肝纖維化診斷及治療共識(2019年)*

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肝纖維化(hepatic fibrosis)或肝硬化(cirrhosis)在國際疾病分類-11(international classification of diseases, ICD-11)中為DB93.0。肝纖維化是指肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(膠原、糖蛋白、蛋白多糖等)彌漫性過度沉積和異常分布，是肝臟對慢性損傷的病理性修復(fù)反應(yīng)，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展過程中的關(guān)鍵步驟和影響慢性肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，即肝硬化，臨床上出現(xiàn)肝功能減退和門靜脈高壓表現(xiàn)。肝纖維化在組織學(xué)上是可逆的，肝硬化逆轉(zhuǎn)較為困難，但仍有少部分可逆轉(zhuǎn)[1]。

目前，肝活組織檢查(簡稱肝活檢)仍然是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。盡管一些血清學(xué)診斷模型、瞬時(shí)彈性成像(transient elastography, TE)等無創(chuàng)性檢測方法對肝纖維化有較高的診斷價(jià)值，但仍有待進(jìn)一步完善。肝纖維化治療方面，尚無公認(rèn)特異、有效的化學(xué)藥物和生物制劑。在藥物臨床研究方面，其目標(biāo)人群、適應(yīng)證、療程、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)、替代指標(biāo)等尚待完善和統(tǒng)一。因此，肝纖維化在診斷、治療以及藥物開發(fā)研究等方面仍有不少分歧和爭議，尚缺乏共識。2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝纖維化學(xué)組在曾民德、王泰玲、王寶恩等教授的組織下，制定了《肝纖維化診斷及療效評估共識》[2]，該共識對指導(dǎo)肝纖維化的臨床診治提供了很大的幫助。近年來，肝纖維化基礎(chǔ)和臨床研究及其認(rèn)知方面取得不少進(jìn)展，廣大臨床醫(yī)師和相關(guān)工作人員迫切需要更新相關(guān)知識，以指導(dǎo)臨床診療、科研和學(xué)術(shù)交流。為此，學(xué)會(huì)組織國內(nèi)本領(lǐng)域相關(guān)專家，對相關(guān)資料進(jìn)行整理和分析，形成《肝纖維化診斷及治療共識(2019年)》，以期更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理診治肝纖維化。隨著肝纖維化診治研究的不斷深入，本共識將適時(shí)更新。

本共識采用推薦分級的評估、制定和評價(jià)(GRADE)系統(tǒng)，對循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量和共識級別進(jìn)行評估(表1)[3]。在形成共識時(shí)，不僅要考慮證據(jù)質(zhì)量，還應(yīng)權(quán)衡干預(yù)的利弊和負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀的可變性，以及資源合理利用、推薦措施的公平性和可實(shí)施性等因素。

表1 證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度分級標(biāo)準(zhǔn)

一、 肝纖維化診斷和評估

(一)肝活檢組織病理學(xué)

目前，肝活檢組織病理學(xué)檢查仍是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。由于肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，少數(shù)病例可能會(huì)發(fā)生并發(fā)癥，如疼痛、出血、感染甚至死亡，不易被患者接受且費(fèi)用較高等缺點(diǎn)限制了該方法的普遍應(yīng)用。為進(jìn)一步降低肝活檢風(fēng)險(xiǎn)，需嚴(yán)格把握適應(yīng)證和禁忌證，推薦在影像學(xué)引導(dǎo)下行肝活檢。存在腹水、凝血功能異?；蜓“?60×109/L時(shí)，經(jīng)皮肝活檢風(fēng)險(xiǎn)較大，此時(shí)可選擇經(jīng)頸靜脈肝活檢。在組織病理學(xué)診斷方面尚存在觀察者內(nèi)和觀察者間差異。

1. 肝活檢組織病理學(xué)檢查的基本要求：組織病理學(xué)檢查是明確診斷、衡量炎癥活動(dòng)度和纖維化程度以及判定藥物療效的重要依據(jù)。為避免穿刺組織太少給正確診斷帶來困難，應(yīng)力求使用粗針穿刺(最好是16G)，標(biāo)本長度須在1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，光學(xué)顯微鏡視野下至少包括6個(gè)以上門管區(qū)。肝穿刺標(biāo)本應(yīng)連續(xù)切片，常規(guī)行HE染色、網(wǎng)狀纖維染色和(或)Masson三色染色，以準(zhǔn)確判斷肝組織內(nèi)炎癥活動(dòng)度、結(jié)構(gòu)改變和纖維化程度，并根據(jù)需要增加免疫組化染色、病毒抗原或核酸原位雜交檢測，以及PCR、酶學(xué)、金屬含量檢測等，以進(jìn)一步滿足基礎(chǔ)和臨床研究以及評估藥物療效的需要。病理醫(yī)師應(yīng)力求對病變定性準(zhǔn)確，程度劃分恰當(dāng)，并與臨床密切結(jié)合，保證病理學(xué)診斷的準(zhǔn)確性[4]。

2. 肝組織炎癥分級和纖維化分期：肝組織損害程度以炎癥分級(grading, G)和纖維化分期(staging, S)表示。分級系依據(jù)壞死和炎癥程度評估病變活動(dòng)程度；分期系依據(jù)纖維化程度和肝硬化形成表示疾病進(jìn)展情況，與病程有關(guān)，并影響治療和預(yù)后。但任何一個(gè)評分系統(tǒng)中的數(shù)字都只代表對某種病變類型的半定量評估，而非絕對定量，與界面肝炎、門管區(qū)炎癥、肝細(xì)胞損傷等不同損傷程度的界定均不呈線性相關(guān)。1981年Knodell等[5]最早提出慢性活動(dòng)性肝炎的半定量評分系統(tǒng)，將分級和分期結(jié)果分別計(jì)分，獲得組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(histological activity index, HAI)。Knodell評分系統(tǒng)的主要缺點(diǎn)在于將炎癥壞死和纖維化合并，但這兩種病變在組織學(xué)上并非平行發(fā)生；且HAI為加權(quán)計(jì)數(shù)，會(huì)導(dǎo)致計(jì)數(shù)不連貫。因此，Knodell評分系統(tǒng)目前已較少應(yīng)用。目前常用的有Scheuer、METAVIR和Ishak評分系統(tǒng)。

