Tribbles同源蛋白3與巨噬細(xì)胞極化和胰島素抵抗的關(guān)系及運(yùn)動(dòng)對(duì)其調(diào)控作用的研究進(jìn)展

羅維 艾磊 李顯 王博發(fā) 周越

1 南京體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)健康科學(xué)系（南京210014）

2 北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)生理學(xué)教研室（北京100084）

3 江蘇省體育科學(xué)研究所（南京210033）

糖尿病是繼癌癥和心血管疾病后威脅人類健康的第三大慢性疾病[1]，其中2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者占比高達(dá)90%[2，3]。作為T2DM的典型病理特征，胰島素抵抗是T2DM 的發(fā)病基礎(chǔ)，更導(dǎo)致T2DM 的進(jìn)一步發(fā)展[4]。無(wú)論T2DM 病因如何，最終都表現(xiàn)出機(jī)體產(chǎn)生明顯的胰島素抵抗而發(fā)生病變[5]。近些年慢性炎癥被認(rèn)為是多種慢性疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，其在胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展中的作用受到廣泛關(guān)注。巨噬細(xì)胞（macrophages）作為重要炎癥細(xì)胞，可在不同應(yīng)激誘導(dǎo)下發(fā)生極化，在機(jī)體產(chǎn)生促炎或者抗炎的作用，進(jìn)而影響機(jī)體胰島素敏感性[6]。作為21世紀(jì)新發(fā)現(xiàn)的假激酶，Tribbles 同源蛋白3（Tribbles homology protein 3，TRIB3）具有廣泛生物學(xué)活性，是目前尋找癌癥、心血管疾病、糖尿病等慢性疾病藥物靶點(diǎn)的研究熱點(diǎn)[7]，同時(shí)因其在運(yùn)動(dòng)應(yīng)激下產(chǎn)生適應(yīng)性變化而在運(yùn)動(dòng)科學(xué)研究領(lǐng)域引起關(guān)注。國(guó)內(nèi)外研究表明TRIB3與巨噬細(xì)胞極化、胰島素抵抗和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練均存在密切聯(lián)系。

1 TRIB3的結(jié)構(gòu)與功能

Tribbles 是最早在果蠅體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)的一類假性蛋白激酶家族，該家族成員的激活均可降解細(xì)胞周期調(diào)控因子，抑制細(xì)胞有絲分裂。迄今發(fā)現(xiàn)的人源性Tribbles 基因有三個(gè)，Tribbles homology protein1（TRIB1），Tribbles homology protein2（TRIB2）和TRIB3。作為被確認(rèn)的癌癥基因，TRIB1和TRIB2在癌癥疾病的發(fā)生發(fā)展中被充分研究。TRIB3是抑制細(xì)胞有絲分裂并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的核基因，是近些年國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)分子[7]，其主要由3 個(gè)功能區(qū)構(gòu)成：中心假激酶區(qū)，N 末端和C末端。C末端包含兩個(gè)保守序列，分別為ILLHPW模體構(gòu)成的絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MAPK 激酶）MEKs 結(jié)構(gòu)域和由DQLVP 模體構(gòu)成的E3 泛素連接酶COP1 結(jié)構(gòu)域[8，9]。MEKs 結(jié)構(gòu)域?yàn)镸APK 激酶的結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)靶向MEKs 家族來(lái)特異性地調(diào)節(jié)MAPK 家族磷酸化水平，介導(dǎo)TRIB3與多種MAPK間的相互作用[10，11]。COP1結(jié)構(gòu)域主要調(diào)節(jié)TRIB3蛋白的泛素化作用。

