中西醫(yī)結(jié)合治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并肺動脈高壓患者1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

魯構(gòu)峰　杭煜宇　高忠恩

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡;肺動脈高壓;辨證論治;中西醫(yī)結(jié)合;醫(yī)案

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種累及肺循環(huán)系統(tǒng)的病理生理綜合征，主要特征是肺血管阻力進(jìn)行性升高，最終導(dǎo)致患者右心衰竭而死亡。隨著相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究的進(jìn)展，PAH越來越被各科醫(yī)生重視，發(fā)布和更新了多個(gè)指南[1-3]。PAH是結(jié)締組織病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）中發(fā)病率為3.4%[4]。PAH起病隱匿，預(yù)后不佳，近年雖有多種靶向藥物上市，臨床常因費(fèi)用、不良反應(yīng)導(dǎo)致患者依從性一般，所以進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)探討有重要意義。筆者在蘇州市中醫(yī)院跟師學(xué)習(xí)期間，運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療SLE合并PAH患者1例，療效較滿意。

1 病例資料

患者，女，36歲，2014年4月無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼水腫，逐漸加重蔓延至整個(gè)顏面部及四肢，病程中伴尿頻、尿急癥狀，至蘇州某醫(yī)院查尿蛋白2+，抗核抗體（ANA）、抗ds-DNA抗體陽性，診斷為SLE，予激素、補(bǔ)鈣等治療，2014年10月20日至江蘇省某醫(yī)院行腎穿刺術(shù)，報(bào)告示膜性病變。后以硫酸羥氯喹、來氟米特、甲潑尼龍等治療，期間癥狀時(shí)有反復(fù)，尿常規(guī)間斷出現(xiàn)蛋白尿及隱血。病程中，無面部紅斑，無光敏，無雷諾現(xiàn)象，無口眼干燥，無口腔潰瘍。為尋求中醫(yī)治療至蘇州市中醫(yī)院風(fēng)濕科門診。

2 治療經(jīng)過

2016年1月18日初診。刻下：稍感乏力，眼瞼、雙下肢輕度水腫，無牙齦出血，無鼻腔出血，無發(fā)熱，無咯血，無胸悶、心悸，食納一般，夜寐一般，二便調(diào)。查體：面部無紅斑，無貧血貌，皮膚黏膜無黃染，無紫癜，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。口腔無潰瘍，舌淡紅，苔白膩，脈細(xì)數(shù)。西醫(yī)診斷：①系統(tǒng)性紅斑狼瘡;②狼瘡性腎炎。中醫(yī)診斷：陰陽毒，氣陰兩虛證。治宜益氣健脾、養(yǎng)陰活血，方藥以補(bǔ)中益氣湯加減：炙黃芪30 g、炒白術(shù)10 g、天冬10 g、麥冬10 g、當(dāng)歸10 g、南沙參10 g、北沙參10 g、升麻6 g、桃仁10 g、醋莪術(shù)10 g、金雀根10 g、生蒲黃（包煎）10 g、苧麻根15 g、陳皮10 g、仙鶴草20 g、柴胡10 g、白茅根30 g、生甘草10 g。14劑，水煎服，每日1劑，早、晚分服。西藥予甲潑尼龍片，每次12 mg，每日1次;硫酸羥氯喹每次0.2 g，每日2次?；颊叻?周后乏力、水腫緩解，后規(guī)律隨診，中藥守前方稍加調(diào)整，期間復(fù)查尿蛋白波動于0～1+。

