原發(fā)性免疫缺陷性疾病在消化系統(tǒng)的表現(xiàn)

欒富娟 陳衛(wèi)昌

蘇州大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(215006)

根據(jù)國際免疫學聯(lián)合會統(tǒng)計，原發(fā)性免疫缺陷性疾病(primary immunodeficiency disorders, PIDD)包含300余種先天性免疫缺陷性疾病，其中約1/3的疾病有消化系統(tǒng)表現(xiàn)[1]。PIDDs疾病譜廣但發(fā)病率低，發(fā)病機制復雜，涉及細胞免疫、體液免疫、免疫吞噬系統(tǒng)等多個方面，臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為炎癥性、感染性、自身免疫性、器官特異性以及腫瘤性等，臨床上易發(fā)生誤診、漏診。此外，由于免疫系統(tǒng)遍布全消化道，故一種PIDDs可有多種消化系統(tǒng)表現(xiàn)，如常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency, CVID)可表現(xiàn)為反流性食管炎、慢性胃炎、胃腺癌、自身免疫性肝炎等[2]。同樣，不同PIDDs可有相似的消化系統(tǒng)表現(xiàn)，如X連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病[白細胞介素-2受體γ(interleukin-2 receptor gamma, IL2RG)缺乏]、CD3γ缺乏、高IgE綜合征等20余種疾病均可有類炎癥性腸病(inflam-matory bowel disease, IBD)表現(xiàn)[1]。因此，PIDDs與消化系統(tǒng)之間的關(guān)系難以簡單概括。本文重點介紹兩種常見的PIDDs——CVID和慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease, CGD)在消化系統(tǒng)的表現(xiàn)。

一、CVID

CVID是最常見的PIDD，是一種細胞免疫與體液免疫混合性免疫缺陷病，其特點為B細胞、T細胞功能缺失以及抗體缺乏導致免疫耐受[3]。其診斷標準包括血清IgG、IgA和(或)IgM水平降低、同族血凝素缺失和(或)對接種疫苗反應不良等[4]。該病在白種人中的患病率約為(2～4)/10萬[5]，發(fā)病年齡以20～40歲居多，9%～20%的CVID患者有消化系統(tǒng)表現(xiàn)[6]。

1. 臨床表現(xiàn)：CVID最常見的臨床表現(xiàn)是反復發(fā)作的感染尤其是肺部感染，也可累及消化道，表現(xiàn)為急性或慢性感染性腹瀉，常見的病原體包括細菌(如空腸彎曲桿菌)、真菌(如白色念珠菌)、病毒(最常見的是諾如病毒)、寄生蟲(最常見的是藍氏賈第鞭毛蟲)等[2]。然而，CVID患者的幽門螺桿菌(Hp)感染率并未較一般人群明顯升高，可能與多數(shù)患者曾反復使用抗菌藥物有關(guān)[7]。部分患者表現(xiàn)為自身免疫性疾病，可累及全消化道，故臨床表現(xiàn)多樣。胃受累時可有自身免疫性胃炎的臨床表現(xiàn)，如上腹痛、惡心嘔吐等；累及小腸時最常見的臨床表現(xiàn)為水樣瀉[8]，其次為腹痛、營養(yǎng)不良等，可能與小腸細菌過度生長、絨毛萎縮、炎性滲出以及吸收不良等有關(guān)；累及結(jié)直腸時臨床表現(xiàn)酷似IBD，可有腹痛、腹瀉、便血、體質(zhì)量下降等表現(xiàn)[7]。部分患者可有免疫介導的肝損傷，如原發(fā)性膽汁性膽管炎等[8-9]。CVID患者淋巴瘤發(fā)病率明顯升高，多為B細胞淋巴瘤，常侵犯結(jié)外淋巴組織，部分患者可表現(xiàn)為胸腔或腹腔淋巴結(jié)腫大、脾大，侵犯胃腸道時易誤診為黏膜相關(guān)淋巴樣組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤[10]。CVID患者的胃癌發(fā)生風險是一般人群的10倍[11]，目前認為胃體慢性萎縮性胃炎和廣泛腸化生是CVID相關(guān)胃癌的高危因素[12]。 CVID患者的結(jié)直腸癌發(fā)生率與一般人群無異。

