肝細胞癌根治性切除術(shù)前客觀營養(yǎng)指標(biāo)的預(yù)后價值比較

王 苗

王苗,義烏市中心醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省義烏市 322000

核心提要： 控制營養(yǎng)狀況評分,營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)(nutritional risk index,NRI)和預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)與許多類型癌癥患者的生存率相關(guān),包括肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC),但鮮有比較各種營養(yǎng)指標(biāo)對HCC術(shù)后生存率的價值,本研究發(fā)現(xiàn)NRI在預(yù)測HCC術(shù)后患者的總體生存率方面優(yōu)于其他營養(yǎng)指標(biāo).

0 引言

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上癌癥相關(guān)死亡的第五大常見病因,也是最常見的原發(fā)性肝癌,每年診斷出新病例超過50萬例,年死亡率為25萬人[1].在過去的幾十年中,HCC的治療方法得到了明顯提高.到目前為止,手術(shù)一直是HCC治愈性治療的首選[2].盡管開發(fā)了復(fù)雜的診斷技術(shù)和外科手術(shù),肝臟切除HCC的結(jié)果仍然不能令人滿意,因為復(fù)發(fā)率很高[3].因此,預(yù)測HCC的預(yù)后具有重要意義.

目前,學(xué)者們已經(jīng)提出了HCC的各種各樣的分期系統(tǒng),如腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期[4],巴塞羅那臨床肝癌(barcelona clinic liver cancer,BCLC)分期[5]和意大利腫瘤計劃分期系統(tǒng)[6],但是,由于HCC患者的個體差異,上述系統(tǒng)的準確性受到限制.因此,找到可靠且簡單的預(yù)后生物標(biāo)志物用于評估HCC患者預(yù)后,可能對改善其生存率至關(guān)重要.

HCC最重要的危險因素是肝硬化,其存在于70%-90%的HCC患者中.據(jù)報道,約有60%-90%的肝硬化患者營養(yǎng)不良[7,8].控制營養(yǎng)狀況(control of nutritional status,CONUT),營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)(nutritional risk index,NRI)和預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)是廣泛用于評估營養(yǎng)狀況的客觀指標(biāo).研究表明,術(shù)前營養(yǎng)狀況不僅與術(shù)后并發(fā)癥有關(guān),還與惡性腫瘤患者的長期預(yù)后有關(guān)[9-14],如HCC等[15-20].本研究的目的是比較這些評分在HCC患者中的預(yù)后價值.

1 材料和方法

1.1 材料 本研究回顧性分析了2007-01/2016-06 543例在義烏市中心醫(yī)院接受根治術(shù)的HCC患者的臨床病理資料.45例患者隨訪失訪,28例沒有完整的臨床實驗室數(shù)據(jù)的患者被排除在研究之外.最終有470名HCC患者被納入到我們的研究中,其中有393名男性和77名女性(中位年齡： 57歲).納入標(biāo)準： 病理結(jié)果證實為HCC并具有完整的臨床、實驗室、影像學(xué)和隨訪數(shù)據(jù).排除標(biāo)準：術(shù)前接受化療、放療、圍手術(shù)期死亡,或死于感染及其他炎癥(如血管炎,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)等疾病.研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準.