2016年12月患者再次出現(xiàn)顏面部及四肢水腫，伴胸悶氣急，乏力，心悸，尿頻、尿少，無咳嗽、咳痰，無尿痛，舌淡，苔白膩，脈細(xì)數(shù)。門診查血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù)（PLT）54×109·L-1，收入病房。查補(bǔ)體C3 0.35 g·L-1，補(bǔ)體C4 0.05 g·L-1，紅細(xì)胞沉降率（ESR）1 mm·h-1，C-反應(yīng)蛋白（CRP）1.48 mg·L-1，生化、電解質(zhì)：乳酸脫氫酶（LDH）406.5 U·L-1。余未見異常，腦自然肽氨基端前體蛋白（NTproBNP）1410.0 pg·mL-1。心電圖示ST-T改變，電軸右偏95°。胸部CT示右上肺陳舊性結(jié)核，右下肺小結(jié)節(jié)灶，心包積液，膽囊窩積液。12月1日、12月2日、12月6日、12月9日查心臟彩超示肺動脈收縮壓分別為68 mmHg（1 mmHg =?0.133 kPa）、84 mmHg、90 mmHg、68 mmHg，心包腔積液。肺動脈CTA未見異常，排除肺栓塞可能。西醫(yī)診斷：①系統(tǒng)性紅斑狼瘡;②狼瘡性腎炎;③肺動脈高壓;④心功能不全。中醫(yī)診斷：陰陽毒，氣陰兩虛證。治宜益氣扶正，方以升陷湯加減，藥物組成：炙黃芪30 g、知母10 g、柴胡10 g、生地黃20 g、芡實(shí)10 g、麥冬10 g、五味子10 g、丹參10 g、桔梗6 g、升麻10 g、煅赭石（先煎）20 g、旋覆花（包煎）20 g、白花蛇舌草30 g、車前子（包煎）10 g。14劑，水煎服，每日1劑，早晚分服。西醫(yī)予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注40 mg每日1次（2 d）、80 mg 每日1次（1 d）、60 mg 每日1次（5 d）、40 mg 每日1次（6 d）;環(huán)磷酰胺0.4 g 每周1次（2周）;貝前列素鈉20 μg每日2次，西地那非50 mg 每日1次，硫酸羥氯喹0.2 g每日2次，螺內(nèi)酯20 mg每日2次，華法林2.5 mg每日1次，治療2周?；颊咝貝灇饧焙棉D(zhuǎn)，咳嗽偶作，面部及四肢輕度水腫出院，出院后改為甲潑尼龍片32 mg，每日1次，口服，余治療方案不變。

2017年1月4日復(fù)診，患者咳嗽偶作，偶有胸悶，面色?白隱有青色，舌淡，苔白膩，脈細(xì)數(shù)。查PLT 178.0×109·L-1;尿蛋白25 mg·dL-1。治宜益氣健脾，方以補(bǔ)中益氣湯加減，藥物組成：炙黃芪30 g、炒白術(shù)10 g、天冬10 g、麥冬10 g、當(dāng)歸10 g、黨參10 g、北沙參10 g、升麻10 g、桃仁10 g、

醋莪術(shù)10 g、金雀根10 g、生蒲黃（包煎）10 g、苧麻根15 g、陳皮10 g、仙鶴草20 g、柴胡10 g、白茅根30 g、生甘草10 g、菝葜20 g、金蕎麥20 g、積雪草30 g。14劑，水煎服。甲潑尼龍片16 mg，每日1次;余方案不變。

患者后于門診隨診，水腫逐漸減輕，尿蛋白波動于0～1+，2017年2月因服藥后煩躁、閉經(jīng)、面部潮紅自停西地那非。2月9日復(fù)診，面部及四肢輕度水腫，稍有心悸，乏力納差，尿頻、尿少，查心臟彩超示肺動脈收縮壓68 mmHg，繼續(xù)前述治療方案。2017年5月查心臟彩超示肺動脈收縮壓64 mmHg。尿蛋白1+（0.5）;ANA（±），抗ds-DNA抗體（-），補(bǔ)體C3 0.55 g·L-1，補(bǔ)體C4 0.12 g·L-1，血常規(guī)、ESR、生化指標(biāo)、電解質(zhì)、類風(fēng)濕三項(xiàng)、血凝常規(guī) + D-二聚體正常。中藥守前方加減，甲潑尼龍片4 mg，每日1次。2017年9月復(fù)查心臟彩超示肺動脈瓣及三尖瓣輕度返流，輕中度肺動脈高壓（收縮壓50～60 mmHg）。2017年11月患者自行停貝前列素鈉。2017年12月25日復(fù)診，面部及四肢無水腫，無心悸、氣喘，無胸悶、心慌，無咳嗽、咳痰，納可，睡眠差，二便調(diào)。查血常規(guī)無異常，尿蛋白1+，ANA（±），抗ds-DNA抗體（-），心臟彩超示肺動脈瓣輕度返流，三尖瓣輕中度返流，輕中度肺動脈高壓（肺動脈收縮壓58～65 mmHg）。胸部CT示兩肺上葉、右肺下葉小結(jié)節(jié)，兩肺上葉纖維增殖灶。治療中藥守前方;甲潑尼龍片4 mg，每日1次;硫酸羥氯喹0.2 g，每日2次。