現(xiàn)有研究顯示，TRIB3 可被多種應(yīng)激因素誘導(dǎo)上調(diào)表達(dá)，是重要應(yīng)激基因，同時(shí)其又具有廣泛生物學(xué)活性[12]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、低氧、營(yíng)養(yǎng)過(guò)量、營(yíng)養(yǎng)缺乏等均可上調(diào)或下調(diào)TRIB3表達(dá)水平[13]，通過(guò)與不同激酶依賴性蛋白質(zhì)相結(jié)合參與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）、MAPK、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）等多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，在炎癥、血糖和脂質(zhì)代謝、脂肪細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等過(guò)程中發(fā)揮重要作用[14，15]。例如，Liu 等研究發(fā)現(xiàn)小鼠禁食后脂肪中TRIB3 表達(dá)增加，并通過(guò)其C 末端直接結(jié)合E3 泛素連接酶，促進(jìn)乙酰輔酶A 羧化酶1（acetyl-CoA carboxylase 1，ACC1）的泛素化與降解，進(jìn)而誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分解[16]。Schisler等研究發(fā)現(xiàn)小鼠脂肪組織中過(guò)表達(dá)TRIB3后，其脂肪酸氧化能力得到提高，且被保護(hù)免受高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖[17]。另外，大量研究發(fā)現(xiàn)TRIB3 對(duì)應(yīng)激的響應(yīng)具有組織特異性，即同一應(yīng)激條件下不同組織中TRIB3 產(chǎn)生不同響應(yīng)，以精確調(diào)節(jié)機(jī)體應(yīng)激和代謝的動(dòng)態(tài)平衡[18]。例如Liu 等研究發(fā)現(xiàn)禁食條件下TRIB3 在脂肪組織上調(diào)，而在肌肉組織出現(xiàn)下調(diào)；營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩條件下TRIB3在脂肪組織下調(diào)，而在肌肉組織出現(xiàn)上調(diào)，即在營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)促進(jìn)能量從脂肪到骨骼肌轉(zhuǎn)移，維持骨骼肌機(jī)能正常；在營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩時(shí)促進(jìn)能量從骨骼肌到脂肪的轉(zhuǎn)移，減輕骨骼肌負(fù)擔(dān)的同時(shí)促進(jìn)能量在脂肪組織儲(chǔ)備[16]。

2 TRIB3在巨噬細(xì)胞極化中的作用

炎癥是機(jī)體固有的保護(hù)性免疫機(jī)制，但慢性炎癥的發(fā)生會(huì)誘導(dǎo)疾病，是癌癥、心血管疾病與糖尿病等慢性疾病的發(fā)病基礎(chǔ)[19]。近些年來(lái)慢性炎癥在胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展中的作用廣受關(guān)注。作為重要的炎癥細(xì)胞，巨噬細(xì)胞在機(jī)體免疫機(jī)能的調(diào)節(jié)中至關(guān)重要。在組織不同微環(huán)境影響下，巨噬細(xì)胞分泌的趨化因子和細(xì)胞因子、對(duì)趨化因子的應(yīng)答以及吞噬能力等都會(huì)發(fā)生改變，形成功能迥然的經(jīng)典極化M1型和替代性極化M2型[6]，即產(chǎn)生巨噬細(xì)胞極化。M1型巨噬細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等炎癥因子，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。M2型巨噬細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）等抗炎因子，抑制炎癥反應(yīng)，在機(jī)體產(chǎn)生抗炎效應(yīng)[20]。作為與細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因，TRIB3表達(dá)上調(diào)抑制巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子的表達(dá)且細(xì)胞凋亡增加，而敲低TRIB3則可抵抗巨噬細(xì)胞凋亡[7]。

