貝伐珠單抗聯(lián)合TPLF方案治療晚期胃癌臨床觀察*

李向榮，李 萍，劉曉麗

（湖北省孝感市中心醫(yī)院腫瘤科，湖北 孝感 432100）

晚期胃癌患者主要死因?yàn)檗D(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，而進(jìn)入血液循環(huán)是腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要途徑，因此，檢測外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）可警示腫瘤轉(zhuǎn)移并及時干預(yù)[1]。接受化學(xué)治療（簡稱化療）患者中位生存期較僅行支持治療的患者延長7～10個月，表明合理的化療方案對改善預(yù)后具有積極作用，但長期化療易產(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用，導(dǎo)致患者耐受性較差。貝伐珠單抗是近年來研發(fā)的分子靶向抗腫瘤藥物，現(xiàn)已廣泛用于結(jié)腸癌、肺癌及乳腺癌等惡性腫瘤的治療，療效良好[2-3]。本研究中觀察了貝伐珠單抗聯(lián)合TPLF方案治療晚期胃癌的療效及對患者外周血CTCs的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理檢查確診為胃癌；年齡30～80歲；TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；卡氏生存質(zhì)量（KPS）評分超過60分；預(yù)計(jì)生存時間超過3個月；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重系統(tǒng)性疾??；妊娠期或哺乳期；精神疾病或認(rèn)知功能障礙；同時接受其他抗腫瘤治療；對本研究擬用藥物無法耐受。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2015年6月至2018年6月收治的晚期胃癌患者104例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各52例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=52）

1.2 方法

兩組患者均采用TPLF方案治療，化療前常規(guī)進(jìn)行預(yù)處理，具體方案為：紫杉醇注射液（海南紫杉園制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20066558，規(guī)格為每支5 mL∶30 mg）135～175 mg／m2，混合 0.9%氯化鈉注射液 500 mL 靜脈滴注3 h，第1～5天采用順鉑注射液（南京制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030675，規(guī)格為每支20 mL∶20 mg）20 mg／m2，混合0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注；注射用氟尿嘧啶（海南長安國際制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20050980，規(guī)格為每支 0.125 g）300 mg ／m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注4 h；注射用亞葉酸鈣（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043777，規(guī)格為每支25 mg）100～200 mg／m2+混入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注2 h，期間常規(guī)應(yīng)用5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑和止吐藥物，以及其他對癥支持治療。觀察組患者自TPLF方案第1天加用貝伐珠單抗注射液（Roche Pharma ＜Schweiz＞Ltd.，進(jìn)口藥品注冊證號 S20170036，規(guī)格為每瓶 400 mg ∶16 mL）7.5 mg／kg靜脈滴注。兩組患者均以21 d為1個周期，共治療3個周期。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

近期療效判定[4]：完全緩解（CR），治療后，腫瘤病灶消失且持續(xù)時間≥4周；部分緩解（PR），腫瘤體積縮小≥50%且持續(xù)時間≥4周，無新發(fā)病灶；穩(wěn)定（SD），腫瘤體積縮?。?0%或增加＜25%，且未見新發(fā)病灶；進(jìn)展（PD），原腫瘤體積增加≥25%或出現(xiàn)新病灶；有效=CR+RR。

血清腫瘤標(biāo)志物檢測：采集患者入院時和治療后外周靜脈血各3 mL，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法（試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司）檢測血清癌胚抗原（CEA）和糖類抗原199（CA199）水平。按試劑盒說明書操作。

CTCs陽性情況：采集患者入院時和治療后肘正中靜脈血各10 mL，加肝素抗凝后4℃條件下保存6 h，采用密度梯度離心法富集CTCs，將所得單個核細(xì)胞懸液制片清洗后采用含有異硫氰酸熒光素（FITC）標(biāo)記抗體的正常山羊血清孵育1 h，在細(xì)胞區(qū)采用4′，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI）進(jìn)行染色、封片，熒光顯微鏡下計(jì)數(shù)，以對數(shù)生長的胃癌細(xì)胞和磷酸鹽緩沖液（PBS）分別作陽性和陰性對照。

