青年型肺癌的臨床和基因表型特征研究現(xiàn)狀

韓萱 馬少華

肺癌全球腫瘤發(fā)病率位居第二，死亡率均位居第一，在我國兩者均為首位，平均發(fā)病年齡為72歲[1]。而在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，肺癌中年輕患者比例有增加趨勢。檢索文獻表明，絕大多數(shù)研究將年齡≤40歲且≥18歲的肺癌患者定義為青年型肺癌。青年型肺癌發(fā)病很多是局部晚期或者遠處轉移[2]，但與老年型肺癌預后比較又存在爭議[3,4]。青年型肺癌基因突變率及突變豐度均較高，且以間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）重排最常見[5,6]。由此可見，青年型肺癌可能是一組較為特殊的病例。本文就青年型肺癌的臨床特征、預后情況、及基因為背景做一綜述。

1 青年型肺癌的臨床特點

肺癌是一組異質性疾病，尤其是非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC），其臨床特征多變，多數(shù)患者癥狀不典型。青年型肺癌也同樣具有起病較為隱匿，癥狀表現(xiàn)不規(guī)律，具有容易被忽視和誤診的共性。但青年型肺癌也有其獨特的表現(xiàn)。

目前大多數(shù)文獻指出，青年型肺癌總體發(fā)病率占所有肺癌患者的2%[2,7,8]，女性發(fā)病率高于男性，在女性患者中，無吸煙史者所占比例較高[2]。與年齡＞70歲肺癌比較，體力狀況（performance status, PS）=0分或1分，合并癥較少，尤其是呼吸系統(tǒng)合并癥。青年型肺癌在不同人種中的分布也不相同，但相關報道較少。Ramalingam等[9]在1998年發(fā)表的一篇基于監(jiān)測、流行病學及預后（Surveillance,Epidemiology, and EndResults, SEER database）對386例青年肺癌患者的回顧對照研究中指出，在美國、非裔黑人中青年型肺癌患者較其他人群更為多見，并認為這與社會因素相關，如非裔人群的居住環(huán)境較差、易受環(huán)境危險因素暴露、及非裔人群的吸煙比例較高等。Sheyhidin[10]在一項針對我國新疆不同民族青年型肺癌的分析也指出，不同民族間發(fā)病情況不同，可能與不同民族間飲食、居住環(huán)境、及文化背景相關。除去社會學因素，人種基因背景與種族間發(fā)病差異率是否存在聯(lián)系尚未有明確結論，需要更多的研究證實。

青年型肺癌患者發(fā)病時臨床分期通常較晚，大多初診時即為III期-IV期，表現(xiàn)為腫瘤細胞區(qū)域淋巴結轉移活躍，以及更多的遠處轉移。光鏡下，腫瘤病理多數(shù)為低分化腺癌。Xia等[10]利用SEER的肺癌研究發(fā)現(xiàn)：與老年肺癌患者相比，青年型肺癌患者的淋巴結轉移率更高；無論T分期如何，區(qū)域淋巴結陽性率隨著年齡的增加而降低；同時該研究認為發(fā)病年齡小可以作為評估肺癌淋巴轉移的獨立預測因子，提示了青年型肺癌患者術前應當充分評估區(qū)域淋巴結情況。青年型肺癌的遠處轉移也更為明顯，其中，腦轉移為最常見的遠處轉移。Suidan等[8]的研究表明出現(xiàn)腦轉移的青年肺癌患者顯著多于老年患者（39%vs25%,P=0.04），但兩者在顱內(nèi)轉移瘤的位置、轉移灶的數(shù)目方面無明顯差異。

有趣的是，如同肺癌本身是一種異質性疾病一樣，不同年齡的青年型肺癌患者的臨床特征也并非完全一致，Liu等[12]的研究表明：通過將4,623例青年NSCLC患者分為年幼組（18歲-30歲，n=429）和年長組（31歲-40歲，n=4,194），對比兩組腫瘤組織病理發(fā)現(xiàn)：年幼組中高分化腫瘤的比例相對較高，而年長組中低分化腫瘤所占比例相對較高；兩組間腫瘤分期也有所差異，年幼組患者中I期患者較多，而年長組中III期患者較多，兩組中II期、IV期比例相當。這與發(fā)病年齡與腫瘤細胞成熟性呈正相關的觀點不同，該研究暗示青年型肺癌本身也不應當視為一種同質性的疾病。