已有研究顯示TRIB3作為炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)因子參與多種關(guān)鍵炎癥信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，包括MAPK 通路和PI3K通路，在不同種類細(xì)胞中產(chǎn)生不同的調(diào)控作用[14]，Zhang 等研究發(fā)現(xiàn)TRIB3 通過(guò)調(diào)節(jié)MAPK 家族成員ERK1∕2 及其下游通路，增加脂肪組織中脂肪酸氧化，在營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩的脂肪組織中產(chǎn)生抗炎作用[14]。關(guān)于TRIB3對(duì)巨噬細(xì)胞極化的影響，有研究發(fā)現(xiàn)TRIB3表達(dá)增加時(shí)，由M1型巨噬細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-3 和IL-6 等表達(dá)增加[21]。地塞米松和cAMP 等抗炎藥通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子CREB 和叉頭轉(zhuǎn)錄因子1（forkhead box O1，F(xiàn)oxO1）可降低TRB3的表達(dá)，瘦素和低密度脂蛋白等脂肪因子可增加TRIB3的表達(dá)[22，23]。因此，TRIB3 與巨噬細(xì)胞極化和炎癥因子相互調(diào)節(jié)，在疾病發(fā)展中發(fā)揮重要作用，有望成為慢性炎癥性疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

3 TRIB3在胰島素抵抗中的作用

3.1 胰島素抵抗與骨骼肌萎縮

胰島素抵抗是T2DM 的主要病征，表現(xiàn)為一定濃度胰島素產(chǎn)生的效應(yīng)降低，實(shí)質(zhì)上是胰島素激活的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和骨骼肌等靶器官的葡萄糖代謝能力的降低，在分子水平上是胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損所致[24]。除了糖尿病，胰島素抵抗還是肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化以及高血壓等常見(jiàn)的慢性代謝性疾病發(fā)病的共同誘因[4]。作為胰島素重要的靶器官，骨骼肌在胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。胰島素刺激下人體80%以上的葡萄糖攝取在骨骼肌中完成，而骨骼肌質(zhì)量減少是包括糖尿病、癌癥、心衰等在內(nèi)的多種慢性疾病的共同特征[25]，也是糖尿病易感的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)[26]，且減少的趨勢(shì)隨糖尿病病程發(fā)展而加劇[27]，最終導(dǎo)致骨骼肌萎縮[28]。骨骼肌萎縮導(dǎo)致外周血糖攝取能力減弱，進(jìn)一步加快糖尿病發(fā)展進(jìn)程，進(jìn)入糖尿病→肌萎縮→糖尿病的惡性循環(huán)[29]。同時(shí)，骨骼肌質(zhì)量丟失及力量下降也嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[30]。

研究表明，骨骼肌細(xì)胞存在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和骨骼肌蛋白合成的共同途徑，導(dǎo)致糖尿病與骨骼肌萎縮間的惡性循環(huán)[31]。PI3K∕蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路將多種分子信號(hào)從細(xì)胞外傳遞至細(xì)胞內(nèi)，調(diào)節(jié)糖轉(zhuǎn)運(yùn)及細(xì)胞增殖分化等重要生理過(guò)程[32]。在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，胰島素刺激下胰島素受體底物1（insulin receptor substrate1，IRS1）∕PI3K∕AKT 通路激活，介導(dǎo)重要的糖攝取分子葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4（glucosetransporters 4，GLUT4）轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜，將血液中葡萄糖攝取入細(xì)胞內(nèi)，而胰島素抵抗的發(fā)生通常表現(xiàn)為該通路受損[33]。在骨骼肌蛋白質(zhì)合成中，PI3K∕AKT 通路的激活下調(diào)骨骼肌萎縮的關(guān)鍵因子萎縮相關(guān)基因-1（atrophy gene-1，Atrogin-1）與肌肉特異性環(huán)指蛋白1（muscle specific RING finger protein 1，MuRF1）轉(zhuǎn)錄水平，抑制蛋白降解并促進(jìn)蛋白合成。胰島素抵抗和∕或肌萎縮發(fā)生時(shí)，IRS1∕PI3K∕AKT 途徑受阻并上調(diào)Atrogin-1和MuRF1 基因表達(dá)，引發(fā)蛋白酶體降解[34]。大量研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗患者AKT活性降低，F(xiàn)oxO3水平升高，Atrogin-1、MuRF-1 均出現(xiàn)上調(diào)[35]，提示細(xì)胞內(nèi)AKT 活性降低，Atrogin-1與MuRF1的激活是胰島素抵抗和骨骼肌萎縮的共同原因，IRS1∕PI3K∕AKT 通路是潛在通路。因此，IRS1∕PI3K∕AKT通路激活水平及其是否受損可較好地反映機(jī)體胰島素抵抗和骨骼肌萎縮情況及二者間的相互作用，如Li等檢測(cè)IRS1∕PI3K∕AKT通路蛋白激活水平作為體外胰島素抵抗模型的建模評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[36]。

