右美托咪定對老年病人胃癌根治術(shù)術(shù)后炎癥因子及認(rèn)知功能的影響

張新科，司小萌，郭培霞

在我國胃癌的死亡率占到了所有惡性腫瘤死亡率的近三分之一，胃癌根治術(shù)是目前治療胃癌的主要方法之一［1-2］。老年人隨著年齡的增長，機(jī)體的各器官功能相對低下，術(shù)后恢復(fù)能力下降，術(shù)后傷口疼痛會刺激炎性反應(yīng)的產(chǎn)生，從而不利于病人后期的康復(fù)。術(shù)后認(rèn)知障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一種急性精神紊亂綜合征，有研究報道顯示老年病人進(jìn)行全麻手術(shù)后產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率較高［3］，認(rèn)知功能障礙發(fā)展到最后會造成永久的認(rèn)知障礙，最終導(dǎo)致獨(dú)立生活能力喪失［4］。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有良好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜以及抗焦慮作用且對病人意識的影響程度較小，并且具有一定的抗炎作用［5-6］。本次研究通過觀察評價右美托咪定對老年病人胃癌根治術(shù)后炎癥因子及術(shù)后認(rèn)知功能的影響，探討右美托咪定的抗炎作用及對POCD的影響，為老年胃癌根治術(shù)病人臨床麻醉藥物的選擇提供一定的研究依據(jù)，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年2月至2018年2月南陽市中心醫(yī)院外科收治予胃癌根治術(shù)治療的老年病人60例作為研究對象，其中男性41例，女性19例，年齡范圍為65～75歲，體質(zhì)量范圍為55～78 kg，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組30例。觀察組病人在麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵入0.5μg/kg的右美托咪定，泵注15 min，術(shù)中右美托咪定維持劑量為0.2 μg·kg-1·min-1；對照組給予同體積的0.9%氯化鈉溶液靜脈注射。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)［7］（1）符合美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society Anesthesiology，ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級；（2）年齡范圍為65～75歲，體質(zhì)量范圍為50～80 kg，精神狀態(tài)良好；（3）術(shù)前凝血功能正常且腹壁皮膚無破損感染；（4）在手術(shù)之前未服用過精神藥物、鎮(zhèn)靜藥物及具有麻醉性鎮(zhèn)痛藥物史的病人；（5）無先天性疾病，嚴(yán)重的心肺肝腎疾病及藥物過敏史；（6）術(shù)前術(shù)后各項(xiàng)檢查資料完整；（7）病人簽署知情同意書。研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）心、肺、肝、腎功能異常以及存在肝、肺和腹腔轉(zhuǎn)移的病人；（2）有藥物過敏史的病人；（3）術(shù)前檢查存在凝血功能障礙的病人；（4）在手術(shù)之前服用過精神藥物、鎮(zhèn)靜藥物及具有麻醉性鎮(zhèn)痛藥物史的病人；（5）病人患有對本次研究有影響的免疫及內(nèi)分泌疾?。唬?）手術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的病人。

1.4 主要藥品硫酸阿托品注射液（2 mL：1 mg，天津藥業(yè)集團(tuán)新鄭股份有限公司，生產(chǎn)批號61702093）鹽酸右美托咪定注射液（2 mL：200μg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號170213BP）；枸櫞酸芬太尼（10 mL：0.5 mg，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號71D02023）；注射用鹽酸瑞芬太尼（1 mg，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號70A02051）；異丙酚（20 mL：200 mg，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號20170207）；順苯磺酸阿曲庫銨粉針劑（10 mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號17021621）；咪達(dá)唑侖注射液（1 mL：5 mg，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號71F10221）；0.9%氯化鈉注射液（河南利欣制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號S1702053）。

1.5 主要儀器與試劑盒麻醉機(jī)（江蘇泰興奧凱醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號：MJ-560B1）；監(jiān)護(hù)儀（BeneV-iewT9，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）；電子鎮(zhèn)痛泵（南京寧創(chuàng)醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號：BA-3型）；人B因子（BF）酶聯(lián)免疫分析（ELISA）試劑盒（上海高創(chuàng)化學(xué)科技有限公司，批號503183），TNF-α酶聯(lián)免疫分析（ELISA）試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司，批號EK0525）。

1.6 麻醉方式［8］所有病人在術(shù)前禁食禁水8 h且均未使用術(shù)前鎮(zhèn)痛藥，采用全憑靜脈麻醉，常規(guī)開通靜脈通路，麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈推注阿托品0.5 mg，常規(guī)監(jiān)測心電圖（ECG）、血壓（BP）、心率（HR）及血氧飽和度（SpO2）。觀察組麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵入0.5μg/kg的右美托咪定，泵注15 min；對照組泵注等體積的0.9%氯化鈉注射液；觀察組術(shù)中右美托咪定維持劑量為0.2 μg·kg-1·min-1，對照組采用相同劑量的0.9%氯化鈉注射液持續(xù)輸注。兩組麻醉誘導(dǎo)和維持相同：靜脈推注咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚2.5 mg/kg、芬太尼3.5 μg/kg和順式阿曲庫胺1.5 mg/kg，誘導(dǎo)后經(jīng)口行氣管插管，氣管插管后行機(jī)械通氣，常規(guī)給予頸內(nèi)靜脈穿刺置管。麻醉維持：術(shù)中兩組均持續(xù)泵注順式阿曲庫胺 1 μg·kg-1·min-1，靜脈輸注異丙酚 150 μg·kg-1·min-1，瑞芬太尼 0.1 μg·kg-1·min-1。于手術(shù)結(jié)束前10 min停止麻醉藥物的輸注，術(shù)后所有病人均采用靜脈自控鎮(zhèn)痛。兩組病人麻醉均由同一麻醉醫(yī)師進(jìn)行操作。