既往研究認為青年型肺癌患者臨床分期較晚的原因一方面是青年患者起病較為隱匿，癥狀不典型，容易誤診，另一方面是由于吸煙史和環(huán)境毒素暴露所致。但最新的調(diào)查研究表明，青年型肺癌女性患者中吸煙比例反而較低[2]，且隨著低劑量計算機斷層掃描（computed tomography, CT）的普及應用，更多的肺癌被早期發(fā)現(xiàn)。因此，無法完美的解釋青年型肺癌以晚期多見的臨床現(xiàn)象。隨著對基因背景和腫瘤行為間聯(lián)系的深入認識，越來越多的研究認為青年型肺癌分期較晚可能與其特殊的基因背景相關，其腫瘤驅動基因豐度可能更高，腫瘤侵襲行為可能更為活躍，而導致初始發(fā)病即表現(xiàn)為局部晚期或出現(xiàn)遠處轉移。

2 青年型肺癌的基因背景差異

青年型肺癌的早期文獻很少對腫瘤的基因背景進行探究，一方面是因為受限于當時對肺癌驅動基因的認識，另一方面是早期的數(shù)據(jù)庫資料缺乏對相關基因的統(tǒng)計。隨著對肺癌基因背景研究的不斷深入，2010年后較多的青年型肺癌的研究開始著眼于對腫瘤驅動基因的探究。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變和ALK重排是經(jīng)典的肺癌腫瘤驅動基因，探究兩者在青年NSCLC患者和老年NSCLC患者腫瘤組織間基因豐度是否存在差異，可以反映基因背景在青年型肺癌中的所扮演的角色。日本學者Nagashima等[15]對12例青年型肺癌患者進行基因檢查發(fā)現(xiàn)，12例患者中4例存在EGFR突變，7例EGFR陰性患者中，5例存在ALK重排。Adrian等[16]發(fā)表在JAMA Oncol上的文章旨在探究NSCLC患者年齡和靶基因突變間的關系，通過對2,237例肺癌患者（其中青年型肺癌患者81例）進行回顧對照研究，研究發(fā)現(xiàn)50歲以下的肺癌患者與老年患者相比基因改變的發(fā)生率增加了59%，提出從基因突變背景上可以將50歲作為青年型肺癌的年齡切點，這與傳統(tǒng)上將青年型肺癌定義為40歲以下患者不同。在眾多高突變率的基因中，ALK重排與青年型肺癌發(fā)病關系最為密切。此外，臺灣學者Hsu等[17]源自SEER數(shù)據(jù)庫的研究指出青年型肺癌患者的EGFR突變率明顯低于老年患者（52.5%vs60.6%,P=0.001），而在野生型EGFR患者中，同樣發(fā)現(xiàn)青年型肺癌患者的腫瘤組織檢測出更高的ALK重排率。浙江大學的Yang[6]團隊對640例肺癌腫瘤組織（其中青年型肺癌54例）進行EGFR、KRAS、NRAS等突變基因檢測和ALK、ROS1及RET等融合基因檢測發(fā)現(xiàn)，不同年齡組間ALK、ROS1及RET等融合基因的發(fā)生率差異較為顯著（22.2%vs4.1%,P＜0.001），而EGFR、KRAS、NRAS等突變基因的發(fā)生率則無明顯差異（46.3%vs45.6%,P=0.92）。日本學者Tanaka等[5]的研究發(fā)現(xiàn)青年型肺癌的ALK陽性率較老年型肺癌明顯增高（41%vs4%,P＜0.001）。這些結果從一定程度側面反映了相較于EGFR突變，ALK基因重排在青年型肺癌患者腫瘤的基因背景中扮演了更重要的角色。