3.2 TRIB3在胰島素抵抗中的重要作用

研究證實(shí)TRIB3在肝臟、胰島、脂肪等不同組織中表達(dá)上調(diào)會(huì)損傷胰島素誘導(dǎo)的糖攝取，而下調(diào)則提高胰島素敏感性[18]。?rd 等通過(guò)研究提出禁食應(yīng)激誘導(dǎo)肝細(xì)胞TRIB3 激活增加，并抑制AKT 不同位點(diǎn)磷酸化激活，最終導(dǎo)致肝糖原合成下降，糖異生增多，血糖水平升高，誘發(fā)胰島素抵抗[37]。Bi 等研究發(fā)現(xiàn)大量酒精攝入可增加肝臟TRIB3 的表達(dá)，并導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[38]。Qian 等研究表明胰島β細(xì)胞中TRIB3 表達(dá)上調(diào)會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡并加重糖尿病[39]。Liu等研究發(fā)現(xiàn)禁食條件下TRIB3 在脂肪組織表達(dá)上調(diào)，機(jī)體血糖水平升高[16]。而關(guān)于TRIB3 對(duì)高糖高脂應(yīng)激下骨骼肌細(xì)胞的影響則存在爭(zhēng)議，大部分研究認(rèn)為高糖高脂應(yīng)激下，骨骼肌中TRIB3 上調(diào)，誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞中胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展，并指出TRIB3 是骨骼肌能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，是營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩條件下誘發(fā)胰島素抵抗的必要參與因子，提出抑制TRIB3 可逆轉(zhuǎn)糖尿病中的胰島素抵抗和減少“葡萄糖毒性”，可作為治療糖尿病的新靶點(diǎn)[40]。但也有研究提出TRIB3 并不是導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損和胰島素抵抗的必要基因，例如Nicolas等敲除胰島素抵抗應(yīng)激下骨骼肌細(xì)胞中的TRIB3基因后，AKT磷酸化水平仍被抑制，即TRIB3敲除無(wú)法逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗誘導(dǎo)的一系列生理病理效應(yīng)[41]。Ding 等研究發(fā)現(xiàn)小鼠骨骼肌組織中過(guò)表達(dá)TRIB3 后，其胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、肌肉葡萄糖攝取和全身血糖穩(wěn)態(tài)并未受影響[42]。

4 巨噬細(xì)胞極化與胰島素抵抗的關(guān)系

代謝應(yīng)激下，巨噬細(xì)胞越來(lái)越多的滲入骨骼肌，參與骨骼肌代謝調(diào)節(jié)[43]。諸多研究證實(shí)巨噬細(xì)胞在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，巨噬細(xì)胞M1型和胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，M2型和胰島素敏感性的提高相關(guān)，且巨噬細(xì)胞與胰島素靶細(xì)胞-骨骼肌細(xì)胞間存在交叉對(duì)話，進(jìn)一步調(diào)節(jié)著巨噬細(xì)胞在胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展中的作用[44]。離體和在體研究都發(fā)現(xiàn)葡萄糖、棕櫚酸及胰島素混合物可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化為M1型促炎巨噬細(xì)胞[45]。Yuan等研究發(fā)現(xiàn)肥胖誘導(dǎo)脂肪組織中巨噬細(xì)胞向M1型極化增加，向M2型極化減少，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞更多地向促炎表型發(fā)展并誘發(fā)胰島素抵抗。特異性的在骨骼肌中過(guò)表達(dá)IL-10 可減少由于高脂應(yīng)激導(dǎo)致的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)與炎癥反應(yīng)，最終達(dá)到提高胰島素敏感性的效果[46]，且巨噬細(xì)胞M2 型是IL-10等抗炎因子的主要來(lái)源。Wan等將骨骼肌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)，同樣發(fā)現(xiàn)M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生更多促炎因子來(lái)降低骨骼肌細(xì)胞胰島素敏感性，導(dǎo)致糖耐量受損和胰島素抵抗的發(fā)生[47]。

