類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型研究進(jìn)展

任妮娜　凌益　姚血明　徐暉　曾蘋　馬武開

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種病因病機(jī)未明的免疫系統(tǒng)疾病，具有致殘率高、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者工作和生活。明確類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因病機(jī)、研發(fā)新的具有針對(duì)性的治療藥物已成為當(dāng)今風(fēng)濕病的熱點(diǎn)話題，也是亟待解決的難題。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型在其中扮演了不可或缺的角色?，F(xiàn)就目前常用的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型進(jìn)行論述，以期為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物研究提供另一視角。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;動(dòng)物模型;綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種臨床常見的自身免疫性疾病，其病理表現(xiàn)為滑膜炎、血管翳形成和血管炎。流行病學(xué)調(diào)查顯示，RA的全球發(fā)病率為0.5%～1%，中國(guó)大陸地區(qū)發(fā)病率為0.42%，總患病人群約500萬[1]。RA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型仍是RA疾病研究的重要載體[2]。雖然只能在一定程度上模擬人類RA，但理想的動(dòng)物模型對(duì)于RA發(fā)病機(jī)制的研究、新藥的研發(fā)及有效防治方案的制定等方面有著重要意義。本文就目前公認(rèn)常用的RA模型作一綜述，希望能夠在總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得到新的啟發(fā)，為進(jìn)一步研究RA提供新的視角。

1 佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）模型

AA模型分為完全佐劑（CFA）和不完全佐劑（IFA）[3]，可選用大鼠、小鼠、家兔等嚙齒動(dòng)物[4]。CFA是用高壓滅菌的液體石蠟與無水羊毛脂按2∶1或6∶4比例合成的1 mL混合液，加入80 ℃滅活減毒卡介苗或干燥結(jié)核死菌10 mg充分乳化混勻，制成10 g·L-1的CFA于大、小鼠后足跖部或尾根部皮內(nèi)注射。通常造模后第2天出現(xiàn)早期關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，持續(xù)2～3 d后逐漸減輕，7～8 d再度腫脹，繼發(fā)病變于致炎后第10天左右出現(xiàn)，表現(xiàn)為繼發(fā)側(cè)（對(duì)側(cè)）關(guān)節(jié)進(jìn)行性腫脹[5-8]。家兔造模方法則采用單側(cè)足跖、背部皮下注射CFA?0.4 mL，同時(shí)注射肩胛部任意4點(diǎn)，每點(diǎn)0.2 mL，造模7 d后背部或足跖背部加強(qiáng)免疫[9-10]。

AA是一種經(jīng)典的RA造模方法，被廣泛用于防治RA的實(shí)驗(yàn)研究中。AA模型在發(fā)病癥狀（關(guān)節(jié)腫脹及軟骨破壞等）、病理表現(xiàn)（增生性滑膜炎及血管翳、炎性浸潤(rùn)和肉芽腫形成）及關(guān)節(jié)外癥狀（侵犯脾臟、肝臟、骨髓、皮膚和眼）等方面接近人類RA，其不足是無慢性病理過程及自身抗體、病變有自限性（造模AA大鼠4個(gè)月炎癥自行消退），與人類RA不符[11-15]。

2 膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）模型

TRENTHAM等[16]于1977年創(chuàng)立了CIA模型，提出50%的RA患者有自身抗CⅡ抗體，并觀察到用異同源CⅡ抗原可誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)破壞性多關(guān)節(jié)炎，是目前公認(rèn)的最佳RA動(dòng)物模型。一般選擇嚙齒類及靈長(zhǎng)類動(dòng)物為造模對(duì)象[16-17]，其中大鼠作為載體運(yùn)用最多，有學(xué)者認(rèn)為Wistar和SD大鼠發(fā)病率和發(fā)病程度明顯高于其他品種[18]。CIA大鼠的造模方法是將牛CⅡ溶于0.5 mol·L-1醋酸，冰浴下滴加等體積IFA，制成終濃度為2 g·L-1乳劑，于大鼠背部、尾根部多點(diǎn)及單側(cè)足墊皮內(nèi)注射致敏誘發(fā)免疫反應(yīng)[19]。筆者課題組按此方法采用Wistar大鼠建立CIA大鼠模型，成功率達(dá)90%[20-21]。還有研究應(yīng)用牛CⅡ食物抗原灌胃成功誘發(fā)并建立CIA模型，為CIA模型提供了一種新的復(fù)制方法[22]。RA被認(rèn)為是一種依賴Th1的疾病，然而，隨著白細(xì)胞介素-17（IL-17）基因和Th17細(xì)胞的描述和表征，越來越多的證據(jù)表明CD4+T細(xì)胞是RA發(fā)展的關(guān)鍵角色，CIA的骨侵蝕是由IL-17基因和Th17細(xì)胞通過RANKL調(diào)節(jié)介導(dǎo)的[23-25]。