Scheuer評分系統(tǒng)將肝纖維化分為0～4期[6]。該方法的缺陷主要在于，對于嚴(yán)格區(qū)分1期(門管區(qū)擴(kuò)大)與2期(門管區(qū)周圍纖維化)部分病例有一定困難。同時(shí)，對于3期描述“纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂”的具體定義也不明確。

Ishak評分系統(tǒng)是Knodell評分系統(tǒng)的改良版，將肝纖維化分為0～6期[7]，是目前國際上前后病例對照研究中評估肝纖維化變化最敏感、最常用的方法。該評分系統(tǒng)可區(qū)分1、2期的“短纖維間隔”和3、4期的“完全纖維間隔形成”，還可明確分辨門管區(qū)-中央靜脈橋接纖維化和門管區(qū)-門管區(qū)橋接纖維化，但該系統(tǒng)中的定性描述語言如“少數(shù)”和“大多數(shù)”無明確定義，因而具有一定主觀性。近期國內(nèi)外學(xué)者為減少人為誤差，對Ishak評分系統(tǒng)中的“少數(shù)”和“大多數(shù)”進(jìn)行了量化，“少數(shù)”是指1～3條纖維間隔，超過3條為“大多數(shù)”，并根據(jù)纖維間隔和假小葉數(shù)目進(jìn)行分期。Ⅰ期：無纖維間隔；Ⅱ期：1條纖維間隔；Ⅲ期：2～3條纖維間隔；Ⅳ期：4條纖維間隔；Ⅴ期：4條或以上纖維間隔+明確1～3個(gè)假小葉；Ⅵ期：3個(gè)以上假小葉[7-8]。

METAVIR評分系統(tǒng)將肝纖維化分為0～4期[9]。該系統(tǒng)未將門管區(qū)-門管區(qū)與門管區(qū)-中央靜脈橋接纖維間隔區(qū)分分類，且對于“纖維間隔”，也未指明是否包括不完全纖維間隔和橋接纖維間隔。一般認(rèn)為，完全橋接纖維化應(yīng)作為明確的病理學(xué)特征，可定義為2期。

上文介紹的四個(gè)評分系統(tǒng)均為半定量性質(zhì)，即作為一種數(shù)字概念僅代表某一病理學(xué)模式的分類，而非絕對定量。如某一特征的評分為2，并不等同于兩個(gè)1之和或4的一半，而僅僅是1和3之間的計(jì)數(shù)，故評分不能用于相互比較或換算。表2和表3為四個(gè)評分系統(tǒng)及其關(guān)聯(lián)性和優(yōu)缺點(diǎn)比較，這些評分系統(tǒng)均重視纖維間隔(橋接纖維化)的出現(xiàn)對判斷病變進(jìn)程的意義[10]。組織學(xué)分期按S0～S4劃分：S0為無纖維化；S1為輕度纖維化；S2為中度纖維化；S3為進(jìn)展期肝纖維化；S4為肝硬化。目前肝纖維化的臨床病理學(xué)分期診斷中，普遍注重判別有無顯著纖維化(significant fibrosis)的意義：S0-1表示無顯著纖維化；纖維間隔或橋接纖維化出現(xiàn)，即Scheuer和METAVIR≥S2或Ishak≥S3定義為顯著纖維化；Scheuer和METAVIR≥S3或Ishak≥S4定義為進(jìn)展期纖維化(advanced fibrosis)。

1995年國內(nèi)學(xué)者以Scheuer評分系統(tǒng)為基礎(chǔ)修訂了慢性肝炎的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)(表4)，并廣泛應(yīng)用于臨床。近期有學(xué)者提出了評估肝纖維化/肝硬化逆轉(zhuǎn)的新的病理學(xué)分類，稱為P-I-R分類，該分類對有纖維間隔(Ishak≥S3)作進(jìn)一步分析，根據(jù)纖維間隔所占比例，將肝纖維化分為進(jìn)展型(progressive, P)、逆轉(zhuǎn)型(regressive, R)和不確定型(indeterminate, I)三類[11]，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出了肝纖維化評價(jià)的新標(biāo)準(zhǔn)，即“北京標(biāo)準(zhǔn)”。該標(biāo)準(zhǔn)包含炎癥活動(dòng)度、肝纖維化分期和P-I-R三部分。加入P-I-R評分不僅為評估肝纖維化的動(dòng)態(tài)變化提供了依據(jù)，也有助于評估治療前后肝纖維化分期無變化者。P-I-R分類可細(xì)分出具有纖維化逆轉(zhuǎn)趨勢的患者，是對傳統(tǒng)肝纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)的有益補(bǔ)充，在組織學(xué)上進(jìn)一步明確了肝纖維化逆轉(zhuǎn)的定義。

表2 四種肝纖維化分期半定量評分系統(tǒng)及其關(guān)聯(lián)性

PF：門管區(qū)纖維化；P-P：門管區(qū)-門管區(qū)橋接纖維化；P-C：門管區(qū)-中央靜脈橋接纖維化；±：可有或可無

表4 慢性肝炎分級分期標(biāo)準(zhǔn)(1995年，北京)[11]