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)變量和基于客觀營養(yǎng)指標(biāo)的評分標(biāo)準： HCC患者在根治性切除術(shù)前1 wk進行詳細的病史,體格檢查,術(shù)前常規(guī)實驗室和影像學(xué)檢查.我們收集了可能與HCC預(yù)后相關(guān)的所有數(shù)據(jù),包括人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù),全血細胞計數(shù)的實驗室數(shù)據(jù),白蛋白和甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP),血清總膽紅素,谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST),谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT),乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBs-Ag),以及生存時間等； 腫瘤相關(guān)變量包括腫瘤數(shù)量,大小和腫瘤包膜,以及術(shù)后病理變量(腫瘤分化,血管侵犯,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移).實驗室數(shù)據(jù)的截止點采用我們醫(yī)院實驗室數(shù)據(jù)的正常值上限.CONUT評分標(biāo)準總分大于3分為高CONUT組,反之為低CONUT組(表1)； PNI評分公式為10×白蛋白(g/dL)+0.005×淋巴細胞計數(shù)(×106/mL),得分大于45分為高PNI組,反之為低PNI組； NRI評分公式為1.519×白蛋白(g/L)+41.7×實際體重(kg)/理想體重(ideal body weight,IBW)(kg),男性IBW(kg)=50 kg+2.3kg/英尺(＞5英尺,1英尺=30.48 cm)和女性IBW(kg)=48.67 kg+1.65 kg/英尺(超過5英尺,1英尺=30.48 cm)[21],實際體重大于IBW的患者,我們將此比率設(shè)定為1[22,23],得分大于100分為高NRI組,反之為低NRI組.PNI,NRI和CONUT的臨界值根據(jù)之前的研究結(jié)果確定[15,19,20].

1.2.2 術(shù)后隨訪： 所有患者均在術(shù)后前3 mo內(nèi)每月復(fù)查一次,之后每3 mo復(fù)查一次,手術(shù)后3年,每6 mo復(fù)查一次,直至2018-07-01.隨訪方式為門診復(fù)查或電話隨訪.從手術(shù)時間到死亡時間或者隨訪截止時間定義為總體生存時間.

統(tǒng)計學(xué)處理連續(xù)變量表示為中位數(shù)(范圍).百分比(%)用于計數(shù)分類變量.t檢驗用來比較符合正態(tài)分布的連續(xù)變量,對于不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量,通過WhitneyU檢驗測試.χ2檢驗或Fisher精確檢驗用于評估分類變量.受試者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線及受試者工作特征曲線下面積(area under the curve,AUC)用以評估每個評分系統(tǒng)的預(yù)測能力.COX比例風(fēng)險回歸模型用于預(yù)后因素的單因素及多因素分析.選擇單因素分析中對總體生存率(overall survival,OS)具有顯著預(yù)后價值的變量(P＜0.05)進行多因素分析.使用IBM SPSS Statistics軟件包v.21.0(IBM SPSS Inc.,Chicago,IL,United States)進行統(tǒng)計學(xué)分析.P＜0.05被認為具有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 HCC患者的臨床病理基線特征 在我們的研究中,我們納入了393名(83.6%)男性和77名(16.4%)女性患者,中位年齡為57歲(范圍24-82歲).中位隨訪時間為55.38 mo(范圍1-103 mo),在我們最后一次隨訪結(jié)束時,229例(48.7%)患者死于HCC.1年,3年和5年生存率分別為86.6%,69.4%和51.3%(表2).

2.2 影響HCC患者預(yù)后的危險因素 單因素分析顯示AST,總血清膽紅素,PT,FIB,白蛋白,肝硬化,PNI,NRI,CONUT,組織學(xué)(腫瘤最大徑,腫瘤數(shù)目,腫瘤包膜,分化程度,血管浸潤,肝內(nèi)轉(zhuǎn)移與HCC患者OS顯著相關(guān)(P＜0.05).考慮到PNI,NRI和CONUT評分均由白蛋白組成,為避免相互干擾,白蛋白不被納入到多因素分析中.多因素分析顯示AST(HR=1.503,95%CI： 1.038-2.178,P= 0.031),FIB(HR=1.981,95%CI： 1.344-2.920,P=0.001)和NRI(HR=1.584,95%CI： 1.096-2.291,P=0.014)是HCC預(yù)后的獨立危險因素(表3).

2.3 客觀營養(yǎng)指標(biāo)的比較及其與HCC預(yù)后的關(guān)系 NRI,CONUT和PNI分組與HCC患者預(yù)后的Kaplan-Meier分析曲線結(jié)果表明患者的營養(yǎng)狀態(tài)越差,OS越低(P＜0.05)(圖1).術(shù)前客觀營養(yǎng)指標(biāo)之間的比較結(jié)果表明1年、3年及5年生存率比較中,NRI評分基本優(yōu)于CONUT評分、PNI評分(P＜0.05)(表4).各評分之間的1年、3年和5年生存率ROC曲線顯示NRI評分對應(yīng)的AUC值分別為0.702、0.694及0.666,均優(yōu)于CONUT評分和PNI評分(圖2).