1.7 觀察指標(biāo)①兩組病人術(shù)前30 min（T1）、術(shù)畢（T2）、術(shù)后24 h（T3）、48 h（T4）抽取外周靜脈血，4℃離心（4 000 r/min）15 min，取上清，置于-80℃超低溫冰箱保存待測。比較兩組病人術(shù)前30 min（T1）、術(shù)畢（T2）、術(shù)后24 h（T3）、48 h（T4）血清中白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平及血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β），神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）水平。②術(shù)前30 min（T1）、術(shù)畢（T2）、術(shù)后24 h（T3）、48 h（T4）采用簡易智能精神狀態(tài)量表（MMSE）進(jìn)行評分，術(shù)后MMSE評分低于術(shù)前2分以上，且總分≤24分，認(rèn)定為POCD［9］。評價兩組病人術(shù)后認(rèn)知功能。③術(shù)后24 h兩組病人不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)進(jìn)行，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行。與同組術(shù)前（T1）比較，不同時間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測量資料的方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組年齡、體質(zhì)量、性別、手術(shù)時間以及ASA分級等各項(xiàng)資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 胃癌根治術(shù)60例觀察組和對照組一般資料比較

2.2 兩組病人各個時間點(diǎn)血漿中IL-6、IL-10、TNF-α及S100β、NSE含量比較與同組術(shù)前（T1）比較，兩組病人各時間點(diǎn)IL-6、IL-10、TNF-α濃度均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），T2、T3時間點(diǎn)S100β、NES濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組術(shù)后T2、T3、T4時間點(diǎn)IL-6、TNF-α、S100β以及NES濃度均低于對照組（P＜0.05），IL-10濃度高于對照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2胃癌根治術(shù)治療60例觀察組和對照組各個時間點(diǎn)血漿中IL-6、IL-10、TNF-α及S100β、NSE含量比較/（n＝30，±s）

表2胃癌根治術(shù)治療60例觀察組和對照組各個時間點(diǎn)血漿中IL-6、IL-10、TNF-α及S100β、NSE含量比較/（n＝30，±s）

注：IL-6為白細(xì)胞介素6；IL-10為白細(xì)胞介素-10；TNF-α為腫瘤壞死因子α；S100β為中樞神經(jīng)特異性蛋白；NSE為神經(jīng)特異性烯醇化酶，與同一時間點(diǎn)對照組進(jìn)行比較，aP＜0.05，與同組T1時間點(diǎn)比較，bP＜0.05

組別對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組T4（術(shù)后48 h）195.07±15.11b 117.64±18.31ab 41.69±15.32b 62.78±16.33a b 35.56±6.47b 28.66±7.49a b 0.143±0.028 0.131±0.011a 6.69±1.34 6.77±2.01a例數(shù)30 30 30 30 30 30 30 30 30 30指標(biāo)IL-6/（mmol/L）IL-10/（mmol/L）TNF-α/（pg/mL）S100β/（μg/L）NSE/（μg/L）T1（術(shù)前30 min）93.77±10.13 95.23±13.09 24.45±6.23 25.05±7.65 13.37±4.15 14.75±4.73 0.133±0.023 0.136±0.021 6.41±1.72 6.35±2.07 T2（術(shù)畢）449.57±26.22b 407.33±32.92a b 36.44±6.28b 47.16±9.73a b 29.74±8.49b 21.45±6.67a b 0.235±0.057b 0.182±0.033a b 11.45±1.43b 8.37±1.44a b T3（術(shù)后24 h）273.75±20.07b 205.75±27.11ab 40.54±9.87b 50.88±10.07a b 33.79±9.67b 25.32±10.49a b 0.201±0.021b 0.166±0.013a b 8.88±1.79b 7.37±1.93a b

2.3 兩組病人各時間點(diǎn)MMSE評分變化情況與同組T1時間點(diǎn)比較，觀察組與對照組病人術(shù)后24 h的MMSE評分變化均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與觀察組比較，對照組術(shù)后24 h的MMSE評分變化低于觀察組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 胃癌根治術(shù)60例觀察組和對照組各個時間點(diǎn)MMSE評分變化情況/±s