CIA模型在臨床癥狀、病理學(xué)改變、免疫反應(yīng)等方面都與人類RA特征高度相似，如對(duì)稱關(guān)節(jié)受累、肢體遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)侵犯、滑膜增生炎癥、血管翳形成及軟骨和骨的破壞。然而，CIA模型與人類RA也存在較為顯著的差異，CIA模型中雖存在自身抗體，但無類風(fēng)濕因子（RF）及抗核抗體，也無RA皮下結(jié)節(jié)、漿膜炎、血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn);其次，該模型無復(fù)發(fā)情況和病情的波動(dòng)，動(dòng)物模型發(fā)病時(shí)間、發(fā)病率及給藥劑量方面均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[26-27]。

3 卵清蛋白（OVA）誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型

OVA誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型是1962年DUMONDE與GLYNN以家兔為實(shí)驗(yàn)載體，首先建立的一種可持續(xù)數(shù)月的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)性RA動(dòng)物模型，其炎癥反應(yīng)與抗原的顆粒性、不溶性等因素相關(guān)[28]，成模率可達(dá)100%[29-30]。該模型是通過反復(fù)皮下注射OVA，使動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生特異性抗OVA抗體，隨后在關(guān)節(jié)腔內(nèi)再次注射抗原，刺激機(jī)體的補(bǔ)體系統(tǒng)和細(xì)胞免疫，形成抗原-抗體-補(bǔ)體C3復(fù)合物沉積于關(guān)節(jié)軟骨和滑膜，使滑膜炎持續(xù)存在造成滑膜增生、血管翳形成，進(jìn)而出現(xiàn)軟骨及骨破壞[31]。有研究表明，OVA可特異性刺激家兔淋巴細(xì)胞，使T、B淋巴細(xì)胞參與關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展[32]。

OVA模型表現(xiàn)的多關(guān)節(jié)病變與人RA的主要特征非常相似，包括滑膜細(xì)胞的肥大和增生、淋巴細(xì)胞聚集為特征的滑膜慢性炎癥、關(guān)節(jié)軟骨和鄰近骨侵蝕的血管炎、漿細(xì)胞的彌漫性浸潤(rùn)、自身抗體產(chǎn)生、干骺端骨膜下的新骨形成。OVA引起的淋巴細(xì)胞集聚現(xiàn)象，可較好地模擬免疫性疾病的微環(huán)境，不需近交系動(dòng)物，適合如兔、羊等較大病變關(guān)節(jié)的研究，其病理過程與人RA相似，還可見滑膜組織內(nèi)Russell小體，但其免疫學(xué)指標(biāo)（如抗體的表達(dá)等）與人體相比有一定的差異[32-33]。

4 降植烷誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎（PIA）模型

降植烷（2，6，10，14-四甲基十五烷）是一種常用的致炎劑。PIA模型常選用BALB/c、DBA/1小鼠及DA、Lewis、E3大鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，SD、Wistar等遠(yuǎn)交系大鼠也可供選擇[34]。PIA小鼠模型的制備方法是在小鼠尾根部注射降植烷

500 μL，7周后注射等量降植烷加強(qiáng)免疫，首次注射后10周左右即可觀察到關(guān)節(jié)腫脹。PIA大鼠模型制備方法為于DA大鼠尾根部皮內(nèi)一次性注射降植烷300 μL，注射1～2周可見四肢掌指、指間及踝關(guān)節(jié)紅腫，動(dòng)物行走障礙，關(guān)節(jié)活動(dòng)度下降，第3～4周達(dá)高峰，發(fā)病率可達(dá)100%，急性炎癥消退后病程仍遷延數(shù)月，反復(fù)發(fā)作，慢性進(jìn)展[35]。

該模型是由T細(xì)胞和MHC-Ⅱ類分子調(diào)控的慢性、聯(lián)合特異性關(guān)節(jié)炎[36]，主要依賴于CD4+T淋巴細(xì)胞活化致炎[37]，主要通過免疫系統(tǒng)的非特異性刺激引起自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞活化致關(guān)節(jié)急性炎癥，隨即進(jìn)入慢性進(jìn)展和反復(fù)發(fā)作階段，表現(xiàn)為一個(gè)較長(zhǎng)的慢性遷延期[38]。PIA模型重復(fù)性好，與人RA病變關(guān)節(jié)組織病理改變相似：滑膜增生、軟骨破壞、骨缺損、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)（以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞為主）和血管翳形成。無論大鼠還是小鼠PIA模型，RF均陽(yáng)性，包括免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）兩種類型。小鼠PIA可伴多種自身抗體升高，如熱休克蛋白65和Ⅰ、Ⅱ型膠原抗體等，由于自身抗體的產(chǎn)生，PIA也被用作系統(tǒng)性紅斑狼瘡的模型。與PIA小鼠模型不同，PIA大鼠關(guān)節(jié)侵蝕伴隨著軟骨寡聚基質(zhì)蛋白水平顯著升高，但未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性異常，炎癥僅限于關(guān)節(jié)[36，38]。