考慮到ALK基因重排在全部肺癌驅動基因中所占比例并不高，故有必要探究青年型肺癌中ALK重排率與NSCLC患者整體的ALK重排率相比差異是否顯著。Corrales-Rodriguez[18]利用拉丁美洲肺癌調(diào)查中心的數(shù)據(jù)，對拉丁美洲青年型肺癌的流行病學研究中，青年型肺癌患者的腫瘤組織中ALK重排率為10.1%，拉丁美洲肺癌患者中ALK重排率為6.55%，在既往文獻中，不分種族和人群的ALK重排發(fā)生率為2%-13%。這也反映了青年型肺癌可能與較高的ALK重排率相關。其他國家和地區(qū)中，尤其是ALK基因陽性率相對較低的東亞地區(qū)，青年型肺癌患者的ALK基因融合易位是否顯著高于普通肺癌人群，則需要更多的研究證實。

目前一些研究對青年型肺癌的基因背景提出了不同的觀點。2019年，Yang等[7]對20例青年型肺癌患者的腫瘤組織進行體細胞突變檢測，通過聯(lián)合分析24例對照組老年患者的腫瘤組織及正常樣本序列，從而檢測出青年型肺癌患者腫瘤細胞DNA上發(fā)生的點突變和插入/缺失突變。但結果表明兩組間體細胞突變檢測無顯著差異。此外，該實驗中，兩組間ALK重排和EGFR突變、K-RAS突變的發(fā)生率無顯著差異。與發(fā)病年齡較小相關性聯(lián)系最為緊密的兩個基因是FRG1和KMT2C。文章同時指出了在不吸煙的青年型肺癌患者中檢測出了相對較低的KMT2E基因突變。此外，與普遍東亞人種肺癌的基因背景相比，青年型肺癌在TP53、TGFBR2、MLH3和ELAC2上有較高突變率。

越來越多的研究著眼于對青年型肺癌基因背景的探究，但目前對肺癌基因背景的研究依舊是冰山一角，而青年型肺癌是否存在特異的驅動基因仍然需要進一步的研究證實。

3 青年型肺癌的遠期生存狀況

目前肺癌的5年生存率約9%-20%[1]，即使手術技術、新輔助化療、靶向藥物治療多學科策略日新月異，肺癌的預后仍不容樂觀。

與老年患者相比，青年型肺癌在腫瘤行為上更具有侵襲性，臨床分期更晚，其預后理應較差[3,19]。然而近來Yoneyama等[2]對266例青年型肺癌患者進行生存分析表明，青年型肺癌患者的1年、3年、5年總體生存率分別為82.9%、64.6%和57.0%，顯著高于對照組的老年肺癌患者。這可能是由于青年型肺癌有獨特的基因背景、PS評分較低、更少的合并癥、更積極的術后化療及靶向治療等綜合因素相關，繼而表現(xiàn)出了較好的預后。

對青年型肺癌預后的研究是一個曲折的過程。2010年之前的研究普遍認為青年型肺癌患者即使有著較低的PS評分，合并癥更少，且接受更加積極的以放/化療為主的圍術期綜合治療，相較與老年肺癌患者并未表現(xiàn)出更好的預后，甚至更差。這與青年型肺癌患者起病隱匿，臨床分期通常較晚且對放化療不敏感有關。2001年，日本學者Maruyama等[14]指出接受手術的青年型肺癌患者的總體生存率與老年肺癌患者無明顯差異，對于青年肺癌患者的治療仍應當遵循美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南進行。2004年，復旦大學的Chen等[14]團隊的對照研究表明，在基于鉑類化療和放療對NSCLC患者的治療中，青年型肺癌患者與其對照組相比，即便予以更加積極的放/化療，也并未表現(xiàn)出更好的總體生存率。2006年，在希臘學者Mauri等[21]的研究中，其中青年型肺癌患者的中位生存時間為12個月，而對照組中老年肺癌患者為11.5個月。兩組間總體生存率無顯著差異。在接受一期化療患者中，青年型肺癌患者的疾病進展時間（time to progress, TTP）為4.3個月（95%CI: 3.2-5.3），對照組的TTP為5.8個月。雖然兩組差異具有顯著性，但兩組的TTP均較短，預后不佳，無法說明問題。在接受姑息性化療的患者中，青年型肺癌患者的TTP為2.7個月（95%CI: 0-6.5），對照組TTP為4.4個月（95%CI:3.2-5.5），兩組間無顯著差異。