2. 內(nèi)鏡表現(xiàn)：CVID可累及全消化道，包括食管、胃、十二指腸、空回腸和結(jié)直腸[2]，故內(nèi)鏡表現(xiàn)不一。累及食管者可有典型的反流性食管炎內(nèi)鏡表現(xiàn)，部分患者表現(xiàn)為白色念珠菌性食管炎、Barrett食管等；累及胃者可表現(xiàn)為自身免疫性胃炎(胃體為主或全胃炎)或Hp感染導致的慢性活動性胃炎和萎縮性胃炎；累及小腸者可表現(xiàn)為黏膜發(fā)紅、脆性增加、潰瘍等；累及結(jié)直腸者多表現(xiàn)為非特異性結(jié)腸炎，部分患者可有酷似IBD的內(nèi)鏡表現(xiàn)，如縱行潰瘍、鋪路石樣改變等，少數(shù)患者內(nèi)鏡下可發(fā)現(xiàn)結(jié)腸良性息肉、結(jié)腸腺癌、淋巴瘤等。

3. 病理表現(xiàn)：對CVID小腸病變行內(nèi)鏡活檢，常見的病理表現(xiàn)為上皮內(nèi)淋巴細胞增多(免疫組化染色可明確為以CD8+T細胞為主)伴黏膜內(nèi)漿細胞數(shù)量明顯減少甚至缺失。此外，還可見腺窩上皮細胞凋亡、絨毛結(jié)構(gòu)破壞、肉芽腫形成等。上皮內(nèi)和固有層中性粒細胞明顯增多常見于合并細菌感染者。病變累及結(jié)腸時，輕者可僅表現(xiàn)為顯微鏡結(jié)腸炎，重者可有酷似潰瘍性結(jié)腸炎(UC)或克羅恩病(CD)的病理表現(xiàn)，如腺窩破壞、隱窩膿腫、潰瘍等[7]。疾病累及肝臟時，肝組織活檢可見非特異性門靜脈和肝葉炎性改變、界板炎、淋巴細胞浸潤和漿細胞缺失、肉芽腫、大泡性脂肪變性、膽管再生甚至肝纖維化。

4. 鑒別診斷：CVID需與乳糜瀉、淋巴瘤、自身免疫性腸病、IBD等相鑒別。后幾類疾病在病理學上?？梢姽逃袑訚{細胞增多，是鑒別診斷的重要依據(jù)[13]。免疫組化染色和基因測序可能有助于淋巴結(jié)腫大患者的鑒別診斷。CVID患者可能檢測到與B細胞活化、存活、發(fā)揮功能、共刺激等相關(guān)的基因突變，如CD19、CD20、CD81、BAFF、TACI、ICOS、LRBA、NFκB1等基因突變[7]。淋巴瘤患者可能檢測到融合基因、基因異位、基因重排等。

5. 治療：對于麩質(zhì)不耐受的CVID患者應予無麩質(zhì)飲食。在排除感染的前提下，推薦口服糖皮質(zhì)激素(布地奈德)治療；合并感染時應予相應的抗感染治療，小腸細菌過度生長者應口服抗菌藥物；類IBD患者可予抗菌藥物預防細菌過度繁殖，并口服布地奈德、5-氨基水楊酸或6-巰基嘌呤等免疫抑制劑；合并自身免疫性肝病者可予激素或免疫抑制劑，明確合并膽管損害者可予熊去氧膽酸；CVID相關(guān)淋巴瘤的治療可參照常規(guī)淋巴瘤化療方案；合并胃腸道腺癌者可予手術(shù)治療；胃腸道肉芽腫性疾病治療難度較大，目前文獻報道多采用生物制劑如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抗體英夫利西單抗、阿達木單抗以及抗IL-12/IL-23等治療，但因病例數(shù)較少，療效尚不明確[14]，也有學者提出口服免疫球蛋白、糞菌移植等治療，目前尚缺乏有效數(shù)據(jù)支持。

二、CGD

CGD是一種少見的遺傳性免疫缺陷性疾病，美國新生兒發(fā)病率約為0.5/10萬，多為X連鎖隱性遺傳，少數(shù)為常染色體隱性遺傳。其發(fā)病機制為CYBB基因突變導致還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶缺陷，使中性粒細胞不能產(chǎn)生過氧化物，導致吞噬細胞不能殺傷過氧化物酶陽性的細菌和真菌，從而引起嚴重感染。CGD的診斷主要依靠流式細胞術(shù)中性粒細胞呼吸爆發(fā)實驗和基因分析[15]。