表3 四種肝纖維化評分系統(tǒng)優(yōu)缺點(diǎn)比較

3. 圖像分析對肝組織進(jìn)行定量評估：傳統(tǒng)染色的圖像分析為計(jì)算膠原比例區(qū)(collagen proportionate area, CPA)，設(shè)備簡單，易于推廣。最近發(fā)展起來的非染色成像技術(shù)，結(jié)合數(shù)字病理學(xué)的自動(dòng)量化系統(tǒng)組織圖像定量技術(shù)能對肝臟病理學(xué)圖像進(jìn)行自動(dòng)分析，在肝小葉特定部位提取超過100個(gè)膠原蛋白特征參數(shù)用于肝纖維化的量化評估，可為病理學(xué)專家提供精確、客觀的數(shù)據(jù)[12]。使用非染色組織纖維化成像系統(tǒng)，肝組織樣本無需染色處理，具有精確、客觀、便捷、可重復(fù)性好等優(yōu)勢。基于此技術(shù)建立的肝纖維化評估新方法qFibrosis可用于定量評估肝纖維化嚴(yán)重程度。qFibrosis由組織膠原蛋白的87個(gè)特征參數(shù)構(gòu)建而成，具有高精確性和可重復(fù)性，可修正由觀察者自身偏差引起的誤差，優(yōu)于CPA測定方法。qFibrosis能有效區(qū)分Ishak評分系統(tǒng)所確定的S5與S6的差異，可監(jiān)測從非肝硬化到肝硬化的轉(zhuǎn)變現(xiàn)象，未來或可用于臨床肝纖維化診斷和藥物療效等的評估，有很好的應(yīng)用前景。

4. 組織病理學(xué)診斷的局限性：肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，不易被患者接受，約0.3%的患者肝穿刺后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，使其臨床應(yīng)用受到限制。此外，肝纖維化的不均勻性分布常導(dǎo)致組織學(xué)評估錯(cuò)誤[13]。非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)纖維化的不均勻性較慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)明顯，這與不同區(qū)域肝實(shí)質(zhì)損傷后愈合的差異有關(guān)。慢性肝病炎癥活動(dòng)度病理學(xué)分級診斷的準(zhǔn)確性一般高于纖維化分期診斷，分級診斷可僅誤差1級，而分期診斷(S3和S4)可誤差1～2期。應(yīng)用METAVIR評分系統(tǒng)評估肝臟左、右葉之間的炎癥和纖維化程度，可發(fā)現(xiàn)炎癥分級至少差異1級者占24%，而纖維化分期至少差異1期者占33%[13]。傳統(tǒng)的適宜肝活檢標(biāo)本長度為1.5 cm并含有4～5個(gè)門管區(qū)，但近年來此標(biāo)準(zhǔn)已普遍不被接受。應(yīng)用半定量評分系統(tǒng)評估肝纖維化，標(biāo)本長度應(yīng)≥(2.0～2.5) cm，寬度>(1.2～1.4) mm，含有11～15個(gè)門管區(qū)。如使用METAVIR評分系統(tǒng)，標(biāo)本長度應(yīng)至少為2.5 cm；Ishak評分系統(tǒng)的標(biāo)本長度應(yīng)至少為2.0 cm，寬度為1.4 mm，含有至少11個(gè)門管區(qū)[13]。長度為2.0 cm的肝活檢標(biāo)本的肝組織僅為整個(gè)肝臟的5萬分之一，標(biāo)本過小可能導(dǎo)致纖維化分期被低估，肝硬化漏診率可達(dá)15%～30%[14]。標(biāo)本長度不夠和標(biāo)本破碎造成的標(biāo)本錯(cuò)誤是病理學(xué)診斷失敗的常見原因，由之引起的分級和分期假陰性分別占10.1%和4.5%，主要與標(biāo)本過小有關(guān)；而纖維化分期的假陽性發(fā)生率為3.5%，主要與標(biāo)本破碎有關(guān)[15]?；顧z標(biāo)本的組織學(xué)分析依賴于病理醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和技能，且存在主觀傾向，易產(chǎn)生觀察者內(nèi)和觀察者間差異。肝臟病理學(xué)家行纖維化分期診斷的觀察者內(nèi)一致性為60%～90%，觀察者間一致性為70%～90%[4]。

推薦意見1 肝活檢組織病理學(xué)檢查是肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)(A1)。肝組織標(biāo)本長度須在1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，在光學(xué)顯微鏡視野下至少包括6個(gè)以上門管區(qū)(B1)。

推薦意見2 臨床上肝組織炎癥和纖維化的病理學(xué)診斷采用Scheuer評分系統(tǒng)，藥物治療前后肝纖維化變化的評估采用Ishak評分系統(tǒng)(B1)。必要時(shí)應(yīng)用圖像分析對肝組織進(jìn)行纖維化定量評估(B2)。

(二)肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)

HVPG是肝靜脈楔壓與肝靜脈自由壓之間的差值，反映門靜脈與腔靜脈之間的壓力差。對于竇性原因?qū)е碌拈T靜脈高壓，HVPG可間接反映門靜脈壓力。HVPG≥10 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)是診斷臨床顯著性門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension, CSPH)的金標(biāo)準(zhǔn)，提示肝硬化代償期患者發(fā)生靜脈曲張、失代償事件(靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病等)和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)升高；HVPG≥12 mm Hg是患者發(fā)生靜脈曲張出血的高危因素；HVPG≥16 mm Hg提示肝硬化門靜脈高壓患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高；HVPG≥20 mm Hg提示肝硬化急性靜脈曲張出血患者的止血治療失敗率和死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，基于HVPG的肝硬化危險(xiǎn)分層和個(gè)體化治療是目前該領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)[16]。此外，HVPG能反映肝臟整體結(jié)構(gòu)和功能的改變，避免肝活檢的取樣誤差，可作為肝活檢的有效補(bǔ)充[17]。研究結(jié)果表明，HVPG與肝纖維化分期顯著相關(guān)。肝纖維化程度愈重，慢性肝病患者的HVPG值愈高，CSPH以及肝硬化失代償事件發(fā)生率也愈高。然而，HVPG對操作技術(shù)水平有一定要求，且屬于創(chuàng)傷性檢查，竇前性等不同部位、性質(zhì)的病變對其測定值有影響，因此應(yīng)加強(qiáng)HVPG的標(biāo)準(zhǔn)化檢測，重視無創(chuàng)替代技術(shù)的研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用價(jià)值[18]。

