NCCN HIV感染者惡性腫瘤臨床指南（2019第1版）解讀與實踐體會

閭晨濤

摘 要 隨著抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的進展，人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者的壽命逐漸延長，HIV非相關(guān)惡性腫瘤發(fā)病數(shù)逐漸升高，但腫瘤治療往往不符合標準。美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布HIV感染者惡性腫瘤治療指南，旨在幫助醫(yī)護人員為HIV感染者提供最佳的腫瘤治療。本文對該指南中涉及的新觀點或推薦意見以及與臨床診療過程中的密切相關(guān)點作一解讀，以期讀者能更好的理解。

關(guān)鍵詞 人類免疫缺陷病毒；獲得性免疫缺陷綜合征；惡性腫瘤；指南解讀

中圖分類號：R512.91 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）20-0006-03

Interpretation and implementation of NCCN guidelines of cancer in people living with HIV （1st Edition， 2019）

LV Chentao

（Department of General Surgery， Shanghai Public Clinical Center， Shanghai 200083， China）

ABSTRACT With the advancement of antiretroviral therapy， people living with human immunodeficiency virus（HIV） are living longer and healthier. The incidence of non-HIV-related malignant tumors is gradually increased， but cancer treatment often does not meet the standard. The NCCN publishes the guidelines of cancer in people living with HIV（PLWH） to enable health care providers to provide optimal cancer care to PLWH. The article interprets the new perspectives and recommendatory opinions as well as issues closely related to the clinical diagnosis and treatment in the guidelines so as to help the readers in their understanding of the guidelines.

KEY WORDS human immunodeficiency virus； acquired immune deficiency syndrome； cancer； interpretation of the guidelines

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染未經(jīng)治療或治療失敗將發(fā)展為人類獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS，又稱艾滋病），導致AIDS相關(guān)惡性腫瘤，如侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL）、卡波西肉瘤（KS）和浸潤性宮頸癌。20年來，抗HIV藥物的極大進步，降低了AIDS的發(fā)生風險，改善了HIV感染者（People Live with HIV， PLWH）的免疫功能和生存，從而降低了AIDS相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)生。PLWH較前壽命更長且更為健康，但也因此提升了非AIDS相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)生風險。

2010年美國大約7 760例PLWH診斷為惡性腫瘤，發(fā)病率大約是普通人群的1.5倍，研究證實高發(fā)病率與免疫缺陷、同時伴其他病毒感染（如人乳頭瘤病毒、人類皰疹病毒-8、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、EB病毒等）有關(guān)。另外，可能還有其他因素參與HIV感染者惡性腫瘤的發(fā)生（如吸煙、酗酒等）。根據(jù)發(fā)病率排序，2010年美國PLWH最常見的惡性腫瘤前五位依次為NHL、KS、肺癌、肛管癌、前列腺癌。

PLWH惡性腫瘤患者的死亡率高于普通惡性腫瘤患者，通常源于診斷較晚、腫瘤分期較晚、夾雜癥較多和免疫缺陷，PLWH本身因為各種特殊原因更少接受規(guī)范的抗腫瘤治療。缺少共識性的指南導致對此類患者的診療沒有通用合理的標準，為此，美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）編寫了《HIV感染者惡性腫瘤臨床指南2019第1版》，旨在為PLWH合并惡性腫瘤提供診療建議，并為腫瘤治療期間的HIV治療提供建議，提示注意抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物與腫瘤治療藥物之間的相互作用（drug-drug interactions，DDI）。本指南屬于腫瘤臨床實踐指南（NCCN clinical practice guidelines in oncology，NCCN guidelines）中的“特殊人群部分”。NCCN于2018年10月19日將本指南發(fā)布于NCCN官網(wǎng)，較2018第1版[1]有部分更新?，F(xiàn)就其中與普外科相關(guān)部分做一解讀。

1 AIDS相關(guān)腫瘤的定義

NCCN將AIDS相關(guān)腫瘤分為兩大類，一類是AIDS定義惡性腫瘤（AIDS defining malignancy），包括宮頸癌、KS、侵襲性NHL；另一類是非AIDS定義惡性腫瘤，包括肛管癌、非小細胞性肺癌（NSCLC）、霍奇金淋巴瘤等。其中與普外科關(guān)系相對密切的是肛管癌及其癌前病變肛管上皮不典型增生。