1. 臨床表現(xiàn)：CGD多為幼年發(fā)病，平均確診年齡為3～5歲。常見臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的細菌和(或)真菌感染；累及肝臟者亦不少見，常表現(xiàn)為反復發(fā)作的肝膿腫，常見病原體為金黃色葡萄球菌，膿腫常為多發(fā)且病程較長[16]。部分患者由于膿腫反復發(fā)作引起肝臟小血管損傷而進展為非肝硬化性門靜脈高壓，患者出現(xiàn)血小板減少時應警惕該情況可能。由于抗菌藥物的預防性使用，CGD患者10歲以后感染性疾病的發(fā)生率下降，但炎癥性疾病的發(fā)生率隨之明顯上升，約80%的患者有消化系統(tǒng)表現(xiàn)，X連鎖隱性遺傳者消化系統(tǒng)癥狀發(fā)生率明顯高于常染色體隱性遺傳者，常見癥狀包括非感染性腹瀉、口腔潰瘍、肛瘺、腹痛等。部分患者有酷似IBD的臨床表現(xiàn)，如慢性反復發(fā)作的腹瀉、肛裂、直腸旁膿腫、腸梗阻等[17]。部分CGD患者(不論是否存在結(jié)腸炎)體內(nèi)可檢出高水平的CD相關(guān)抗微生物抗體[18]，推測其機制可能為機體長期反復暴露于微生物感染，導致炎癥反應調(diào)節(jié)異常。

2. 內(nèi)鏡表現(xiàn)：CGD的內(nèi)鏡表現(xiàn)無特異性，輕者可表現(xiàn)為黏膜發(fā)紅，嚴重者可有深潰瘍形成，病變多為非連續(xù)性。部分患者結(jié)腸鏡下可見酷似IBD的表現(xiàn)如腸腔狹窄、腸壁增厚、鋪路石樣改變、瘺管、全結(jié)腸炎、黏膜脆性增加、假性息肉、出血等。

3. 病理表現(xiàn)：CGD相關(guān)腸炎酷似IBD的病理表現(xiàn)包括透壁性急慢性炎性細胞浸潤、肉芽腫形成(多位于肌層)、黏膜下水腫和隱窩膿腫；區(qū)別于IBD的病理表現(xiàn)為黏膜固有層中性粒細胞缺乏、嗜酸性粒細胞增多、嗜酸性粒細胞隱窩炎、富含色素的巨噬細胞浸潤等[19]。

4. 鑒別診斷：CGD需與CD鑒別，主要依賴于病理學檢查和基因分析。CGD患者可能檢測到X連鎖隱性遺傳的CYBB基因突變或常染色體隱性遺傳的CYBA、NCF1、NCF2、NCF4等基因突變[7]。

5. 治療：由于病例數(shù)較少且尚無相關(guān)指南，CGD相關(guān)胃腸道炎癥的治療大部分為經(jīng)驗性治療，感染發(fā)作時應予覆蓋細菌和真菌的廣譜藥物。內(nèi)鏡活檢明確有肉芽腫形成者推薦使用糖皮質(zhì)激素，但停藥后易復發(fā)[19]，也可考慮其他非激素類藥物，如5-氨基水楊酸、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、TNF-α抗體等。部分學者推薦使用粒細胞集落刺激因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等[20]。有條件的患者可考慮骨髓移植。反復發(fā)作、內(nèi)科治療無法控制的結(jié)腸炎可考慮外科手術(shù)治療。肝膿腫患者應予廣譜抗菌藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療[21]，必要時采取外科引流。

三、結(jié)語

綜上所述，PIDDs尤其是CVID和CGD常合并消化系統(tǒng)表現(xiàn)，最常見的是急慢性感染以及類IBD表現(xiàn)，由于疾病表現(xiàn)復雜且臨床罕見，易發(fā)生漏診、誤診。當患者出現(xiàn)反復發(fā)作的感染，臨床或組織病理學表現(xiàn)不符合典型胃腸道疾病，或常規(guī)治療效果較差，應懷疑PIDDs可能，需進一步行免疫學檢查或基因檢測。早期診斷和早期治療可防止反復組織損傷導致不可逆性器官損害，從而降低病死率。對于大部分PIDDs患者，輸注免疫球蛋白和抗感染治療并不能阻止疾病本身進展，免疫調(diào)節(jié)治療甚至骨髓移植可能是最終解決方案。