推薦意見3 HVPG與進(jìn)展期肝纖維化程度相關(guān)，是肝硬化門靜脈高壓診斷和危險(xiǎn)分層的金標(biāo)準(zhǔn)，其標(biāo)準(zhǔn)化檢測和無創(chuàng)替代技術(shù)在肝硬化治療目標(biāo)評估中具有重要價(jià)值(B1)。

(三) 血液生物化學(xué)指標(biāo)

目前尚缺乏血清特異性肝纖維化診斷指標(biāo)[19-20]，單一血液指標(biāo)對肝纖維化評估作用有限，聯(lián)合檢測和評估可提高診斷價(jià)值。目前已對數(shù)個(gè)以血液學(xué)檢查結(jié)果為參數(shù)的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型進(jìn)行了評價(jià)，部分模型診斷價(jià)值較高(表5)[21-30]。無創(chuàng)診斷模型可在一定程度上替代肝活檢，減少30%～40%的肝活檢需要。需要注意的是，這些診斷模型大多來自慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)和CHC，且只對無纖維化或有極重度纖維化的患者有診斷價(jià)值，對中間程度肝纖維化以及其他原因所致肝纖維化分期的預(yù)測價(jià)值不盡人意[31]。目前，較簡單且有臨床應(yīng)用價(jià)值的無創(chuàng)診斷模型主要有APRI(APRI=AST×100/血小板)和 FIB-4[FIB-4=(年齡×AST)/(血小板×ALT1/2)][21-22]。APRI的構(gòu)建源于CHC患者，成人APRI≥2預(yù)示發(fā)生肝硬化，APRI<1用于排除肝硬化，但近年研究結(jié)果顯示該指數(shù)對CHB的診斷價(jià)值并不高。FIB-4可用于CHB患者，≥3.25用于診斷METAVIR≥F3、<1.45用于排除METAVIR≥F3的診斷效能較高。

推薦意見4 目前尚缺乏準(zhǔn)確性高的肝纖維化血液學(xué)診斷指標(biāo)，F(xiàn)IB-4、APRI等對診斷有一定幫助，可減少 30%～40%的肝活檢需要(B2)。

(四)影像學(xué)評估

影像學(xué)診斷因具有無創(chuàng)、重復(fù)性高等優(yōu)勢，逐漸應(yīng)用于評估肝纖維化程度。常規(guī)超聲、CT、MRI對于早期肝纖維化常無特征性發(fā)現(xiàn)，對肝纖維化的早期診斷意義不大。TE和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography, MRE)是目前無創(chuàng)性診斷和評估肝纖維化較有前景的方法[32]。聲脈沖輻射力(acoustic radiation force impulse, ARFI)彈性成像和二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elasto-graphy, 2D-SWE)尚處于臨床研究階段。

1. 超聲：傳統(tǒng)二維超聲通常通過肝臟表面和邊緣形態(tài)、肝包膜厚度、肝實(shí)質(zhì)回聲、肝右葉最大斜徑、門靜脈主干和左右支內(nèi)徑、脾長徑和厚度、脾靜脈內(nèi)徑和門靜脈每分鐘血流量、膽囊壁厚度等指標(biāo)/參數(shù)評估肝纖維化程度。但診斷標(biāo)準(zhǔn)紛繁復(fù)雜，以及儀器型號、醫(yī)師主觀判斷等方面的差別，使其在肝纖維化診斷方面的臨床實(shí)用性欠佳[33]。超聲造影診斷肝纖維化已取得一定進(jìn)展，但僅限于重度肝纖維化、肝硬化和肝臟占位的診斷，對早期肝纖維化的診斷和分期無可靠指導(dǎo)意義。

2. CT和MRI：常規(guī)CT/MRI檢查包括平掃和增強(qiáng)掃描，可觀察肝臟形態(tài)學(xué)改變，但難以對早期肝纖維化進(jìn)行定量評估，對肝硬化和肝占位有較高價(jià)值[34]。

表5 常用血清學(xué)診斷模型診斷價(jià)值

AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；TIMP-1：組織金屬蛋白酶抑制劑-1；PⅢNP：Ⅲ型前膠原氨基端肽；BMI：體質(zhì)指數(shù)；AUROC：ROC曲線下面積

推薦意見5 常規(guī)超聲、CT、MRI對于早期肝纖維化無特征性發(fā)現(xiàn)，對肝纖維化早期診斷意義不大，但有助于診斷肝硬化和發(fā)現(xiàn)肝占位(C2)。

3. 彈性成像

①TE：TE是一種較新的無創(chuàng)性肝纖維化診斷技術(shù)，通過測定肝臟彈性評估肝纖維化程度，目前已應(yīng)用于臨床的是FibroScan和FibroTouch。其基本原理為利用特殊探頭震動(dòng)產(chǎn)生一個(gè)瞬時(shí)低頻脈沖激勵(lì)，使肝組織產(chǎn)生瞬間位移和剪切波，跟蹤并采集剪切波可獲得組織彈性模量，通過肝臟硬度測定(liver stiffness measurement, LSM)評估肝纖維化程度。剪切波速度越大，LSM值越高，檢測區(qū)內(nèi)肝組織越硬。TE檢查需嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)嵤?，患者取仰臥位，右手置于頭后，右上肢充分外展，暴露肝右葉區(qū)肋間隙。通常取劍突水平線、右腋中線和肋骨下緣所包圍的區(qū)域?yàn)闄z測區(qū)域。探頭垂直緊貼皮膚，于肋間隙選定測量位置。操作者應(yīng)接受規(guī)范培訓(xùn)并嚴(yán)格遵守操作規(guī)程，操作經(jīng)驗(yàn)最好在500次以上；操作者不宜頻繁更換。有效檢測需滿足以下條件：同一檢測點(diǎn)至少成功檢測10次，檢測值四分位間距與中位數(shù)比值<0.3 。肝臟炎癥和膽紅素水平可影響LSM值。因此，患者應(yīng)在血清膽紅素≤51 μmol/L的情況下，于空腹或餐后3 h接受檢測，過量飲酒者應(yīng)戒酒1周后接受檢測；診斷界值的選擇需參照病因和血清ALT水平，并排除右心衰竭可能[35-37]。