2018年4月16日患者為靜脈滴注環(huán)磷酰胺入院，一般情況可，面部及四肢無明顯水腫，無心悸、心慌，無胸悶、氣喘，無咳嗽、咳痰，胃納可，夜寐差，二便調(diào)。面色?白隱透青色，眼瞼周圍皮膚黯黑，余周身皮膚黏膜無出血點(diǎn)、紫癜等。查尿常規(guī)尿蛋白±;ESR 25 mm·h-1;補(bǔ)體C3 0.64 g·L-1，抗SSA抗體（+），Ro-52（+）。生化、電解質(zhì)：總膽汁酸（TBA-L）28.50 μmol·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶56.6 U·L-1，LDH 246.4 U·L-1，γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶 59.4 U·L-1，α羥基丁酸脫氫酶（HBDH2）217.4 U·L-1，CRP 1.23 mg·L-1。腫瘤指標(biāo)非小細(xì)胞相關(guān)抗原21-1（CYFRA21-1）5.91 ng·mL-1，余項(xiàng)目正常。心電圖正常。2018年4月19日心臟彩超示二尖瓣、三尖瓣及肺動脈瓣輕度返流;輕度肺動脈高壓（肺動脈收縮壓48 mmHg）。西醫(yī)治療予甲潑尼龍片4 mg，每日1次;硫酸羥氯喹0.2 g，每日2次;中藥益氣扶正繼守前方。至2018年4月22日，患者環(huán)磷酰胺累計(jì)用量4.8 g。2019年4月隨訪患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果與2018年4月相比無明顯變化。

3 討 論

目前對于SLE合并PAH的患者，專家共識[4]提倡早期診斷、早期干預(yù)，心臟超聲、肺功能、心電圖都是無創(chuàng)的篩查手段，而確診和評估PAH的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是右心導(dǎo)管檢查，患者不容易接受;強(qiáng)調(diào)綜合評估和患者管理，借助無創(chuàng)的PAH功能分級、6 min步行距離、心肺運(yùn)動試驗(yàn)、腦鈉肽、超聲心動圖或心臟磁共振檢查間接替代有創(chuàng)評估。治療藥物有鈣通道阻滯劑、靶向治療包括內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列環(huán)素類似物、5型磷酸二酯酶抑制劑和鳥苷酸環(huán)化酶激動劑五大類[4]?；仡櫜±\治經(jīng)過得到的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)是：首先，不管從病程哪個(gè)階段接手SLE患者，初診完善檢查，全面評估病情是有必要的，出現(xiàn)乏力癥狀時(shí)就要考慮PAH的可能;其次，面對依從性不好的患者需要加強(qiáng)教育，提高患者對疾病的認(rèn)識;再次，在患者可接受范圍內(nèi)盡可能地使治療達(dá)標(biāo)?；颊咭运[為初發(fā)表現(xiàn)，初期拒絕免疫抑制劑，癥狀反復(fù)，腎穿刺之后規(guī)范治療，但乏力、眼瞼、雙下肢輕度水腫時(shí)有反復(fù)，尿常規(guī)間斷出現(xiàn)蛋白尿及隱血。聯(lián)合中藥治療后，癥狀緩解，一段時(shí)間內(nèi)尿蛋白、隱血完全消失。后病情活動，累及血液系統(tǒng)并出現(xiàn)PAH，予西地那非、貝前列素鈉、環(huán)磷酰胺、激素聯(lián)合益氣健脾扶正中藥治療，肺動脈壓力有所改善，患者于2個(gè)月后自行停西地那非，1年后停用貝前列素鈉，病情篩查與評估、達(dá)標(biāo)治療并未達(dá)到專家共識[4]的要求，經(jīng)治療肺動脈壓力仍有改善，遠(yuǎn)期預(yù)后有待繼續(xù)隨訪。