雖然在高糖高脂等應(yīng)激下，巨噬細(xì)胞極化參與機(jī)體代謝調(diào)節(jié)，影響如糖尿病、肥胖等代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展，但其具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚[48]。深入研究高糖高脂應(yīng)激誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的具體機(jī)制以及巨噬細(xì)胞與主要胰島素靶細(xì)胞-骨骼肌細(xì)胞間的交互作用對(duì)于尋求胰島素抵抗的病因，探索防治糖尿病、高血壓等慢性代謝疾病的有效手段具有重要意義。TRIB3與巨噬細(xì)胞極化和胰島素抵抗關(guān)系密切，是否可將TRIB3作為靶點(diǎn)研究高糖高脂應(yīng)激對(duì)巨噬細(xì)胞極化和胰島素抵抗的影響，值得深思。

5 TRIB3在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中的適應(yīng)性改變

運(yùn)動(dòng)在慢性疾病的防控和骨骼肌表型重塑中發(fā)揮著重要作用[49]，闡明運(yùn)動(dòng)影響機(jī)體代謝與骨骼肌表型重塑的分子機(jī)制至關(guān)重要[50]。關(guān)于運(yùn)動(dòng)對(duì)TRIB3 調(diào)控的研究，主要集中在一次急性運(yùn)動(dòng)或長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)TRIB3及其下游通路的影響，且存在爭(zhēng)議。

大部分研究支持一次急性運(yùn)動(dòng)可以減少TRIB3表達(dá)，如Flowers 等研究發(fā)現(xiàn)游泳運(yùn)動(dòng)后飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠肝組織中TRIB3 的表達(dá)與靜息小鼠相比降低[51]。Rodrigues等提出一次長(zhǎng)時(shí)間游泳運(yùn)動(dòng)后高脂飲食的肥胖大鼠下丘腦TRIB3 蛋白表達(dá)降低，促進(jìn)AKT 磷酸化激活，提高胰島素敏感性[52]。Henrique等通過(guò)研究一次長(zhǎng)時(shí)間跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的影響，同樣發(fā)現(xiàn)高脂飲食后小鼠TRIB3 表達(dá)增加，而運(yùn)動(dòng)后TRIB3 表達(dá)比運(yùn)動(dòng)前下降59%，且與AKT 磷酸化水平呈負(fù)相關(guān)[53]。Moyas 等也指出急性運(yùn)動(dòng)8 小時(shí)后，與安靜組相比，運(yùn)動(dòng)組TRIB3表達(dá)明顯降低[54]。

雖然大部分研究支持運(yùn)動(dòng)降低TRIB3 表達(dá)，但也有研究提出運(yùn)動(dòng)對(duì)TRIB3 表達(dá)無(wú)明顯影響，如Gaspar等提出一次急性跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)后大鼠骨骼肌TRIB3表達(dá)未見(jiàn)明顯差異[55]。由于肥胖誘發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是TRIB3表達(dá)增加的主要誘因，而該研究所使用的動(dòng)物模型未出現(xiàn)肥胖，這可能是導(dǎo)致該研究中運(yùn)動(dòng)對(duì)TRIB3 表達(dá)未產(chǎn)生明顯影響的原因。Ding等提出TRIB3過(guò)表達(dá)小鼠骨骼肌纖維類型向氧化型I∕IIa 型轉(zhuǎn)變，且運(yùn)動(dòng)能力得到提高，未出現(xiàn)胰島素抵抗[42]，產(chǎn)生該矛盾結(jié)果的原因可能是該研究模型以TRIB3過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)基因鼠作為研究對(duì)象，TRIB3 在小鼠體內(nèi)出現(xiàn)長(zhǎng)期慢性的高表達(dá)導(dǎo)致胰島素功能出現(xiàn)代償，且該研究中動(dòng)物模型均為正常飲食，也未產(chǎn)生肥胖，若以高脂飲食干預(yù)再進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，效果不得而知。另外，TRIB3過(guò)表達(dá)提高運(yùn)動(dòng)能力可能與TRIB3調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)中能量代謝的功能有關(guān)。