在膽紅素正常、ALT<5×正常值上限(ULN)的CHB患者中，TE診斷肝硬化的ROC曲線下面積(AUROC)為0.90～0.94；確定診斷建議界值13.1～21.3 kPa，特異性0.93～0.97，陽性似然比(positive likelihood ratio, PLR)8～19；排除診斷建議界值8.4～11.6 kPa，敏感性0.90～0.98，陰性似然比(negative likelihood ratio, NLR)0.02～0.12[37-38]。診斷進(jìn)展期肝纖維化(S3)的AUROC為0.87～0.94，確定診斷建議界值10.0～12.4 kPa，特異性0.92～0.98，PLR 10.5～25.5；排除診斷建議界值5.8～8.1 kPa，敏感性0.86～0.96，NLR 0.07～0.16。診斷顯著肝纖維化的AUROC為 0.82～0.86，確定診斷建議界值9.0～9.8 kPa，特異性0.95～0.97，PLR 6.4～17.3[39]。在ALT正?；颊咧?，TE診斷CHB肝硬化的AUROC 為0.96；確定診斷建議界值12.0 kPa，特異性0.95，PLR 12.9；排除診斷建議界值9.0 kPa，敏感性1.0，NLR 0；診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUROC為0.90，確定診斷建議界值9.0 kPa，特異性1.0；排除診斷建議界值6.0 kPa，敏感性0.93，NLR 0.15。鑒于CHB患者的LSM檢測受炎癥等因素影響，懷疑LSM假性升高者可考慮改日再次檢測確認(rèn)。經(jīng)核苷酸類似物抗乙型肝炎病毒(HBV)治療78周后，LSM值下降提示肝臟炎癥程度明顯改善[40-41]。

推薦意見6 在CHB患者中，膽紅素正常、ALT<5×ULN的CHB患者LSM≥17.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥12.4 kPa(1×ULN

TE診斷CHC患者肝硬化的AUROC為0.90～0.97，確定診斷建議界值12.5～14.6 kPa，特異性0.85～0.95，PLR 5.1～16.6；排除診斷建議界值9.3～14.6 kPa，敏感性0.72～0.94，NLR 0.07～0.31[42-43]。診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUROC 為0.83～0.95，確定診斷建議界值8.6～9.6 kPa， 特異性0.80～0.97，PLR 3.6～21.5，不同研究建議界值的證據(jù)強(qiáng)度缺乏一致性；排除診斷建議界值7.3～8.6 kPa，敏感性0.94～0.80，NLR 0.07～0.2。診斷顯著肝纖維化的AUROC為 0.73～0.86，確定診斷建議界值6.8～8.8 kPa，特異性0.75～0.91，PLR 2.3～6.8，缺乏足夠證據(jù)強(qiáng)度確定診斷，合理診斷界值應(yīng)高于9.0 kPa。

推薦意見7 CHC患者LSM≥14.6 kPa考慮肝硬化，LSM<10.0 kPa排除肝硬化；LSM<7.3 kPa排除進(jìn)展期肝纖維化，目前缺乏進(jìn)展期肝纖維化、顯著肝纖維化的可靠診斷界值(A1)。

幾項(xiàng)較大樣本研究涉及TE診斷成人非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)患者的肝纖維化。Cassinotto等[44]的研究因納入了肝活檢組織長度僅 10～15 mm的受試者，可能存在肝纖維化被低估、肝硬化漏診而導(dǎo)致診斷界值、陽性預(yù)測值、PLR降低；Siddiqui等[45]的研究中，肝活檢與TE非同步進(jìn)行，時(shí)間差可長達(dá)12個(gè)月，結(jié)果顯示TE可較好地鑒別進(jìn)展期與早期肝纖維化。成人NAFLD中，LSM≥15.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥11.0 kPa考慮進(jìn)展期肝纖維化，LSM<10.0 kPa考慮排除肝硬化，LSM<8.0 kPa考慮排除進(jìn)展期肝纖維化，LSM 處于8.0～11.0 kPa的患者需接受肝活檢明確肝纖維化狀態(tài)。涉及TE診斷酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)肝纖維化的研究均包含肝活檢組織長度10～15 mm的病例。LSM 19.7 kPa診斷肝硬化，特異性90%，PLR 9.7[46]。ALD患者LSM≥20.0 kPa考慮肝硬化，LSM<12.5 kPa排除肝硬化，LSM<9.5 kPa排除進(jìn)展期肝纖維化。自身免疫性肝炎肝纖維化無創(chuàng)性診斷的meta分析中，LSM 16.0～19.0 kPa診斷肝硬化的PLR為5.1～92.3，中位數(shù)12.4 kPa排除診斷的NLR為0.14；LSM中位數(shù)10.7 kPa診斷進(jìn)展期肝纖維化的PLR為7.7，中位數(shù)8.5 kPa排除診斷的NLR為0.24；LSM 9.0～11.1 kPa診斷顯著肝纖維化的PLR為14.6。建議自身免疫性肝炎肝纖維化診斷界值參照ALT<2×ULN的CHB標(biāo)準(zhǔn)；對于原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholan-gitis, PBC)，目前尚缺乏可靠診斷界值[47]。

推薦意見8 成人NAFLD中，LSM≥15.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥11.0 kPa考慮進(jìn)展期肝纖維化，LSM<10.0 kPa考慮排除肝硬化，LSM<8.0 kPa考慮排除進(jìn)展期肝纖維化；LSM處于8.0～11.0 kPa的患者需行肝活檢以明確肝纖維化狀態(tài)(B2)。ALD患者LSM≥20.0 kPa考慮肝硬化，LSM<12.5 kPa排除肝硬化，LSM<9.5 kPa排除進(jìn)展期肝纖維化(C2)。自身免疫性肝炎肝纖維化診斷界值參照ALT<2×ULN的CHB標(biāo)準(zhǔn)；目前對于PBC尚缺乏可靠診斷界值(C2)。