5 自發(fā)型轉(zhuǎn)基因關(guān)節(jié)炎模型

除誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎模型外，RA動(dòng)物模型還包括自發(fā)型轉(zhuǎn)基因關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型。此種大多是小鼠模型，一種是基因缺失（或基因敲除），另一種是某個(gè)特定基因的轉(zhuǎn)基因型。這些模型提供了關(guān)于基因在炎癥過程中所起作用的相關(guān)信息。

5.1 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）轉(zhuǎn)基因模型 TNF-α轉(zhuǎn)基因模型于1991年由KOLLIAS等建立，通過修飾C57BL/6小鼠3'端的UTR區(qū)域，使其表達(dá)高水平TNF-α，致自發(fā)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生[39]。TNF-α轉(zhuǎn)基因模型小鼠3～4周時(shí)出現(xiàn)自發(fā)性慢性炎癥，可見關(guān)節(jié)炎、滑膜增生及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等，小鼠在10周齡時(shí)發(fā)展成RA，可見與人RA特征相似的表現(xiàn)，如具有慢性進(jìn)行性的對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎、血管翳形成、關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞，該模型成模率100%[40]。KONTOYIANNIS等[41]還發(fā)現(xiàn)該模型存在類似克羅恩病的炎癥性腸病。此外，KOLLIAS等[42]將TNF-α轉(zhuǎn)基因小鼠與無T細(xì)胞或B細(xì)胞的rag-1基因敲除小鼠雜交，發(fā)現(xiàn)也可發(fā)生糜爛性關(guān)節(jié)炎。在這些研究的基礎(chǔ)上，目前已有多種TNF-α抑制劑出現(xiàn)，如依那西普（可溶性TNF R2-IgG1融合蛋白）、英夫利昔單抗（抗TNF-α的嵌合單克隆抗體）、阿達(dá)木單抗（首個(gè)抗TNF的人源化單克隆抗體）等[43]，對(duì)于RA的藥物治療向著生物制劑（bDMARDs）發(fā)展有著不可替代的價(jià)值。

5.2 K/BxN轉(zhuǎn)基因模型 K/BxN轉(zhuǎn)基因模型小鼠是KRN T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)基因小鼠與C57BL/6x NOD小鼠雜交的后代，是BUTTGEREIT等[44]1996年首次建立的自發(fā)性關(guān)節(jié)炎小鼠模型。該模型小鼠3～4周即可見關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、滑膜及血管增生、血管翳形成、軟骨及骨破壞等，緩慢進(jìn)行性發(fā)展為關(guān)節(jié)損傷、關(guān)節(jié)畸形（遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)為主）;較為特別的是該模型血清中存在大量自身抗體[45]。目前認(rèn)為該模型主要發(fā)病機(jī)制是T、B細(xì)胞特異性識(shí)別自身葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶刺激補(bǔ)體活化和肥大細(xì)胞脫顆粒，并產(chǎn)生相應(yīng)抗體，通過TNF-α、IL-1介導(dǎo)致炎[37]。但RA患者抗自身葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶抗體相關(guān)說法尚有爭(zhēng)議[46]。K/BxN轉(zhuǎn)基因模型RA疾病相似度高、發(fā)病率高、重復(fù)性好，對(duì)于RA發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究具有重要意義。

5.3 IL-1Ra-/-模型 該模型是在BALB/c小鼠（但不是C57BL/6小鼠）背景下產(chǎn)生的，屬于基因敲除模型，可自發(fā)地發(fā)展為一種由滑膜和關(guān)節(jié)周圍炎癥組成的多關(guān)節(jié)病變。一般在5～8周時(shí)發(fā)病，可見炎性浸潤(rùn)、血管翳形成和關(guān)節(jié)侵蝕等關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)，IL-6、TNF-α等炎癥因子表達(dá)水平的升高，及RF、抗CⅡ、IgG和抗ds-DNA抗體的產(chǎn)生（不包含IgM型RF），其發(fā)病機(jī)制主要依賴T細(xì)胞作用。這種轉(zhuǎn)基因模型目前正被用于小鼠基因組芯片分析，以研究IL-1b在風(fēng)濕病中的作用。此外，已知IL-1b可誘導(dǎo)IL-1a54、IL-6和環(huán)氧合酶-2（Cox-2）的表達(dá)，使其成為研究Cox-2抑制劑的重要工具[26，36，47-49]。