中醫(yī)方面，患者顏面部及四肢水腫，伴胸悶氣急，乏力，心悸，尿頻、尿少，細(xì)究根源，肺失宣肅，肝氣不升，心氣郁閉，脾腎失調(diào)，五臟皆病，病機(jī)復(fù)雜?！镀⑽刚摗吩唬骸霸?dú)庵渥?，皆由脾胃之氣無所傷……而元?dú)庖嗖荒艹洌T病之所由生也。”即“諸病從脾胃而生”[5]，患者五臟失和，皆與脾胃有關(guān)。故治從調(diào)理脾胃入手，兼顧其余四臟，初診以補(bǔ)中益氣湯加減，其后在此基礎(chǔ)上調(diào)整。方中炙黃芪、炒白術(shù)補(bǔ)脾胃元?dú)?，佐以升麻、柴胡恢?fù)中焦升降功能，陳皮理氣健脾?！端幮哉摗吩惶於爸鞣螝饪饶妫⒋偌?，除熱，通腎氣”，麥冬“主大水，面目枝節(jié)浮腫，下水……療心腹結(jié)氣”[6]。南沙參、北沙參養(yǎng)肺胃之陰，苧麻根、當(dāng)歸、蒲黃活血，醋莪術(shù)破血行氣，金雀根活血通心脈，仙鶴草收斂補(bǔ)虛，《神農(nóng)本草經(jīng)》認(rèn)為白茅根主勞傷虛羸，補(bǔ)中益氣，除瘀血、血閉寒熱，利小便。生甘草補(bǔ)脾益氣兼調(diào)和諸藥。諸藥合用，以補(bǔ)脾胃，調(diào)五臟。后期出現(xiàn)PAH，以升陷湯加減，根據(jù)張氏自注，黃芪為君，因其既善補(bǔ)氣，又善升氣。性稍熱以知母反佐。柴胡引大氣之陷者自左上升。升麻引大氣之陷者自右上升。桔梗載諸藥之力上行。加生地黃、麥冬、五味子養(yǎng)陰下氣[6]，丹參活血清心，煅赭石、旋覆花降氣，白花蛇舌草、車前子利濕，芡實(shí)補(bǔ)益脾腎，諸藥合用以調(diào)升降。癥狀緩解后繼續(xù)以補(bǔ)中益氣湯加減。

目前PAH中醫(yī)病機(jī)的認(rèn)識尚無共識，從張錫純大氣下陷說的比較多[7-8]。張錫純認(rèn)為：“大氣者，原以元?dú)鉃楦?，以水谷之氣為養(yǎng)料，以胸中之地為宅窟者也?！薄白跉饧创髿狻谴髿獠坏珵橹T氣之綱領(lǐng)，并可為周身血脈之綱領(lǐng)。”“大氣既陷，無氣包舉肺外以鼓動其闟辟之機(jī)，則呼吸頓停，所以不病而猝死也?！苯Y(jié)合大氣學(xué)說的發(fā)展淵源，可知其實(shí)質(zhì)是對上焦心肺、中焦脾胃肝膽及下焦腎臟所含功能的總結(jié)[9-11]，并非人體內(nèi)另有一種叫“大氣”的氣?！按髿庀孪荨钡牟±韮?nèi)涵包括心陽不振、心氣郁痹、肺失宣肅、肺氣郁痹、肝氣不舒、肝失疏泄、脾胃升降失調(diào)、腎氣不足等。從用藥上看尤為明顯：均以黃芪為君，不同在于補(bǔ)中益氣湯佐以健脾益氣藥較多，脾以升為健;升陷湯重用黃芪伍升提藥，用于PAH的治療，殊途同歸，皆以恢復(fù)脾胃中焦氣機(jī)升降。五臟為一整體，氣機(jī)升降全賴中焦脾胃斡旋[12]，正如《脾胃論》所述人之呼吸升降與天地陰陽規(guī)律一致：“升已而降，降已而升，如環(huán)無端，運(yùn)化萬物，其實(shí)一氣也。”故立法遵李東垣的補(bǔ)土學(xué)說，以健脾益氣之黃芪、白術(shù)貫穿治療的始終，輔以活血養(yǎng)陰之品而收效。

西醫(yī)學(xué)基于微觀的具體物質(zhì)，以生理病理等基礎(chǔ)研究來尋求延緩或阻止病情進(jìn)展的方法，面對發(fā)病機(jī)制尚未明確的疾病時(shí)有一定局限;中醫(yī)立足大量經(jīng)驗(yàn)積累之上的規(guī)律抽象概括，從患者的癥狀、體征及舌脈確定治法、組方用藥，中藥復(fù)方的有效成分及作用機(jī)制尚未足夠清晰。兩者面對共同的患者，認(rèn)識角度不同，合理運(yùn)用可以相互促進(jìn)共同發(fā)展：西醫(yī)學(xué)有助中醫(yī)理論內(nèi)涵的豐富和臨床療效的提高，中醫(yī)可為西醫(yī)學(xué)提示研究方向，有助于后者闡明發(fā)病機(jī)制，提供新的治療策略。目前，PAH的治療還頗為棘手，SLE合并PAH患者也不是少數(shù)[13-15]，預(yù)后并不樂觀，有待中西醫(yī)同仁共同努力，推動基礎(chǔ)、臨床研究的進(jìn)展，使患者獲得更好的生存質(zhì)量和預(yù)后。

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收稿日期：2019-01-26;修回日期：2019-07-14