3 討論

據(jù)報道,PNI,NRI和CONUT的預(yù)后價值不僅與癌癥相關(guān)并發(fā)癥有關(guān),還與惡性腫瘤患者的遠期預(yù)后有關(guān)[9-14].然而,這些基于客觀營養(yǎng)指標(biāo)的評分標(biāo)準在HCC患者的預(yù)后評價能力方面,尚未有學(xué)者探究.因此,本研究的目的就是比較這些客觀營養(yǎng)評分在HCC患者接受根治術(shù)后的預(yù)后價值.

在我們的研究中,就客觀營養(yǎng)評分來說,單因素分析顯示PNI,NRI和CONUT評分都與HCC患者的OS顯著相關(guān).然而,多因素分析顯示,只有NRI與HCC的OS密切相關(guān),說明NRI是HCC患者預(yù)后的獨立危險因素.此外,比較這些基于客觀營養(yǎng)指標(biāo)的評分標(biāo)準之間的AUC,NRI總是具有更高的AUC值,也就是說,在預(yù)測HCC的OS準確性方面,NRI優(yōu)于其他營養(yǎng)預(yù)后評分.據(jù)我們所知,我們的研究首次比較了各種基于客觀營養(yǎng)指標(biāo)的評分標(biāo)準在HCC患者中預(yù)后價值.

人們普遍認為,全身營養(yǎng)狀況與癌癥的進展密切相關(guān).有研究表明,營養(yǎng)狀況受損與多種癌癥患者(包括HCC)預(yù)后不良有關(guān)[13].營養(yǎng)狀況反映了HCC患者的一般狀況,包括代謝水平,免疫力和蛋白質(zhì)代謝.PNI,NRI和CONUT評分均由白蛋白組成,白蛋白是一種被臨床廣泛使用的營養(yǎng)標(biāo)記物,已被證明與許多癌癥術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)[21-23].HCC患者術(shù)后的低復(fù)發(fā)率與血清白蛋白水平升高有關(guān)[24]； 因此,高水平的血清白蛋白是HCC術(shù)后OS的有利影響因素.在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)所有病例中存在肝硬化病史的HCC患者占比很大,眾所周知,肝硬化的嚴重程度會影響血清白蛋白水平,導(dǎo)致低蛋白血癥和營養(yǎng)不良.據(jù)報道,低蛋白血癥是HCC患者的獨立預(yù)后因素[25].Nojiri等[26]研究表明白蛋白可以抑制HCC的增殖.

表1 控制營養(yǎng)狀況評分

表2 所有患者的臨床病理基線特征

NRI除了需要計算血清白蛋白,還需要計算患者的體重減輕程度.許多研究表明,體重減輕較少的癌癥患者死亡率較低[27,28].其他研究表明,NRI與營養(yǎng)相關(guān)的癌癥患者術(shù)后并發(fā)癥和死亡率密切相關(guān)[29].盡管有報道稱,PNI和CONUT評分與癌癥患者預(yù)后相關(guān),但在我們的研究中,它們并不能獨立預(yù)測HCC患者的OS這一結(jié)果的差異,可能與我們研究的HCC患者全部是接受根治性切除術(shù)有關(guān),具體原因還有待后來者進一步探究.

圖1 客觀營養(yǎng)指標(biāo)分組與肝細胞癌患者預(yù)后的Kaplan-Meier曲線.A: CONUT分組的總體生存率的K-M曲線； B: NRI分組的總體生存率的K-M曲線； C: PNI分組的總體生存率的K-M曲線.CONUT: 控制營養(yǎng)狀況評分； NRI: 營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)； PNI: 預(yù)后營養(yǎng)指數(shù).