②MRE：MRE是在MR技術(shù)基礎(chǔ)上加入應(yīng)變聲波(波長)檢測系統(tǒng)，從而將組織彈性程度與MR圖像相結(jié)合的新成像技術(shù)，是近年來肝纖維化無創(chuàng)性診斷技術(shù)的研究熱點(diǎn)。目前研究結(jié)果表明，MRE評估肝纖維化具有很高的信度。Singh等[48]納入12項(xiàng)研究、697例慢性肝病患者的meta分析顯示，MRE診斷纖維化≥S1、≥S2、≥S3和S4的AUROC分別為0.84(0.76～0.92)、0.88(0.84～0.91)、0.93(0.90～0.95)和0.92(0.90～0.94)，診斷準(zhǔn)確性不受患者性別、年齡、肥胖和肝臟炎癥活動(dòng)度的影響。

與TE技術(shù)相比，MRE有其獨(dú)特的優(yōu)勢[49]：首先，MRE不受采集聲窗和檢查路徑的限制，可掃描整個(gè)肝臟，對其進(jìn)行全面評估，避免了抽樣誤差；其次，實(shí)施MRE時(shí)可添加其他MRI技術(shù)對腹部臟器進(jìn)行全方位、一站式檢查；再次，MRE相對不受患者腹水、肥胖等因素的影響，操作者依賴性也較低。但MRE的實(shí)施需配備額外的硬件，檢查相對耗時(shí)，檢查費(fèi)用高于超聲，且尚無統(tǒng)一的不同病因肝纖維化MRE肝彈性值，使其普及和臨床應(yīng)用受到限制。

推薦意見9 MRE是目前對肝纖維化分期診斷效能較高的無創(chuàng)性評估方法，其總體診斷效能優(yōu)于TE(B1)，但尚未建立統(tǒng)一的不同病因肝纖維化MRE肝彈性值。

二、肝纖維化治療

目前，臨床上尚無特異有效的抗肝纖維化治療方法，主要是通過治療引起肝損傷的基礎(chǔ)疾病緩解肝損傷和炎癥，并對肝纖維化進(jìn)行防治。

(一)治療目標(biāo)

肝纖維化治療旨在阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善肝臟功能和結(jié)構(gòu)，延緩肝硬化及其失代償?shù)陌l(fā)生，改善患者生活質(zhì)量，延長生存期[50-51]。

(二)治療方法

肝纖維化治療包括病因治療和抗肝纖維化治療兩個(gè)方面。

1. 病因治療：抗肝纖維化治療目前最重要的是病因治療。有效抑制和清除慢性肝炎病毒[HBV和丙型肝炎病毒(HCV)]復(fù)制、以藥物根除血吸蟲感染、解除膽汁淤積或治療相關(guān)病因、NAFLD患者控制體質(zhì)量以及改善相關(guān)代謝紊亂、ALD患者戒酒、血色素沉著病患者進(jìn)行放血治療、自身免疫性肝病患者應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療等，可減輕肝臟持續(xù)損傷，促進(jìn)纖維化肝組織修復(fù)。

臨床上關(guān)于肝硬化患者病變消退的報(bào)道越來越多，近期臨床研究證據(jù)支持肝硬化可以逆轉(zhuǎn)的結(jié)果令人鼓舞[52]。Marcellin等[53]的開放試驗(yàn)結(jié)果顯示，以替諾福韋酯治療CHB患者能實(shí)現(xiàn)肝纖維化和肝硬化的逆轉(zhuǎn)，經(jīng)5年替諾福韋酯治療后，近四分之三的基線期肝硬化慢性HBV感染患者不再有肝硬化。然而該研究樣本量較小、缺乏對照，且行第二次肝活檢的患者較少。不少文獻(xiàn)報(bào)道提示，一些患者雖有較好的病毒學(xué)應(yīng)答，但仍有肝纖維化存在或進(jìn)展，相關(guān)研究尚需進(jìn)一步加強(qiáng)。單純抗病毒治療不能完全解決病毒性肝炎肝纖維化的問題。

盡管有效的病因治療可延緩甚至逆轉(zhuǎn)部分肝纖維化，但僅少部分患者的肝硬化可逆轉(zhuǎn)。某些肝病目前缺乏病因治療方法，如自身免疫性肝炎、PBC等自身免疫性肝病無法消除病因，某些遺傳代謝性肝病也不能對因治療。因此病因治療并不能完全治療肝纖維化，也未能改善肝纖維化患者的結(jié)局，需尋找有效的抗肝纖維化治療方法[54]。

推薦意見10 治療肝纖維化的病因是肝纖維化治療的基礎(chǔ)，肝纖維化/部分肝硬化患者經(jīng)病因治療后可逆轉(zhuǎn)(A1)。

2．抗肝纖維化治療：肝纖維化是肝組織對損傷的修復(fù)過程，早期對肝組織的損傷修復(fù)具有重要的防御作用。因此在肝纖維化發(fā)生的早期階段，應(yīng)以病因治療和抗炎、保肝治療為主，進(jìn)展期和顯著肝纖維化期以及肝硬化期需進(jìn)行抗肝纖維化治療。慢性炎癥反應(yīng)是纖維化形成的前提和進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)力，抑制肝臟炎癥、肝細(xì)胞保護(hù)和抗氧化是抗肝纖維化的重要措施[55-56]。甘草酸類制劑為甘草的主要活性成分甘草酸和甘草甜素的衍生物，目前已發(fā)展至第四代，代表藥物為異甘草酸鎂注射液和甘草酸二銨腸溶膠囊。甘草酸類制劑具有類似糖皮質(zhì)激素的非特異性抗炎作用，而無抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、肝組織炎癥和纖維化[57]。水飛薊素是提取自水飛薊的黃酮類物質(zhì)，在肝臟中具有抗炎和抗纖維化作用[58]。糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥和免疫反應(yīng)，多年來用于治療自身免疫性肝炎。熊去氧膽酸具有抗炎、促進(jìn)膽汁分泌和抗凋亡作用，是治療PBC的主要藥物，可改善肝纖維化[59]。奧貝膽酸也有利膽和肝細(xì)胞保護(hù)作用，可增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)脂肪代謝，發(fā)揮抗炎和抗肝纖維化作用。在NASH臨床試驗(yàn)中，奧貝膽酸可明顯減輕NASH肝纖維化[60]。多烯磷脂酰膽堿具有抗氧化和抗纖維化雙重作用。ALD常與氧化應(yīng)激有關(guān)，后者可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)和纖維化，故多烯磷脂酰膽堿在ALD的治療中備受關(guān)注[61]。這些藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出較好的抗肝纖維化作用，但人體研究數(shù)據(jù)有限，有待進(jìn)一步深入研究[54]。