毒副反應(yīng)：患者化療期間每月復(fù)查血、尿常規(guī)和肝、腎功能，同時根據(jù)相應(yīng)毒性評估標(biāo)準(zhǔn)[5]觀察患者白細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性及惡心嘔吐等毒副反應(yīng)的發(fā)生情況，并予對癥支持處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較行 χ2檢驗(yàn)；等級資料分析采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)量資料以X±s表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

3 討論

目前，晚期胃癌治療以化療為主，臨床現(xiàn)行化療方案多能延長生存期，但尚無標(biāo)準(zhǔn)化療方案，總體療效欠佳，分子靶向治療是治療晚期胃癌新的探索方向，曲妥珠單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案已在國內(nèi)廣泛用于HER-2陽性晚期胃癌的治療，但對于HER-2非陽性患者仍缺少療效肯定的靶向藥物[6]。

表2 兩組患者近期療效比較[例（%），n=52]

表3 兩組患者血清CEA和CA199水平比較（X ± s，ng／mL，n=52）

表4 兩組患者CTCs陽性情況比較[例（%），n=52]

近年來，治療胃癌分子靶向藥物的研究中，以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點(diǎn)的單克隆抗體進(jìn)展明顯，相較于常規(guī)放化療，抗VEGF靶向治療無需考慮腫瘤細(xì)胞特異性，適用范圍廣，且藥物可直接作用于暴露在血液中的靶點(diǎn)，臨床操作簡單易行，此外其基因表達(dá)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性，有利于長期治療且效果良好[7-8]。貝伐珠單抗是重組人源化VEGF單克隆免疫球蛋白G1（IgG1）抗體，與靶抗原VEGF親和力高且特異性強(qiáng)，可競爭性結(jié)合胃部腫瘤血管VEGF受體，從而抑制VEGF生物學(xué)活性和腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，阻礙新血管生成并損傷現(xiàn)存血管，使腫瘤組織因血液供應(yīng)減少和能量不足而停止生長，減少腫瘤病灶數(shù)量和縮小其體積，同時抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[9]。王麗紅等[10]采用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期胃癌，結(jié)果顯示，可明顯提高有效率和患者生存質(zhì)量，且不增加藥物毒副作用。胡青等[11]的研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合TAX+5-FU+DDP化療對胃癌晚期患者療效顯著，總有效率達(dá)63.16%且未明顯增加藥品不良反應(yīng)程度。本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率明顯高于對照組，且治療3個周期后血清CEA和CA199水平均明顯降低，表明貝伐珠單抗聯(lián)合TPLF化療能更有效地控制胃癌原發(fā)病灶生長，對控制病情進(jìn)展和延長患者生存期具有重要意義。

表5 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=52]

癌細(xì)胞擴(kuò)散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致晚期胃癌預(yù)后不良的重要原因。CTCs是近年來快速發(fā)展并逐漸用于臨床的腫瘤檢測項(xiàng)目，相較于病理活檢具有無創(chuàng)的優(yōu)勢，因而可反復(fù)檢查，可為監(jiān)測患者病情進(jìn)展并為臨床治療提供參考[12-13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療3個周期后CTCs陽性率無明顯變化，對照組明顯升高且顯著高于觀察組，提示貝伐珠單抗聯(lián)合TPLF化療有利于抑制胃癌細(xì)胞遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，并可能對改善預(yù)后具有積極作用，但本研究隨訪時間較短，未觀察到遠(yuǎn)期生存率，因此是否能延長患者生存期尚需進(jìn)一步證實(shí)。藥品毒副作用對患者預(yù)后和生活質(zhì)量影響明顯，本研究中兩組患者肝功能損害、胃腸不適、骨髓抑制神經(jīng)毒性及血壓升高等不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度均未見明顯差異，表明聯(lián)合化療不會明顯增加毒副作用，但高血壓或肝腎功能不全等患者用藥仍需謹(jǐn)慎。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合TPLF方案治療晚期胃癌有一定近期療效，并可降低CTCs陽性率。