2 PLWH合并惡性腫瘤總體診療原則

2.1 所有診斷腫瘤的患者必須進行HIV檢查

在美國大約1/7的HIV感染者不清楚自身的感染狀態(tài)，缺乏有效的HIV治療。美國疾病預(yù)防與控制中心（CDC）推薦對每例就診患者均檢測HIV（除非患者明確拒絕）[2]。NCCN對CDC的推薦表示支持，提倡對診斷惡性腫瘤的患者進行包括HIV抗體在內(nèi)的檢測，如果陽性，還應(yīng)檢查病毒載量，以評估感染狀態(tài)。HIV感染狀態(tài)的確定能改善PLWH惡性腫瘤患者的預(yù)后[3]。

2.2 治療應(yīng)由腫瘤團隊和HIV感染學家協(xié)作進行

指南中用“co-manage”一詞描述多學科協(xié)作（MDT）團隊的合作。首次確診的HIV感染者應(yīng)立刻開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（anti-retrovirus therapy，ART），已接受抗HIV治療的惡性腫瘤患者在腫瘤治療期間應(yīng)避免中斷抗HIV治療。評估腫瘤分期時應(yīng)注意HIV患者的合并感染病灶可能會被誤診為腫瘤轉(zhuǎn)移或復發(fā)灶，如PLWH常見由HIV病毒血癥和機會性感染引發(fā)的淋巴結(jié)病，在PETCT上可顯示為與腫瘤類似的高代謝病灶。因此，NCCN推薦感染團隊參與到腫瘤分期的評估工作中。

2.3 規(guī)范治療惡性腫瘤

NCCN指出HIV感染狀態(tài)本身不應(yīng)影響外科治療的決斷。絕大部分PLWH惡性腫瘤患者應(yīng)接受與非HIV感染者相同的腫瘤治療。NCCN鼓勵腫瘤臨床研究接納PLWH。

2.4 根據(jù)腫瘤治療進程調(diào)整HIV監(jiān)測頻次

實驗室檢查、HIV病毒載量和CD4+ T細胞計數(shù)通常應(yīng)依照PLWH原有計劃表實施。如果進行全身腫瘤治療，尤其是治療預(yù)計會導致淋巴細胞減少，則需增加檢測頻次。當存在化療相關(guān)淋巴細胞減少時，HIV病毒載量檢測比CD4+ T細胞計數(shù)更能精確反映HIV感染狀態(tài)[4]。

2.5 注意藥物相互作用

DDIs與很多因素有關(guān)，包括藥物清除途徑、對細胞色素P450（CYP450）和其他藥物轉(zhuǎn)運體和藥物代謝酶的作用。根據(jù)相互作用機制不同，DDIs可導致：①降低抗腫瘤或抗逆轉(zhuǎn)錄藥物的效果；②增加抗腫瘤或抗逆轉(zhuǎn)錄藥物的毒性。總的來說，蛋白酶抑制劑增加了底物暴露增加毒性，酶誘導劑降低了底物暴露同時降低藥效。

3 肛管上皮不典型增生和肛管癌

PLWH較非HIV感染人群有較高的發(fā)生肛管上皮癌前病變的風險，這可能與PLWH男-男性行為較多見有關(guān)，筆者經(jīng)治的所有PLWH肛門和肛周病變患者均為男-男性行為肛交中的被插入一方。

3.1 肛管上皮不典型增生

本病是明確的肛管癌癌前病變，及早診斷和治療在理論上可降低肛管癌的發(fā)病。多數(shù)學者認為對于PLWH中肛交被插入的人員應(yīng)定期行肛門檢查，但頻率無統(tǒng)一意見。NCCN推薦篩查方法包括肛門細胞學檢查、高分辨率肛門鏡和每年一次的直腸指檢。治療方法包括外用藥（氟尿嘧啶/咪喹莫特）、燒灼、切除等，這些方法都比較安全，短期效果好，但容易復發(fā)。對于肛交被動方，燒灼效果好于外用藥，但復發(fā)率仍然較高。