推薦意見11 目前尚無有效和公認(rèn)的抗肝纖維化化學(xué)藥物或生物制劑，肝細(xì)胞保護(hù)、抗炎、抗氧化和利膽藥可能有一定的治療作用(C2)。

國內(nèi)已有一些中成藥顯示出一定的抗肝纖維化作用，并已應(yīng)用于臨床治療。一些研究結(jié)果顯示中成藥可改善肝組織病理學(xué)、降低肝硬化靜脈曲張出血發(fā)生率等，臨床上廣泛使用的主要有扶正化瘀膠囊(片)[62]、安絡(luò)化纖丸[63]、復(fù)方鱉甲軟肝片[64]等。但尚需進(jìn)一步加強(qiáng)中藥產(chǎn)品的質(zhì)量控制，開展更多多中心規(guī)范臨床研究，尤其是“頭對頭”比較研究臨床結(jié)局，如肝纖維化進(jìn)展、逆轉(zhuǎn)、肝硬化失代償發(fā)生和死亡等，以進(jìn)一步證實(shí)其確切療效、安全性和作用特點(diǎn)。

推薦意見12 中醫(yī)中藥在抗肝纖維化治療方面有其獨(dú)特的功效，加強(qiáng)中藥質(zhì)量控制并開展多中心大型臨床研究，有助于進(jìn)一步確認(rèn)其療效和安全性(C2)。

處于研究開發(fā)階段的抗肝纖維化治療靶點(diǎn)和試驗(yàn)藥物很多，主要有抵抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑(如厄貝沙坦、洛沙坦)、趨化因子受體CCR2和CCR5雙重拮抗劑 (cenicriviroc)、小分子泛半胱天冬酶抑制劑(emricasan)、凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1抑制劑(selonsertib)、瘦素的天然反向調(diào)節(jié)劑脂聯(lián)素、核受體過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)的合成配體噻唑烷二酮類、胰高糖素樣肽-1類似物利拉魯肽(liraglutide)、抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)及其可溶性受體拮抗劑或蛋白酶(如羥尼酮)、脯氨酰羥化酶抑制劑、組織金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)抗體、松弛素(serelaxin)、內(nèi)皮素-1拮抗劑及其受體拮抗劑、賴氨酰氧化酶樣蛋白2(LOXL2)抗體(GS-6624)、肝細(xì)胞保護(hù)劑肝細(xì)胞核因子1α、4α等[54,65]。這些藥物尚處于臨床前和臨床試驗(yàn)階段，期待能有良好的療效和安全性[53,65]。

三、肝纖維化治療藥物臨床開發(fā)應(yīng)用

目前，抗肝纖維化藥物開發(fā)仍面臨很大的挑戰(zhàn)，主要是由于肝纖維化的形成過程和機(jī)制復(fù)雜，影響因素眾多，且個(gè)體之間存在較大差異，因此迄今尚無有效的化學(xué)藥物和生物制劑用于臨床治療。目前，臨床試驗(yàn)存在的主要問題有：慢性肝病肝纖維化一般病程較長，臨床試驗(yàn)不宜將生存獲益或臨床失代償事件發(fā)生減少作為臨床終點(diǎn)；發(fā)現(xiàn)新的藥物需時(shí)較長(8.5～14.0年)，且需大量經(jīng)濟(jì)投入；現(xiàn)有抗纖維化藥物試驗(yàn)仍需肝活檢判斷療效，亟需理想的生物學(xué)標(biāo)志物和影像學(xué)檢測技術(shù)用于無創(chuàng)性評估，縮短試驗(yàn)間期[66-67]。

1. 抗肝纖維化藥物臨床試驗(yàn)患者的選擇：確定抗纖維化治療候選者的入選標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)復(fù)雜的問題。NASH目前尚無有效的病因治療藥物，而正在進(jìn)行中或計(jì)劃進(jìn)行的大多數(shù)臨床試驗(yàn)系針對NASH，選擇哪些患者參加臨床試驗(yàn)，將主要由候選藥物的作用機(jī)制決定。例如，在肝硬化形成之前，抗炎藥在肝纖維化形成的中間階段可能有效，而促進(jìn)基質(zhì)降解的藥物在更晚期的纖維化中可能有效?；颊叻謱右矊⒒诟卫w維化進(jìn)展速率和風(fēng)險(xiǎn)、肝纖維化分期和(或)纖維化含量，且需考慮患者的性別、年齡、病因、乙醇攝入量、代謝綜合征等因素。所以選擇顯著肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化或早期肝硬化(Ishak 3～5期)患者，可能易于觀察到藥物的療效。