另外，雖目前未見(jiàn)長(zhǎng)期離心運(yùn)動(dòng)（如下坡跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)、下樓梯等）與TRIB3 間關(guān)系的研究，但現(xiàn)有研究表明一次長(zhǎng)時(shí)間離心運(yùn)動(dòng)后骨骼肌結(jié)構(gòu)產(chǎn)生損傷性變化，并伴隨炎癥反應(yīng)[56]，而重復(fù)性離心運(yùn)動(dòng)并不會(huì)加重肌肉損傷和炎癥反應(yīng)，且能上調(diào)生肌因子5（myogenic factor5，Myf5）和成肌調(diào)節(jié)因子（myogenin）等肌再生因子表達(dá)[57]，說(shuō)明離心運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥水平來(lái)促進(jìn)骨骼肌肌纖維重塑，改善機(jī)體胰島素抵抗。TRIB3參與機(jī)體多種關(guān)鍵炎癥信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，離心運(yùn)動(dòng)是否是通過(guò)調(diào)節(jié)TRIB3 的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥水平，改善機(jī)體胰島素抵抗、促進(jìn)骨骼肌重塑，還有待進(jìn)一步深入研究。

6 小結(jié)

TRIB3 在不同應(yīng)激下表達(dá)存在組織特異性，且目前關(guān)于TRIB3 與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練關(guān)系的研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，綜合當(dāng)前大部分的研究結(jié)果，高糖高脂等刺激下骨骼肌TRIB3表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而抑制MAPK和AKT信號(hào)激活，并促進(jìn)NF-κB 表達(dá)增加，誘發(fā)巨噬細(xì)胞M1 型極化，產(chǎn)生炎癥，同時(shí)導(dǎo)致骨骼肌蛋白降解增加，骨骼肌質(zhì)量下降，二者交互對(duì)話共同誘發(fā)胰島素抵抗并導(dǎo)致胰島素抵抗與骨骼肌萎縮間惡性循環(huán)，運(yùn)動(dòng)可下調(diào)TRIB3 表達(dá)，促進(jìn)AKT磷酸化激活，可能在改善巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)和胰島素抵抗中發(fā)揮作用（圖1）。

圖1 TRIB3與骨骼肌炎癥、胰島素抵抗及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的關(guān)聯(lián)

慢性炎癥是肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病等慢性代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的核心，巨噬細(xì)胞作為主要炎癥細(xì)胞，通過(guò)不同極化分型參與機(jī)體代謝調(diào)節(jié)，影響著糖尿病等多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。提高骨骼肌質(zhì)量對(duì)于改善胰島素抵抗、預(yù)防和控制糖尿病等多種慢性代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。TRIB3被高糖高脂等多種應(yīng)激誘導(dǎo)激活，且具有廣泛生物學(xué)活性，在炎癥、胰島素抵抗中都發(fā)揮著重要作用。運(yùn)動(dòng)在調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥水平和骨骼肌重塑中發(fā)揮著重要作用，且運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可調(diào)節(jié)TRIB3 的表達(dá)。以TRIB3 為靶點(diǎn)，探索高糖高脂應(yīng)激下巨噬細(xì)胞極化和胰島素抵抗的調(diào)控機(jī)制及其在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中的適應(yīng)性變化或許可作為糖尿病等慢性代謝綜合征的治療和控制研究切入點(diǎn)。