中成藥不良反應(yīng)159例報(bào)告分析

王雅，鄒澤，李飛，劉鼎，王平榮

隨著中醫(yī)藥事業(yè)日漸發(fā)達(dá)，中成藥的使用逐漸增多，很多人認(rèn)為中成藥副作用小，藥性平和，對(duì)身體沒有毒副作用。然而，根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的“國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2017年）”，我國(guó)中成藥相關(guān)報(bào)告占據(jù)了較大的比重，中成藥相關(guān)的不良反應(yīng)（adverse drug reactions，

ADR）問題也受到了醫(yī)藥人員的日益重視。筆者就中成藥所致的159例ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，探討中成藥所致ADR發(fā)生的原因、特點(diǎn)及應(yīng)對(duì)措施，為促進(jìn)臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)將有關(guān)資料分析如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源從重慶市黔江中心醫(yī)院ADR報(bào)告信息系統(tǒng)2016年1月至2017年12月填報(bào)的ADR報(bào)告中提取中成藥致ADR報(bào)告159例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）引起ADR的可疑藥品為中成藥，且關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定、很可能或可能；（2）引起ADR的可疑藥品為化學(xué)藥物，而聯(lián)用藥品含有中成藥，且未能肯定ADR單純由可疑藥品所致。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）ADR報(bào)告中記錄用藥原因、劑量、經(jīng)過、ADR癥狀及處理情況不完整的病例報(bào)告；（2）無法確定ADR與中成藥直接相關(guān)的病例報(bào)告；（3）重復(fù)報(bào)告。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用回顧性分析的方法，采用SPSS 19.0軟件。根據(jù)ADR列表的內(nèi)容，對(duì)病人的個(gè)人信息、懷疑藥品及臨床表現(xiàn)等指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比描述，組間率的比較用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布159例ADR報(bào)告共涉及中成藥68種，采用醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)方法，收集這68種中成藥的病人的用藥數(shù)據(jù)，共計(jì)159 227例，其中，男性71 307例，發(fā)生ADR 60例，發(fā)生率為0.08%；女性87 920例，發(fā)生ADR 99例，發(fā)生率為0.11%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)顯示，ADR發(fā)生率與性別關(guān)聯(lián)性不大（χ2＝3.197，P＝0.074）。159 227例病人中，年齡最小為0.08歲，最大為87歲，60～75歲的病人ADR的發(fā)生率明顯大于其它年齡段，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝9.596，P＝0.048），見表1。

表1 中成藥發(fā)生ADR病人的年齡分布

2.2 給藥途徑分布159例ADR報(bào)告中，共涉及中成藥68種，給藥途徑以靜脈給藥為主，占比50.94%，見表2。

表2 中成藥ADR報(bào)告159例給藥途徑分布

2.3 ADR累及器官/系統(tǒng)與臨床表現(xiàn)中成藥造成的ADR可累及多個(gè)器官或系統(tǒng)，根據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》的規(guī)定進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，我院159例病例包含ADR的臨床表現(xiàn)203例次，累及的器官/系統(tǒng)以皮膚及附件損害（37.44%）與胃腸系統(tǒng)損害（25.12%）為主。159例ADR報(bào)告中，共涉及中成藥68種，引發(fā)ADR的排前5位中成藥均為注射劑，其中活血化瘀藥（4種）、清熱解毒藥（1種），且造成的ADR共有44例。排前5位引發(fā)ADR的中成藥種類及主要臨床表現(xiàn)見表3。

2.4 ADR與聯(lián)合用藥情況在159例ADR報(bào)告中，單一品種用藥者25例，占15.72%；聯(lián)合用藥者134例，占84.28%，明顯高于單一品種用藥者。

表3 中成藥引發(fā)ADR排名前5位的中成藥種類及主要臨床表現(xiàn)

2.5 ADR發(fā)生時(shí)間我院159例ADR報(bào)告中，在1 h內(nèi)發(fā)生ADR的例次最多，為77例，占比48.42%。ADR最早發(fā)生于用藥后5 min，最晚發(fā)生在用藥后84 h。見表4。

表4 中成藥ADR發(fā)生時(shí)間

2.6 ADR級(jí)別及轉(zhuǎn)歸情況159例ADR中，81例輕中度ADR中好轉(zhuǎn)46例（28.93%），痊愈35例（22.01%）；5例嚴(yán)重ADR中，好轉(zhuǎn)4例（2.52%），痊愈1例（0.63%）；71例新的輕中度ADR中好轉(zhuǎn)56例（35.22%），痊愈15例（9.43%）；2例新的嚴(yán)重ADR中1例好轉(zhuǎn)（0.63%），1例痊愈（0.63%）；無病人死亡。