6 其 他

除上述RA模型外，油誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、Mtb誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、膠原抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、阿夫立定誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、蛋白多糖誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、鏈球菌細(xì)胞壁誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎及SKG轉(zhuǎn)基因小鼠、人DR4-CD4小鼠、人/SCID嵌合小鼠等RA動(dòng)物模型，都為RA的相關(guān)研究做出了一定程度的貢獻(xiàn)，但目前運(yùn)用的研究報(bào)道不多，仍有待深入研究[37，50-52]。

7 小結(jié)與展望

綜上，AA模型是經(jīng)典的RA造模方法，造模方法簡(jiǎn)單易行、成模率高，且經(jīng)濟(jì)適用，除關(guān)節(jié)表現(xiàn)外還可見關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，免疫以T細(xì)胞活化及其亞群之間的平衡紊亂為主，T細(xì)胞及其亞群相關(guān)機(jī)制研究且需考慮經(jīng)濟(jì)性，選擇該模型更為適宜。CIA還可誘導(dǎo)易感菌株的嚙齒動(dòng)物，主要是DBA/1小鼠，C57BL/6小鼠有限制。通常在DBA/1小鼠初次致敏后21～25 d出現(xiàn)，最突出的是四肢多關(guān)節(jié)炎，以滑膜炎性浸潤(rùn)、軟骨和骨侵蝕以及類似人RA的滑膜增生、對(duì)自身和膠原蛋白耐受性的破壞和自身抗體的產(chǎn)生為特征;約第35天達(dá)到高峰，此后進(jìn)入緩解期。CIA模型不論是大鼠或小鼠，病變都具有自限性、局限性，在發(fā)病率方面有相當(dāng)大的個(gè)體差異。由于CIA模型的自限性，實(shí)驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)于關(guān)節(jié)炎消退前進(jìn)行給藥等干預(yù)措施，因該模型與人RA特征最為相似，故CIA仍是目前公認(rèn)的RA最佳動(dòng)物模型。

由于一些特殊的實(shí)驗(yàn)（如進(jìn)行藥品注射、細(xì)胞移植治療等）需要與人類親緣關(guān)系較近或體型較大的動(dòng)物，而小鼠等動(dòng)物體積小，且形態(tài)學(xué)上與人類相差較遠(yuǎn)，OVA誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型可以滿足該要求。應(yīng)注意的是，誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型中，CFA模型、CIA模型及OVA誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型的成功，關(guān)鍵在于乳劑的乳化程度是否完全，以乳劑滴于冰水中完全不擴(kuò)散為檢測(cè)乳劑是否合格的指標(biāo)，并應(yīng)于制備后盡早使用，避免影響成模率[32]。PIA動(dòng)物模型成模率高，重復(fù)性好，使用方便，大、小鼠模型RF-IgG、RF-IgM均陽(yáng)性，PIA小鼠可伴多種自身抗體升高，大鼠軟骨寡聚基質(zhì)蛋白高表達(dá)，緩慢進(jìn)行性加重的關(guān)節(jié)炎，且病程遷延。故PIA動(dòng)物模型較適用于RA慢性病程相關(guān)或自身抗體相關(guān)的研究。轉(zhuǎn)基因關(guān)節(jié)炎小鼠模型主要表現(xiàn)為自發(fā)的慢性進(jìn)行性多發(fā)關(guān)節(jié)炎，一般發(fā)病年齡為3～4周齡，包括TNF-α轉(zhuǎn)基因模型、K/BxN轉(zhuǎn)基因模型、IL-1Ra-/-模型等，對(duì)改善病情抗風(fēng)濕藥物研發(fā)起主導(dǎo)作用。對(duì)于分子生物層面上的RA病因病機(jī)及治療藥物的研究可優(yōu)先考慮轉(zhuǎn)基因型動(dòng)物模型。

不難發(fā)現(xiàn)，目前并無相對(duì)完備的RA動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。RA動(dòng)物模型均僅體現(xiàn)了人RA的某個(gè)或某些特征，對(duì)于發(fā)病誘因或高危因素如感染、遺傳、環(huán)境等，以及一些人RA癥狀及多系統(tǒng)病變?nèi)绯拷?、關(guān)節(jié)痛及壓痛、發(fā)熱、RA所致肺間質(zhì)病變等不適很難完全體現(xiàn)出來，且實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的制備及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等均無統(tǒng)一、規(guī)范的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)，因此，RA動(dòng)物模型仍需完善。探尋一種較全面反映RA特點(diǎn)的動(dòng)物模型仍是RA科研學(xué)者的一大重任。

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收稿日期：2019-05-14;修回日期：2019-06-20