表3 胃癌根治術(shù)60例觀察組和對照組各個時間點(diǎn)MMSE評分變化情況/±s

注：與同一時間段對照組進(jìn)行比較aP＜0.05，與同組T1時間點(diǎn)比較bP＜0.05

T3（術(shù)后48 h）26.05±3.34 26.88±3.01 1.011 0.316組別對照組觀察組t值P值例數(shù)30 30 T1（術(shù)前30 min）26.91±2.31 26.38±3.01 0.765 0.447 T2（術(shù)后24 h）21.33±2.79b 24.06±3.23a b 3.503 0.001

2.4 兩組病人術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組不良反應(yīng)的發(fā)生率為6.7%，顯著低于對照組23.3%（χ2＝10.039，P＝0.003），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 胃癌根治術(shù)60例觀察組和對照組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例（%）

3 討論

POCD是一種老年人術(shù)后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，臨床上表現(xiàn)為記憶力受損、焦慮以及人格的改變，嚴(yán)重的甚至?xí)霈F(xiàn)精神錯亂，其具體發(fā)病原因不明，研究發(fā)現(xiàn)高齡是其發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，手術(shù)中全身麻醉對病人術(shù)后認(rèn)知功能也會產(chǎn)生一定的影響［9］。炎癥反應(yīng)和POCD之間也存在著密切聯(lián)系，炎癥反應(yīng)的研究是POCD發(fā)病機(jī)制研究過程中的中心環(huán)節(jié)［10］。TNF-α作為炎癥反應(yīng)發(fā)生的起始因子，在創(chuàng)傷早期迅速升高，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，加劇損傷，能夠誘導(dǎo)IL-6的表達(dá)［11］。IL-6作為一種促炎細(xì)胞因子，參與全身炎癥反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)，反映出機(jī)體炎癥的嚴(yán)重程度，其濃度高低與組織的損傷程度密切相關(guān)，濃度越高表示組織損傷程度越高，研究表明這些細(xì)胞因子能夠通過血腦屏障，改變細(xì)胞膜的通透性造成細(xì)胞水腫，影響突觸的連接功能，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失憶反應(yīng)，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損［12］。IL-10屬于抗炎因子，在炎癥反應(yīng)過程中抑制TNF-α以及IL-6等炎癥因子的釋放，從而有效減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)［13-14］。

血清中的S100β，NES是常用的腦損傷指標(biāo)，分別代表了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)細(xì)胞的損傷程度［15］。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)POCD病人術(shù)后血清中S100β水平顯著升高，血清中的S100β，NES水平反映了病人神經(jīng)損傷程度，可以用于評價術(shù)后認(rèn)知功能障礙［9］。鹽酸右美托咪定能夠抑制疼痛信號傳導(dǎo)至腦，產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)靜作用，在降低病人應(yīng)激反應(yīng)的同時，減少炎癥因子釋放［16］。本次研究結(jié)果顯示與術(shù)前比較，兩組病人術(shù)后各時間點(diǎn)IL-6、IL-10、TNF-α濃度均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組術(shù)后T2、T3、T4時間點(diǎn)上IL-6、TNF-α、S100β以及NES濃度均顯著低于對照組（P＜0.05），IL-10濃度顯著高于對照組（P＜0.05），說明右美托咪定能夠在一定程度上提高IL-10水平，降低TNF-α，IL-6的水平，有一定的抗炎作用，造成這一結(jié)果的原因可能是由于右美托咪定能夠提高蛋白酶活性，降低核因子κB介導(dǎo)的下游炎性因子的釋放最終起到抗炎作用，有效減輕腦損傷程度，降低POCD的發(fā)生率［17-18］。

MMSE是目前最常用的一種認(rèn)知功能檢測方式，總分為30分，分?jǐn)?shù)越高說明其認(rèn)知功能越好［19］。本次研究結(jié)果顯示與術(shù)前比較術(shù)后兩組病人的MMSE評分均顯著下降（P＜0.05），觀察組病人的MMSE評分顯著高于對照組（P＜0.05），說明胃癌根治術(shù)會對老年病人術(shù)后的認(rèn)知功能產(chǎn)生一定的影響，右美托咪定能夠有效減輕病人術(shù)后認(rèn)知功能下降程度，從而起到預(yù)防POCD的作用。

要提高老年病人術(shù)后的預(yù)后以及生活質(zhì)量就必須要重視術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生情況，減輕不良反應(yīng)的發(fā)生率，阿片類藥物在使用過程中會引起惡心嘔吐、瘙癢、呼吸抑制等不良反應(yīng)，右美托咪定與阿片類藥物的協(xié)同作用能夠增強(qiáng)其止痛作用且有效減輕不良反應(yīng)的產(chǎn)生，其抗焦慮的作用還能有效減輕病人在導(dǎo)尿管留置中的不適反應(yīng)，是臨床常用的輔助鎮(zhèn)靜藥物［20］。本次研究結(jié)果顯示術(shù)后24 h觀察組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，右美托咪定用于老年胃癌根治術(shù)，能夠有效抑制術(shù)后的炎性反應(yīng)及認(rèn)知功能障礙的產(chǎn)生，降低術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，有助于病人的術(shù)后恢復(fù)。