D-二聚體對肺癌圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞癥的最佳診斷值研究

陳文 農(nóng)昌銘 馮毅 鄭貴雄 梁彥 岑興強(qiáng) 張均轅 鐘宏

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是肺癌圍術(shù)期的常見并發(fā)癥之一，文獻(xiàn)報道VTE多發(fā)生于術(shù)后第3～7天，發(fā)生率高達(dá)7.4%～26%，肺栓塞（PE）發(fā)生率為5%～6%，是胸外科術(shù)后早期死因中僅次于肺炎的第二位死因[1-2]。因此，在肺癌圍手術(shù)期，早期診斷和治療VTE至關(guān)重要。血漿D-二聚體（D-dimer）檢測廣泛用于臨床排除PE，而肺癌患者處于高凝狀態(tài)，同時手術(shù)刺激引起患者凝血功能狀態(tài)的改變，導(dǎo)致D-dimer常用診斷值500 μg/L在肺癌圍手術(shù)期患者中診斷PE的臨床應(yīng)用價值不大[3]。D-dimer對肺癌圍術(shù)期VTE的最佳診斷值尚未達(dá)成一致結(jié)論，本研究對肺癌患者的D-dimer水平和術(shù)后VTE發(fā)生情況進(jìn)行研究，比較肺癌圍術(shù)期出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥和不出現(xiàn)栓塞癥患者的D-dimer水平，通過受試者工作特征（ROC）曲線計算D-dimer對肺癌圍術(shù)期VTE的最佳診斷值。

對象與方法

一、研究對象

選取2016年1月至2017年12月北海市人民醫(yī)院胸心血管外科收治的行規(guī)范肺癌根治術(shù)的原發(fā)性肺癌患者50例。其中男26例，女24例，年齡38～71（59.6±8.1）歲；鱗癌 8 例，腺癌 39 例，腺鱗癌 1例，小細(xì)胞癌1例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例。納入標(biāo)準(zhǔn):①病理診斷為原發(fā)性肺癌，CT分期為ⅢA及以下，符合手術(shù)條件；②無嚴(yán)重心、肝、腎、胰腺疾病，無造血功能障礙、出血傾向及出血性疾病等；③術(shù)前1個月內(nèi)未服用過抗凝藥物；④術(shù)后留院治療1周以上；⑤肺癌能按國際TNM標(biāo)準(zhǔn)（第8版）進(jìn)行分期。排除標(biāo)準(zhǔn):①病理診斷為轉(zhuǎn)移性肺癌；②術(shù)后1周內(nèi)應(yīng)用止血藥物；③術(shù)后出血或持續(xù)漏氣需要再次手術(shù)者。本研究經(jīng)北海市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象知情同意。

二、手術(shù)方法及測量指標(biāo)

采用解剖式胸腔鏡肺葉切除術(shù)對所有肺癌患者進(jìn)行治療，并行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃。①分別測量患者術(shù)前及術(shù)后小腿徑、大腿徑；②采集術(shù)前及術(shù)后第 1、3、5、7 天清晨空腹靜脈血，檢測 D-dimer。③于術(shù)前及術(shù)后1周檢查患者肺動脈CT血管造影（CTA）及雙下肢深靜脈血管超聲。④如出現(xiàn)胸悶、氣喘、呼吸困難、下肢腫脹等癥狀則立即檢查。⑤如CTA或下肢深靜脈血管超聲顯示陽性則于術(shù)后2周再次復(fù)查。

三、發(fā)生VTE時的處理方法

對于發(fā)生VTE的患者給予制動、吸氧及心電監(jiān)護(hù)、適當(dāng)補液、控制入量等治療措施，排除抗凝禁忌后予以利伐沙班抗凝。對于發(fā)生PE的患者或者中央型、混合型下肢深靜脈血栓（DVT）的患者，除上述治療外，還應(yīng)予以下腔靜脈濾器植入術(shù)。方法如下:完善下肢深靜脈造影（CTV）及術(shù)前準(zhǔn)備后，通過健側(cè)股靜脈穿刺入路置入5F血管鞘，如存在雙側(cè)靜脈或下腔靜脈血栓者，改為經(jīng)右頸內(nèi)靜脈入路，造影了解髂總靜脈分叉、下腔靜脈及雙腎靜脈開口水平位置情況，選擇Cook可回收型濾器植入。如存在大面積肺栓塞，可在濾器植入后，經(jīng)超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)豬尾巴導(dǎo)管至肺動脈主干，對肺動脈主干內(nèi)的大塊血栓采取導(dǎo)管、導(dǎo)絲機(jī)械攪碎、導(dǎo)管血栓抽吸等方法去除血栓。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。D-dimer為計量資料，采用表示，兩組比較采用t檢驗；應(yīng)用ROC曲線分析D-dimer與VTE的關(guān)系，并計算曲線下面積（area under the curve，AUC）、敏感度、特異度，選擇Youden指數(shù)最大的切點作為最佳臨界值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、肺癌患者術(shù)后VTE發(fā)生情況

本組50例肺癌患者行規(guī)范肺癌根治術(shù)后發(fā)生VTE5例，占10%（5/50），其中1例同時發(fā)生DVT及PE，經(jīng)行下腔靜脈濾器植入加術(shù)后利伐沙班抗凝治療后恢復(fù)良好，其他4例為周圍型DVT，穿戴彈力襪加利伐沙班抗凝治療后恢復(fù)良好。