3.2 肛管癌

PLWH發(fā)生肛管癌的風險是普通人群的15～35倍，占所有惡性腫瘤的10%，與肛門持續(xù)HPV感染有關(guān)，但研究發(fā)現(xiàn)有效的ART和正常CD4+ T細胞計數(shù)并不能降低風險。同樣是被動肛交者，非HIV感染者發(fā)生肛管癌的風險遠遠低于PLWH。ART可以降低肛管高級別上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生[5]，但未顯示對肛管癌發(fā)生的抑制[6]。NCCN推薦在PLWH肛管癌治療前檢測HIV病毒載量和CD4+ T細胞計數(shù)，有研究顯示肛管癌治療前的低CD4+ T細胞計數(shù)與急性血液毒性風險增高有關(guān)。如果患者未曾接受規(guī)范ART治療，應(yīng)立刻轉(zhuǎn)介給HIV感染專家。

NCCN推薦PLWH肛管癌的治療按照肛管癌臨床實踐指南進行，規(guī)范治療的PLWH肛管癌患者的腫瘤學預(yù)后與非HIV感染者無顯著性差異?；颊叩囊话銧顩r較HIV病毒載量和CD4+ T細胞計數(shù)對圍手術(shù)期并發(fā)癥和死亡率的影響更大，ART可能改善HIV感染相關(guān)性體力狀況差的情況。手術(shù)原則為T1可行局部切除，T2及以上需行經(jīng)腹會陰直腸癌切除術(shù)。PLWH圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、住院天數(shù)、治療費用與常人無異，需要注意的是術(shù)后出血較常人高（5.1%比1.5%）[7]。

術(shù)后輔助化療的方案應(yīng)由腫瘤學家和HIV感染學家共同制定，避免DDIs。NCCN推薦治療腫瘤期間，采用含有整合酶抑制劑而不含藥理增強劑的HIV治療方案，DDIs可能性更小，耐受性更佳。如果發(fā)生DDIs，NCCN的建議依次為：①替換為一種DDI可能性較小的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物；②選擇一種DDI可能性較小的替代性抗腫瘤治療方案；③暫停ART，但必須經(jīng)HIV專家評估。本指南中特別提到目前不推薦在PLWH肛管癌患者的標準化放療中加入西妥昔單抗，因為有臨床試驗發(fā)現(xiàn)對于肛管癌聯(lián)用西妥昔單抗和順鉑/5-FU+放療的毒性反應(yīng)相當大[8]。

PLWH肛管癌患者治療后的隨訪檢測應(yīng)按照NCCN肛管癌指南進行，但肛門鏡的檢查應(yīng)更為頻繁（每3～6個月1次，持續(xù)3年）。本指南中特別指出希望繼續(xù)進行被動肛交的患者應(yīng)與保健人員討論治療后的骨盆理療和肛門擴張治療。

4 臨床工作體會

筆者所在上海市公共衛(wèi)生臨床中心是上海市艾滋病診治中心，是上海、華東乃至全國為HIV感染者提供專業(yè)綜合診治的臨床醫(yī)療機構(gòu)?；诨颊邆€人和社會的客觀原因，以往PLWH外科疾病相對就醫(yī)困難。2008年我院創(chuàng)建外科，極大改善了這一情況，十余年來，為近3 000例PLWH施行了各類普外科手術(shù)，復雜至肝癌切除術(shù)、膽管癌根治術(shù)，簡單至肛瘺切除術(shù)，積累了大量臨床經(jīng)驗。對于PLWH惡性腫瘤的治療一直遵循ART與外科手術(shù)治療同步進行的原則。結(jié)合我院特色，建立PLWH惡性腫瘤診療多學科團隊，HIV感染學家全程參與，避免ART和抗腫瘤治療相互影響。PLWH的手術(shù)操作和護理與非HIV感染者無異，唯需注意避免職業(yè)暴露。如不慎發(fā)生職業(yè)暴露，我院有標準處理評估流程，必要時1 h內(nèi)開始使用預(yù)防性藥物。我院同時也為兄弟醫(yī)院提供HIV職業(yè)暴露后處理。HIV并不可怕，PLWH享有與普通患者同樣的健康權(quán)和平等的接受診療權(quán)，隨著ART的發(fā)展進步，PLWH的壽命越來越長，罹患惡性腫瘤的可能性越來越大，遵循指南給予規(guī)范的治療應(yīng)成為所有醫(yī)務(wù)人員臨床工作的守則。

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