2010年以來，隨著臨床研究對肺癌驅動基因認識的不斷深入，越來越多的肺癌靶向藥物，如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）、ALK抑制劑如克唑替尼等應用于臨床治療當中。更多的臨床研究證實，青年型肺癌患者的預后優(yōu)于老年患者。2015年，Rich等[22]利用英國國家肺癌數(shù)據(jù)庫（National Lung Cancer Audit dataset,NLCA）對青年型NSCLC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，與老年肺癌患者相比，青年型肺癌患者接受手術的比例高出66%，其圍術期死亡率僅為對照組老年患者的一半，此外，青年型肺癌患者對術后綜合治療的反應也相對較好。同年，Thomas等[23]的研究在肺癌特異性生存（lung cancer specific survival, LCSS）方面著眼，結果表明了青年型肺癌的患者的OS及LCSS均好于老年患者，包括出現(xiàn)遠處轉移的患者。

一些臨床研究證實了青年型肺癌患者對靶向藥物更為敏感，表現(xiàn)出了更好的生存和預后，這與青年型肺癌患者腫瘤組織中腫瘤驅動基因豐度更高是密切相關的。2017年，Tanaka等[24]的研究通過檢測肺癌患者腫瘤組織中驅動基因突變的頻率，發(fā)現(xiàn)驅動基因突變頻率較低的青年型肺癌患者，其中位生存時間明顯短于對照組中的老年患者（8.9個月vs16.4個月，P＜0.01）。此外，驅動基因突變頻率高的青年型肺癌患者的中位生存時間為24.9個月，與其他對照組相比，在總生存期和預后方面表現(xiàn)出了明顯優(yōu)勢。2018年，Pan等[25]對252例青年型NSCLC患者的生存分析中發(fā)現(xiàn)，在接受化療的患者中，無進展生存期（progression-free survival, PFS）和OS分別為3.3個月和27.6個月，而接受EGFR-TKIs治療的患者，其PFS和OS分別為12.1個月和33.6個月，均顯著延長。在ALK陽性的青年肺癌患者中，早期接受克唑替尼者，PFS為21.9個月，預后得到明顯改善。

年輕型肺癌的預后相對較好，靶向治療能夠為其預后帶來更高的收益，但不可否認的是，對于IV期肺癌患者，其預后結局依然不容樂觀。青年型肺癌治療的個體化研究需要進一步探索。此外，目前尚無研究對青年肺癌靶向藥物的耐藥性進行研究。青年型肺癌患者獨特的基因背景是一把雙刃劍，腫瘤組織中豐度較高的驅動基因和較高頻率的基因突變，是否會增加靶向藥物的耐藥幾率，對青年型肺癌患者的預后造成影響，也需要進一步的研究和證實。

4 目前青年型肺癌研究的局限性

目前青年型肺癌的臨床研究仍處于探索階段，雖然現(xiàn)階段的文章和研究均支持青年型肺癌具有獨特基因背景及ALK陽性在青年型肺癌驅動基因中扮演了重要角色，但受限于當前臨床研究條件和對青年型肺癌驅動基因致病機理的認識不足，目前研究仍具有一定的局限性。第一，由于青年型肺癌在全部肺癌中所占比例僅2%，且發(fā)病隱匿，在臨床上并不多見，導致目前的臨床單中心研究所納入的樣本量較少，不同樣本來源的研究可能得出不同的結論。第二，在臨床治療中，患者年齡、經(jīng)濟條件等社會因素也影響了肺癌患者的預后。第三，青年型肺癌的研究受限于目前對肺癌驅動基因的認識，經(jīng)典的肺癌驅動基因如ALK陽性在青年型肺癌疾病進程中是否存在決定性作用目前尚無定論，而是否存在其他更獨特的致病基因，仍然需要今后的大宗試驗和研究證明。