3 討論

3.1 ADR與個(gè)體因素關(guān)系在本次統(tǒng)計(jì)匯總中發(fā)現(xiàn)，中成藥致ADR的發(fā)生與病人性別無關(guān)。中成藥在各個(gè)年齡段均可致ADR，但以60～74歲老年病人最易導(dǎo)致ADR發(fā)生，這與景曉［1］的報(bào)道一致，這可能與老年人特殊的生理特點(diǎn)有關(guān)。如老年人肝腎等器官功能減退，且常伴有營(yíng)養(yǎng)不良及血漿蛋白水平低下，與青壯年相比其對(duì)藥物的代謝與排泄時(shí)間均有所下降，對(duì)藥物副作用的對(duì)抗能力也明顯下降［2-3］。另外老年人常并發(fā)多種疾病，用藥情況較為復(fù)雜，常需要中西藥聯(lián)合使用，但中成藥常常缺乏與其它藥物相互作用的信息，兩者不合理的聯(lián)用可能產(chǎn)生藥物的拮抗或協(xié)同作用，使藥物蓄積或生成毒性物質(zhì)等，導(dǎo)致藥物的療效降低和ADR的發(fā)生率增高［4］。建議臨床用藥時(shí)，對(duì)于老人、兒童等特殊人群及初次使用的病人應(yīng)給予重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，并選擇有大量臨床數(shù)據(jù)支持且安全系數(shù)高的藥品。

3.2 ADR與給藥途徑的關(guān)系通過匯總分析發(fā)現(xiàn)，這159例ADR報(bào)告共涉及中成藥68種，藥物劑型共有8種，用藥途徑包括口服給藥（35.22%）、靜脈給藥（50.94%）和外用（13.84%），由此可見，靜脈給藥是導(dǎo)致我院ADR發(fā)生最多的給藥途徑，這與相關(guān)報(bào)道一致［5-6］。其原因有：一是藥物通過靜脈給藥，直接進(jìn)入血液循環(huán)，無首過效應(yīng)，起效快，是目前應(yīng)用于臨床各類疾病的治療中最為廣泛的給藥方法；二是中藥注射劑普遍成分復(fù)雜，部分中藥注射劑由于藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚未明確、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定等因素，質(zhì)量參差不齊，難以進(jìn)行有效監(jiān)控，而且部分復(fù)方制劑自身具有很強(qiáng)的抗原性，均易導(dǎo)致ADR的發(fā)生；三是中藥注射劑ADR的發(fā)生與溶媒、藥物濃度、輸注速度、藥物配伍等因素密切相關(guān)［7］。如注射用燈盞花素的說明書里建議滴速小于40滴/分，一般控制在15～30滴/分。綜上所述，建議臨床用藥時(shí)，醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說明書的規(guī)定用藥并遵循“能口服不肌注，能肌注不輸液”的用藥原則［8］。

3.3 ADR累及系統(tǒng)/器官與臨床表現(xiàn)我院159例ADR報(bào)告中，累及器官/系統(tǒng)最常見的是皮膚及其附件損害（37.44%），臨床表現(xiàn)主要是紅斑疹、局部或全身性皮疹、瘙癢等；其次是胃腸系統(tǒng)損害（25.12%），臨床表現(xiàn)主要是腹痛、腹瀉、便秘、腹脹、口干等。這些損害癥狀明顯，較易發(fā)現(xiàn)，但諸如血鉀、血糖等檢驗(yàn)值異常及肝腎損害等，由于不易觀察或容易忽略，ADR上報(bào)較少，在今后監(jiān)測(cè)工作應(yīng)予以特別注意。建議醫(yī)師在用藥期間，對(duì)于使用已報(bào)道易引起檢驗(yàn)值異常的中成藥的病人加強(qiáng)生化檢查。

159例ADR報(bào)告中，ADR構(gòu)成比居前5位的中成藥均為注射劑，共計(jì)44例，以活血化瘀藥居多，其次為清熱解毒藥?；钛鏊幘佣嗫赡芘c本院活血化瘀藥臨床應(yīng)用較為廣泛有關(guān)，在本次匯總分析發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)師在選藥時(shí)經(jīng)常選用多種活血化瘀藥聯(lián)用。如我院1例“腦梗死，冠心病”病人，按醫(yī)囑首先輸注丹參注射液后，經(jīng)0.9%氯化鈉溶液沖管，然后在輸注疏血通注射液20 min左右出現(xiàn)心慌、大汗淋漓，立即停藥，并予低流量吸氧半小時(shí)后緩解。因此，建議臨床醫(yī)師在有明確的臨床應(yīng)用指針前提下，盡量避免聯(lián)合應(yīng)用藥理作用相似的藥物。