2. 關(guān)于基礎(chǔ)治療和合并用藥：在治療肝纖維化新藥的臨床研究中，需充分考慮病因治療對于抑制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程的重要性，應(yīng)以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，并根據(jù)目前肝纖維化及其原發(fā)病規(guī)范的、公認(rèn)的治療原則制訂合理的治療方案。針對病因的治療應(yīng)科學(xué)、規(guī)范。同時(shí)，應(yīng)充分考慮基礎(chǔ)治療中不同藥物或給藥方法可能給疾病帶來的不同影響。因此，在相關(guān)新藥研究中，對于目標(biāo)人群、藥物、劑量以及無法耐受或產(chǎn)生耐藥后的后續(xù)治療方案等均應(yīng)有明確、合理的限定，做到固定、統(tǒng)一治療方案和治療流程，以盡量消除對藥物療效分析評價(jià)可能的干擾和不利因素。研究結(jié)束后，應(yīng)充分評估患者的基礎(chǔ)治療對療效分析的影響。一般認(rèn)為目前應(yīng)用的抗炎保肝藥物如甘草酸類、水飛薊素類等具有一定的抗肝纖維化作用。新藥臨床研究中，對于是否能合并使用這類藥物以及用藥時(shí)長應(yīng)有明確、統(tǒng)一的規(guī)定，并應(yīng)充分考慮合并使用上述藥物對新藥療效評價(jià)可能的混雜影響。同時(shí)應(yīng)詳細(xì)記錄所有伴隨用藥的通用名、單次服用劑量和單位、服藥頻率和給藥途徑、開始和結(jié)束日期、給藥原因等。

推薦意見13 以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，應(yīng)選擇顯著肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化或早期肝硬化(Ishak 3～5期)患者觀察藥物療效(B1)。

3. 對照組設(shè)置和對照藥物選擇：因目前尚無公認(rèn)有效的肝纖維化治療化學(xué)藥物和生物制劑，無“陽性藥物”對照，因此臨床研究可設(shè)立安慰劑對照。

4. 療程：肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)緩慢的過程，其逆轉(zhuǎn)也同樣需要較長時(shí)間，因此抗肝纖維化藥物治療的給藥周期和觀察療程應(yīng)不少于12個(gè)月或更長的時(shí)間[66-67]。

推薦意見14 抗肝纖維化療程不少于12個(gè)月或更長的時(shí)間，最好設(shè)立安慰劑對照(B1)。

5. 主要指標(biāo)、次要指標(biāo)和相關(guān)要求：療效確證性試驗(yàn)中，應(yīng)以肝組織病理學(xué)改變?yōu)橹饕笜?biāo)進(jìn)行療效研究和評價(jià)。次要指標(biāo)可考慮以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，采用肝纖維化血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)以及超聲、CT、MRI、TE等檢查。進(jìn)行肝組織病理學(xué)研究的病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，臨床研究總病例數(shù)還應(yīng)符合相應(yīng)法規(guī)要求。

6. 療效評估：肝纖維化藥物療效評估最主要和重要的方法是肝活檢觀察組織病理學(xué)變化。主要療效評估可采用肝纖維化組織病理學(xué)半定量評分方法，建議采用國際公認(rèn)的Ishak肝纖維化評分系統(tǒng)。治療后肝纖維化分期下降1期及以上為逆轉(zhuǎn)，增加1期及以上為進(jìn)展，纖維化無變化且炎癥分級不增加為穩(wěn)定。應(yīng)同時(shí)評估肝臟病理學(xué)炎癥分級、LSM值以及相關(guān)血清生化指標(biāo)等。近年出現(xiàn)的肝纖維化組織病理學(xué)非染色圖像定量評估方法顯示出很好的應(yīng)用前景[68]。

推薦意見15 肝纖維化藥物療效評估以肝組織病理學(xué)為主要指標(biāo)，采用Ishak評分系統(tǒng)，治療后肝纖維化分期下降1期及以上為逆轉(zhuǎn)，肝纖維化增加1期及以上為進(jìn)展，肝纖維化無變化且炎癥分級不增加為穩(wěn)定?？垢卫w維化治療藥物有效率可定義為逆轉(zhuǎn)與穩(wěn)定的比例(B1)。

7. 不良反應(yīng)觀察：對接受了受試藥物的所有受試者都要進(jìn)行安全性評價(jià)。停服受試藥物、發(fā)生不良事件、伴隨用藥以及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)均應(yīng)列出并加以總結(jié)。注意區(qū)別不良事件的嚴(yán)重程度和強(qiáng)度，研究者應(yīng)對不良事件和研究藥物以及合并用藥之間可能存在的關(guān)聯(lián)作出評估。

四、未滿足的要求

1. 科學(xué)挑戰(zhàn)：對肝纖維化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識雖然取得了很大的進(jìn)步，但仍存在如下一些基本問題有待闡明：①肝臟為什么會(huì)再生？②肝纖維化和再生之間有什么聯(lián)系？隨著肝纖維化的進(jìn)展，肝再生能力減弱，控制這兩種不同反應(yīng)的機(jī)制和可能關(guān)聯(lián)是什么？③明顯肝纖維化和肝硬化時(shí)易發(fā)生肝細(xì)胞癌，此種關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制是什么？④干細(xì)胞在正常肝、肝纖維化、肝再生和肝細(xì)胞癌中各起什么作用？⑤肝纖維化與免疫之間以及肝纖維化對肝損傷的保護(hù)意義是什么？

2. 臨床挑戰(zhàn)：肝纖維化的無創(chuàng)性診斷和有效干預(yù)尚不盡人意。肝臟炎癥是肝纖維化進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)力，抗炎和肝細(xì)胞保護(hù)對肝纖維化進(jìn)程的作用及其地位如何？纖維化過程存在于機(jī)體各個(gè)組織器官，也是機(jī)體的抗損傷修復(fù)過程。因此，對于新藥的肝臟靶向性以及治療時(shí)機(jī)尚需積累更多證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。肝纖維化過程有多種細(xì)胞和因子參與，單一藥物療效可能有限，可能需要聯(lián)合用藥以及嘗試多靶點(diǎn)治療。聯(lián)合治療首先需有證據(jù)證明方案中各組分都有一定的療效?？垢卫w維化藥物療效、纖維化進(jìn)展及其程度評估仍需肝活檢病理學(xué)證據(jù)，目前尚缺乏相關(guān)無創(chuàng)性標(biāo)志物和檢測方法。上述問題均是目前需努力的方向，期待新的無創(chuàng)性診斷方法和有效治療方法問世。

顧問：

莊 輝 王福生 曾民德 胡錫琪 陳成偉

執(zhí)筆：

陸倫根 尤 紅 謝渭芬 賈繼東

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