長期以來人們主要關注其在膽汁淤積性肝病和原發(fā)性肝癌中的價值，卻忽視了其在HBV-ACLF中的意義。本研究僅觀察了血清ALP在HBV-ACLF患者中的動態(tài)變化及其與預后相關指標的相關性分析，并未通過動物實驗、免疫組化等進一步驗證，如進一步驗證均支持本文觀點，則ALP將在HBV-ACLF患者的預后評估以及臨床決策方面發(fā)揮重要作用。