艾地苯醌聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死臨床研究*

夏東暉 ，張 靜 ，張新杰 ，呂 靜 ，李 欣 ，王文勝 △

（1.河北省邢臺市人民醫(yī)院，河北 邢臺 054001； 2.河北省邢臺市第三醫(yī)院，河北 邢臺 054000； 3.邢臺醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院，河北 邢臺 054000）

急性腦梗死（ACI）指腦供血的突然中斷所導(dǎo)致的腦組織壞死［1］。動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂致使栓子脫落，最終導(dǎo)致動脈栓塞是ACI的主要發(fā)病機制［2］。氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）與動脈粥樣硬化和腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切［3］。ACI多發(fā)于50歲以上中老年人群，具有發(fā)病率、殘疾率和死亡率高等特點［4］。近年來，ACI發(fā)病率不斷升高，已成為我國中老年人首位致殘和致死原因，患者往往表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)功能損傷、認知功能障礙和日常生活能力降低，嚴重者甚至出現(xiàn)運動型失語癥狀，嚴重威脅患者的生活質(zhì)量和生命健康［5］。依達拉奉和艾地苯醌均為自由基清除劑，對腦缺血缺氧具有較強的保護作用，在治療ACI中已獲得一定應(yīng)用。本研究中報道了艾地苯醌聯(lián)合依達拉奉治療ACI的臨床效果及對患者血清oxLDL水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《腦梗死和腦出血中西醫(yī)結(jié)合診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；經(jīng)腦部 CT/MRI影像學(xué)檢查確診；年齡50～80歲；首次發(fā)病，發(fā)病時間短于48 h；本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)占位性病變、腦出血及顱內(nèi)動脈瘤；合并嚴重心血管疾病或肝腎功能不全；合并嚴重免疫系統(tǒng)疾?。灰庾R障礙；對本研究中擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2016年10月至2018年10月收治的ACI患者94例，隨機分為對照組和研究組，各47例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=47）

1.2 方法

對照組患者給予依達拉奉注射液（揚子江藥業(yè)集團南京海陵藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130133，規(guī)格為每支 5 mL ∶10 mg）30 mg，加入 0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，2次/日；觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用艾地苯醌片（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10970137，規(guī)格為每片 30 mg）30 mg，口服，3 次 /日。兩組患者均持續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

量表評分：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）［7］評估神經(jīng)功能損傷情況，測定內(nèi)容涵蓋語言、共濟失調(diào)、感覺和意識狀態(tài)等方面，滿分42分，分值越高，神經(jīng)功能損傷越嚴重。采用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）［8］評估癡呆程度，檢測內(nèi)容包括定向力、回憶、語言和記憶力等，總分30分，分值越高，認知受損情況越輕。采用日常生活能力量表（ADL）［9］評價生活活動能力，滿分100分，分值越高，代表生活能力越優(yōu)。

運動性失語情況評價：采用波士頓失語診斷檢測法［10］（BDAE）評價失語嚴重程度，分為6個等級，等級越高，失語嚴重程度越輕。采用漢語失語成套檢測法［11］評估言語功能，包括命名、理解、復(fù)述和流利性4個方面，分數(shù)越高，言語功能越佳。

血清指標(biāo)：分別于治療前后清晨抽取患者空腹肘靜脈血各5 mL，4℃下，3 000 r/min離心30 min，收集上清液2 mL，置-78℃保存，備用。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血清oxLDL，氧化型低密度脂蛋白抗體（oxLDL-Ab）水平，試劑盒由上海百蕊生物科技有限公司提供，嚴格按說明書要求操作。

療效判定：分為基本痊愈、顯著進步、進步和無變化4個等級［6］。以前三者合計為有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗和U檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。對照組發(fā)生惡心3例，嘔吐、皮疹各2例，研究組發(fā)生惡心、嘔吐各3例，皮疹2例，對照組和研究組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為14.89%和17.02% ，組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.082，P=0.778 ＞ 0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=47］

表3 兩組患者治療前后NIHSS，MMSE，ADL評分比較（ ± s，分，n=47）

表3 兩組患者治療前后NIHSS，MMSE，ADL評分比較（ ± s，分，n=47）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4和表6同。

組別NIHSS MMSE ADL治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組研究組t值P值15.28±2.67 14.86±3.07 0.708 0.481 10.52 ±2.34*9.14 ±1.67*3.291 0.001 16.72 ±2.60 16.07 ±2.49 1.238 0.219 22.55 ±3.08*26.04 ±3.20*5.387 0.000 69.29±10.03 68.86±9.72 0.211 0.833 78.09 ±11.02*85.23 ±11.32*3.111 0.002

表4 兩組患者治療前后言語功能評分比較（ ± s，分，n=47）

表4 兩組患者治療前后言語功能評分比較（ ± s，分，n=47）

組別對照組研究組命名 理解 復(fù)述 流利性t值P值治療前18.17 ± 3.14 17.87 ± 2.92 0.480 0.633治療后31.08 ± 4.52*36.32 ± 5.43*5.197 0.000治療前76.12 ± 3.78 75.70 ± 3.92 0.529 0.598治療后106.12 ± 5.88*135.72 ± 6.92*22.649 0.000治療前33.08 ± 4.92 32.79 ± 4.83 0.302 0.763治療后47.09 ± 5.72*58.96 ± 5.82*9.997 0.000治療前9.30 ± 2.02 9.24 ± 2.03 0.253 0.820治療后14.22 ± 3.21*18.92 ± 3.73*5.921 0.000