3.4 ADR與聯(lián)合用藥情況如果不能遵循中醫(yī)藥辨證施治或辨證辨病結(jié)合的原則，對(duì)于聯(lián)合用藥的配伍禁忌、毒理毒副作用等不夠了解，會(huì)導(dǎo)致不合理用藥的發(fā)生。如我院1例“風(fēng)熱感冒”病人，同時(shí)服用連花清瘟顆粒和復(fù)方氨酚烷胺膠囊7 h后，病人腰部出現(xiàn)米粒樣紅色丘疹，面積約5 cm×10 cm，立即停藥，并口服氯雷他定片對(duì)癥處理，約3 d后癥狀緩解。因此，建議醫(yī)生開具多種藥物聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)遵循“少而精”的原則，避免藥理作用相似的中西藥聯(lián)合使用，如病情需要確需聯(lián)用時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，確保安全有效合理的用藥。

3.5 發(fā)生ADR的時(shí)間本研究發(fā)現(xiàn)使用中成藥3 d內(nèi)均可發(fā)生ADR，但ADR發(fā)生在1 h內(nèi)的比例（占比48.42%），顯著高于其它時(shí)段，其中中藥注射劑占比63.63%。提示在使用中藥注射劑時(shí)，特別是開始前30 min，應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，在用藥前向病人和家屬講清楚用藥過程中可能出現(xiàn)的ADR，鼓勵(lì)病人主動(dòng)報(bào)告不適，參與用藥管理。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥，采取積極措施救治病人。另有研究發(fā)現(xiàn)，有的中成藥在用藥數(shù)年后才發(fā)生ADR，因此對(duì)于長(zhǎng)期用藥的病人應(yīng)定期檢測(cè)肝腎功能等相關(guān)指標(biāo)［9］。

3.6 ADR與臨床使用因素的關(guān)系A(chǔ)DR的發(fā)生除了與個(gè)體差異及藥物本身有關(guān)，還與臨床使用因素有關(guān)。如我院1例“失眠”病人使用天王補(bǔ)心片補(bǔ)心安神，連續(xù)用藥2周后出現(xiàn)惡心、黑便等癥狀，考慮為天王補(bǔ)心片造成的ADR，經(jīng)停藥，埃索美拉唑腸溶片和硫糖鋁混懸液對(duì)癥治療，癥狀逐漸緩解。天王補(bǔ)心片主要成分為丹參、當(dāng)歸、石菖蒲、朱砂等，朱砂有抑菌、殺菌、鎮(zhèn)靜催眠的作用，但如果過量或長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致病人汞中毒，出現(xiàn)惡心、嘔吐、消化道出血等消化系統(tǒng)損傷、血壓下降、心率紊亂等癥狀，因此要求服用該藥超過1周者，應(yīng)檢查血、尿中汞離子濃度，定期檢查肝、腎功能，超過規(guī)定限度者立即停用藥物。

我院存在一定的超說明書用藥情況，這可能會(huì)威脅著病人的用藥安全。如1例“頸椎病”病人使用疏血通注射液20 min后，出現(xiàn)惡心、嘔吐，立即停藥，并肌肉注射5 mg甲氧氯普胺，30 min后癥狀逐漸緩解。根據(jù)藥品說明書，疏血通注射液用于瘀血阻絡(luò)所致的中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)急性期和急性期腦梗死，頸椎病使用疏血通注射液明顯是不合理的。臨床醫(yī)生在應(yīng)用中成藥時(shí)，應(yīng)以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)辨證施治，遵循《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》及《中藥注射劑臨床使用基本原則》，嚴(yán)格按照藥品說明書的功能主治、用法用量、注意事項(xiàng)等用藥。聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)對(duì)其合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)，并避免長(zhǎng)期服用含有毒性或藥性猛烈成分的藥物。還需加強(qiáng)對(duì)病人的出院帶藥宣教，提高依從性，促使病人合理用藥［10］。