表3 HCC患者預(yù)后的單因素及多因素分析

圖2 客觀營養(yǎng)指標(biāo)分組的ROC曲線.A: CONUT,PNI和NRI 1年總體生存率的ROC曲線比較； B: CONUT,PNI和NRI 3年總體生存率的ROC曲線比較； C: CONUT,PNI和NRI 5年總體生存率的ROC曲線比較.CONUT: 控制營養(yǎng)狀況評分； NRI: 營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)； PNI: 預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)； ROC曲線: 受試者工作特征曲線.

本研究存在一定局限性.首先,它是一個回顧性單中心研究,所有樣本均來源于同一地區(qū)及同一醫(yī)院,樣本量也相對較小； 其次,它無法控制可能影響營養(yǎng)狀態(tài)的因素,如住院期間的藥物治療,并發(fā)癥等； 最后,HCC患者的術(shù)后復(fù)發(fā)未納入到我們的研究中.鑒于HCC患者的病因?qū)W和生物學(xué)行為的多樣性,NRI的與HCC患者預(yù)后的相關(guān)性,應(yīng)通過大樣本或若干機構(gòu)的多中心研究進行驗證.

表4 NRI、CONUT及PNI之間的比較

總之,本研究發(fā)現(xiàn),在已知基于客觀營養(yǎng)指標(biāo)的評分標(biāo)準(如PNI,NRI,CONUT評分)中,NRI是HCC患者根治性切除后OS的獨立危險因素,在預(yù)測HCC根治術(shù)后患者的預(yù)后方面優(yōu)于其他基于客觀營養(yǎng)指標(biāo)的評分標(biāo)準,具有一定的臨床價值.

文章亮點

實驗背景

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)目前在全球范圍內(nèi)發(fā)病率、復(fù)發(fā)率及死亡率均非常高,因此為了提高HCC術(shù)后患者的生存率,提出了很多評估HCC預(yù)后的評分系統(tǒng)及生物標(biāo)志物,眾所周知,HCC的發(fā)生發(fā)展與肝硬化密切相關(guān),并且肝硬化與患者營養(yǎng)不良密不可分,所以近些年客觀營養(yǎng)指標(biāo)與癌癥患者預(yù)后的關(guān)系研究較多,其中包括HCC.不過鮮有學(xué)者比較各客觀營養(yǎng)指標(biāo)對HCC根治術(shù)后預(yù)后的價值.

實驗動機

本研究想通過比較各種客觀營養(yǎng)指標(biāo)與HCC根治術(shù)后的預(yù)后價值,進而找出與HCC預(yù)后最為密切的生物標(biāo)志物來指導(dǎo)臨床醫(yī)生的診療和提高患者的生活質(zhì)量.

實驗?zāi)繕?biāo)

我們想通過回顧性分析,找出HCC患者根治術(shù)后預(yù)后的影響因素,并比較各客觀營養(yǎng)指標(biāo)的預(yù)測價值.

實驗方法

本文采用回顧性分析方法,通過科學(xué)嚴密的統(tǒng)計方法比較各臨床病理參數(shù)和評分指標(biāo).

實驗結(jié)果

我們的研究結(jié)果基本與預(yù)期相符,我們發(fā)現(xiàn)各客觀營養(yǎng)指標(biāo)中,營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)(nutritional risk index,NRI)是HCC患者根治性切除后總體生存率(overall survival,OS)的獨立危險因素,在預(yù)測HCC根治術(shù)后患者的預(yù)后方面優(yōu)于其他基于客觀營養(yǎng)指標(biāo)的評分標(biāo)準,我們的研究對HCC行根治術(shù)后患者的預(yù)后具有重要價值.

實驗結(jié)論

我們首次發(fā)現(xiàn)各客觀營養(yǎng)指標(biāo)中,NRI是HCC患者根治性切除后OS的獨立危險因素,在預(yù)測HCC根治術(shù)后患者的預(yù)后方面優(yōu)于其他基于客觀營養(yǎng)指標(biāo)的評分標(biāo)準,這對于HCC患者的預(yù)后極其重要.

展望前景

在我們的研究過程中,由于各種因素導(dǎo)致病人失訪率較高,損失了一部分資源,未來研究中,我們希望能有更大的臨床數(shù)據(jù)以驗證本研究結(jié)果的可靠性.