3 討論

ACI作為神經(jīng)內(nèi)科常見的缺血性腦血管疾病，具有極高的致殘率和致死率。ACI患者普遍存在半暗帶，如果在短時間內(nèi)能迅速恢復(fù)血流供應(yīng)，缺血半暗帶神經(jīng)細胞可恢復(fù)功能，一旦超過治療時間窗，缺血性壞死腦組織則會出現(xiàn)缺血再灌注損傷，造成腦細胞損傷，最終表現(xiàn)為腦水腫和神經(jīng)元死亡［12］。ACI臨床常見癥狀為認知、運動功能障礙、記憶力減退和行為異常等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。有效清除自由基，可改善神經(jīng)功能，保護腦組織，抑制腦水腫，最終阻止缺血性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展。

表5 兩組患者失語嚴重程度比較（n=47，例）

表6 兩組患者oxLDL和oxLDL-Ab水平比較（ ± s，μg/L，n=47）

表6 兩組患者oxLDL和oxLDL-Ab水平比較（ ± s，μg/L，n=47）

組別oxLDL oxLDL-Ab對照組研究組t值P值治療前135.42 ±19.71 133.07 ± 20.64 0.473 0.637治療后114.06 ±21.14*98.72 ± 14.92*3.985 0.000治療前113.40 ±17.92 111.63 ± 17.90 0.255 0.799治療后82.52 ±11.07*71.90 ± 9.81*4.886 0.000

依達拉奉為強效自由基清除劑，脂溶性高，血腦屏障透過率高達60%，極易進入腦組織［13］。依達拉奉通過清除細胞和血管內(nèi)自由基，抑制氧化酶活性，進而抑制脂質(zhì)過氧化，可明顯改善血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)細胞的氧化損傷。艾地苯醌為醌類化合物，具有強大的清除自由基和抗氧化作用。艾地苯醌作為目前唯一能透過血腦屏障的線粒體靶向藥物，能明顯改善神經(jīng)退行性疾病和腦血管病等患者的認知、行為等功能［14］。本研究結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合治療ACI的療效顯著優(yōu)于單用依達拉奉，同時，患者的NIHSS，MMSE，ADL評分顯著改善。提示聯(lián)用能發(fā)揮協(xié)同作用，對患者神經(jīng)功能損傷、認知功能和生活活動能力的改善作用顯著提高。其主要機制如下：能代替輔酶Q激活線粒體電子傳遞系統(tǒng)，且活性比輔酶Q高，能增強細胞呼吸鏈功能，促進三磷酸腺苷合成，改善細胞能量代謝；具有抑制血小板聚集作用，改善微循環(huán)，改善細胞能量和氧的供給，能減少自由基造成的損傷；對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝具有改善作用，保護血管壁細胞膜的穩(wěn)定性［15］。

運動性失語即表達性失語，由優(yōu)勢半球第三額回病變引起。ACI是運動性失語的主要病因，這與ACI發(fā)生后的病灶缺血缺氧所引起的腦組織功能區(qū)損傷關(guān)系密切［16］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療對ACI運動性失語的改善程度顯著高于單用依達拉奉，提示其協(xié)同治療作用。這與艾地苯醌激活線粒體細胞功能，改善缺血缺氧組織能量代謝及抑制過氧化，減少對細胞的損傷等功能緊密相關(guān)。趙抗山等［17］的研究指出，艾地苯醌能有效改善ACI患者的神經(jīng)癥狀和功能障礙，對治療運動性失語癥效果顯著，與本研究結(jié)果相似。

近年來的研究顯示頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定性斑塊的破裂所導(dǎo)致栓子脫落，使動脈出現(xiàn)栓塞，是ACI發(fā)生、發(fā)展的主要原因。動脈粥樣硬化形成的重要環(huán)節(jié)為LDL氧化為oxLDL。OxLDL生成后進一步被巨噬細胞吞噬，轉(zhuǎn)為泡沫細胞后釋放相關(guān)細胞因子，對血管內(nèi)皮造成損傷，同時對凝血系統(tǒng)、血小板激活等功能造成直接影響，加速粥樣硬化形成［18］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療能顯著降低患者血清oxLDL和oxLDL-Ab水平，且效果優(yōu)于單用依達拉奉。oxLDL-Ab能確切反映LDL在體內(nèi)的氧化修飾程度。LDL在機體受到自由基攻擊時會氧化修飾為oxLDL，具有明顯的細胞毒作用，可損傷血管內(nèi)皮［19］。艾地苯醌和依達拉奉協(xié)同發(fā)揮自由基清除作用，使機體自由基大量減少，oxLDL和oxLDL-Ab水平顯著下降。兩組不良反應(yīng)相當(dāng)，表明聯(lián)合用藥仍具有較高的安全性，但也有可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)。

綜上所述，艾地苯醌聯(lián)合依達拉奉治療ACI療效顯著，能明顯改善患者的神經(jīng)功能、日常生活能力、癡呆程度和運動性失語狀況，初步分析，可能與其降低血清oxLDL和oxLDL-Ab水平有關(guān)。