二、VTE組與非VTE組患者的D-dimer水平比較

兩組患者術(shù)前D-dimer差異無統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后 1、3、5、7 d，VTE 組的 D-dimer水平明顯高于非VTE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 VTE組與非VTE組患者的D-dimer水平比較（mg/L，±s）

表1 VTE組與非VTE組患者的D-dimer水平比較（mg/L，±s）

組別 例數(shù) 術(shù)前 術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后5 d術(shù)后7 d非VTE組450.91±1.791.74±1.613.72±2.912.96±2.492.16±1.56 VTE組50.62±0.416.06±5.056.76±5.37.12±5.264.73±3.88 t值0.3584.3212.0273.1222.924 P值0.722＜0.0010.0480.0030.005

三、D-dimer用于術(shù)后VTE的診斷試驗結(jié)果

經(jīng)ROC曲線分析，D-dimer診斷VTE的靈敏度和特異度分別為75%和66.7%，陽性預(yù)測值為20%，陰性預(yù)測值為96%，Youden指數(shù)為0.417，AUC值為0.772，有較高的診斷價值；D-dimer診斷肺癌患者術(shù)后發(fā)生VTE的最佳臨界值為2.79mg/L，見圖1。

圖1 D-dimer診斷術(shù)后VTE的ROC曲線

討 論

原發(fā)性肺癌為我國新發(fā)惡性腫瘤之首，標(biāo)準(zhǔn)的肺癌根治術(shù)需行肺葉切除及淋巴結(jié)系統(tǒng)清掃，手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)中暴露時間長、術(shù)后疼痛及炎癥刺激強(qiáng)、臥床時間較長，圍術(shù)期承擔(dān)的心理壓力巨大，使得肺癌手術(shù)對患者的刺激明顯高于普通手術(shù)[4]。且有研究已表明惡性腫瘤本身會引起患者呈高凝狀態(tài)[5]，這些因素均會導(dǎo)致肺癌圍術(shù)期VTE的發(fā)生。VTE一旦出現(xiàn)，會延長住院時間、增加患者死亡風(fēng)險，嚴(yán)重影響術(shù)后恢復(fù)，是肺癌圍手術(shù)期致死和致殘的主要原因，所以對VTE進(jìn)行早期準(zhǔn)確的診斷和治療意義重大。

D-dimer是一種纖維蛋白單體經(jīng)交聯(lián)后再經(jīng)纖維蛋白溶解酶水解所產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，是機(jī)體纖溶系統(tǒng)活化和纖維蛋白降解的分子標(biāo)志，它的異常升高常提示機(jī)體內(nèi)存在異常的血栓活動[6]。D-dimer敏感性高，但診斷特異性低，D-dimer檢測陰性可以排除VTE的發(fā)生，但升高不能確診VTE的發(fā)生[7]。目前國內(nèi)外針對肺癌合并VTE時D-dimer臨界值的研究不多，F(xiàn)erroni等[8]研究提示D-dimer取值1.5 mg/L時可以更準(zhǔn)確預(yù)測化療后肺癌患者合并靜脈血栓的風(fēng)險，其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為81%、69%、31%、96%。本研究中VTE組患者術(shù)后D-dimer水平明顯高于未發(fā)生VTE的患者，D-dimer單獨檢測VTE的AUC為0.772，靈敏度為75%，特異度為66.7%，有診斷價值，因此D-dimer增高可用于評價VTE的發(fā)生，最佳診斷值為2.79 mg/L，此時陰性預(yù)測值為96%，對于低于2.79 mg/L的患者可以較好的排除，而高于此值的患者需警惕VTE的發(fā)生，結(jié)合危險因素進(jìn)一步評估，適當(dāng)給予抗凝等預(yù)防措施，必要時行肺動脈CTA、雙下肢深靜脈血管超聲檢查以進(jìn)一步明確診斷。

對于確診的VTE患者應(yīng)立即采取積極有效的措施處理，由于肺癌術(shù)后患者缺損至少一葉肺的血管床，肺栓塞的發(fā)生對患者肺功能的影響更明顯，如延誤診治可能帶來嚴(yán)重的后果[9-10]。緊急處理措施包括臥床制動、面罩吸氧，必要時需行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣以及抗凝治療。

由于溶栓治療可增加出血風(fēng)險，對于DVT同時并發(fā)PE的患者或者中央型、混合型DVT的患者，可選擇行DSA下腔靜脈濾器置入術(shù)和利伐沙班抗凝治療。本研究中1例患者同時出現(xiàn)DVT及PE，行下腔靜脈濾器植入同時予利伐沙班抗凝治療1個月后，復(fù)查患者肺動脈CTA及雙下肢CTV提示血栓已基本吸收，順利取出濾器。

綜上，肺癌圍術(shù)期合并靜脈血栓栓塞癥患者的D-dimer水平明顯升高，D-dimer診斷肺癌術(shù)后VTE的最佳臨界值為2.79 mg/L，對于高于此值的患者需結(jié)合危險因素進(jìn)一步評估，以利于VTE的早期干預(yù)和治療。