3.7 典型嚴(yán)重中成藥ADR分析

3.7.1二十五味兒茶丸 病人女性，78歲，因“關(guān)節(jié)疼痛”口服二十五味兒茶丸，一次4丸，一日3次，連續(xù)服藥2 d后全身出現(xiàn)散在紅斑、丘疹，伴瘙癢，病人未予重視，次日丘疹明顯增多，伴瘙癢加重，觸之皮溫較高，遂立即停藥，并于皮膚科就診，門診以“藥物性皮疹”收治入院。該病人發(fā)生的ADR與服用二十五味兒茶丸有明確的時(shí)間順序，且該時(shí)間段病人未使用過其它藥物，考慮其藥物性皮疹為二十五味兒茶丸所致。入院后給予葡萄糖酸鈣注射液、異丙嗪注射液、依匹斯汀膠囊及氧化鋅洗劑抗過敏治療，4 d后癥狀好轉(zhuǎn)出院。

二十五味兒茶丸是傳統(tǒng)藏醫(yī)藥方，由二十五味藥材制成，具有祛風(fēng)除痹，消炎止痛，干黃水的功效。本例病人服用二十五味兒茶丸后出現(xiàn)全身性藥疹而導(dǎo)致入院，ADR發(fā)生原因可能包括：（1）藥物因素：二十五味兒茶丸成分復(fù)雜，其主要的藥理活性成分為沒食子酸、兒茶素、胡椒堿、龍膽苦苷等，其中兒茶素和沒食子酸為鞣質(zhì)單體，具有較好生理活性，進(jìn)入體內(nèi)即可能成為半抗原，誘發(fā)過敏反應(yīng)［11］；（2）機(jī)體因素：病人自幼聞及花粉、冷空氣后感呼吸不適，對(duì)芒果、蝦過敏，提示可能是過敏體質(zhì)，二十五味兒茶丸復(fù)雜的生物活性成分均可能成為致敏原。

3.7.2血必凈注射液 病人男性，67歲，因“畏寒發(fā)熱10 d”入院，給予血必凈注射液10 mL靜脈滴注，每天1次，用藥第2天，輸注血必凈注射液約10 min病人突發(fā)左側(cè)心前區(qū)疼痛，呈持續(xù)性針刺樣疼痛，難以忍受，伴心悸、呼吸困難，立即停止輸注血必凈注射液，給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)，并急查心肌酶譜、血常規(guī)、電解質(zhì)等。大約6 min后胸前區(qū)疼痛較前好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)全身抽搐，肌張力增高，牙口緊閉，立即靜脈推注地塞米松5 mg與地西泮5 mg，30 min后癥狀緩解。心電圖、心肌酶譜及電解質(zhì)檢查無明顯異常，且病人既往無癲癇等病史，考慮血必凈注射液導(dǎo)致的過敏反應(yīng)可能性大，密切觀察病情變化，次日病人未再出現(xiàn)上述癥狀。

血必凈注射液主要成分有紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸，可用于溫?zé)犷惣膊∪绨l(fā)熱、喘促、心悸、煩躁等瘀毒互結(jié)癥及因感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征，還可配合治療多器官功能失常綜合征的臟器功能受損期。血必凈注射液為純中藥制劑，發(fā)揮藥效的有效成分有紅花黃色素A、丹參素、阿魏酸等，具有成分復(fù)雜、有效成分的含量和結(jié)構(gòu)尚不明確等特點(diǎn)。此外，血必凈注射液在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物具有致敏性，有文獻(xiàn)報(bào)道稱經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：血必凈注射液過敏試驗(yàn)結(jié)果顯陰性，但其代謝產(chǎn)物過敏試驗(yàn)顯陽性，提示其代謝產(chǎn)物存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)［12］。因此提示臨床每次使用血必凈注射液時(shí)應(yīng)密切關(guān)注用藥全過程，尤其是使用前30 min。

4 結(jié)語

臨床應(yīng)用中成藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)首先考慮其使用的安全性，中成藥ADR的發(fā)生與個(gè)體差異、藥物本身及臨床不合理使用等因素有關(guān)，為避免ADR的發(fā)生，在臨床應(yīng)用時(shí)，為避免用藥誤區(qū)、降低ADR發(fā)生率，改變“中藥安全無毒”使用觀念是一個(gè)重要手段；臨床醫(yī)生在應(yīng)用中成藥時(shí)，辨證施治，禁止超說明書用藥，并避免長(zhǎng)期服用含有毒性或藥性猛烈成分的藥物；應(yīng)重視和加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)，并減少ADR漏報(bào)、錯(cuò)報(bào)的發(fā)生，使得中成藥運(yùn)用更加具體、科學(xué)，保障病人用藥安全。