壯藥補肺消積顆粒對中晚期非小細胞肺癌患者化療后免疫功能和炎癥因子表達的影響

洪曉華，王同彪，莫春梅，榮 震

（1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

肺癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位列第2位，死亡率占第1位，而非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌總數(shù)的85%，是世界上主要的致死性腫瘤之一。大多數(shù)非小細胞肺癌患者確診已至中晚期，約占肺癌總數(shù)的80%～85%［1-2］，早已錯失手術治療的機會，常通過化療延長生存期。而化療本身對患者免疫功能的影響和骨髓抑制等不良反應往往會增加患者痛苦，影響生活質(zhì)量［3］。目前大量研究證明，在惡性腫瘤化療術后，應用中醫(yī)藥能增強患者免疫力，起到增效減毒、提高生活質(zhì)量和抑制外周血炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α表達等作用。本次研究通過觀察壯藥補肺消積顆粒治療中晚期肺癌化療患者血常規(guī)指標、圣喬治呼吸問題調(diào)查問卷（SGRQ）生活質(zhì)量評分、免疫功能指標和外周血炎癥因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）表達的變化情況，以期為提高肺癌患者生活質(zhì)量、增強免疫功能提供有效的臨床醫(yī)學證據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年11月至2019年2月廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院的住院部及門診收治的中晚期非小細胞肺癌患者共213例，均符合納入標準。應用隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組，其中治療組男75例，女32例，年齡46～76（53.86±11.37）歲，病程4.2±1.4周，體力狀態(tài)生活質(zhì)量（KPS）評分74.0±5.1分，分期：Ⅲa期65例，Ⅳ期42例。對照組男73例，女33例，年齡47～77（52.71±12.12）歲，病程4.3±1.2周，體力狀態(tài)KPS評分74.1±4.9分，分期：Ⅲa期63例，Ⅳ期43例。兩組患者一般資料無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 ①經(jīng)病理學確診為Ⅲa期和Ⅳ期NSCLC者［4］；②臨床進行常規(guī)化療者；③預計生存期＞3個月者；④KPS評分＞60分者；⑤符合知情同意原則并簽署《知情同意書》者。

1.3 排除標準 ①存在過敏體質(zhì)或藥物過敏患者；②嚴重低蛋白血癥和惡病質(zhì)導致不能完成治療患者；③哺乳期、妊娠期婦女以及精神異常患者；④合并患有腦、肝、心、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病患者；⑤近2個月內(nèi)參加過其他臨床實驗者；⑥不符合納入標準患者。

1.4 治療方法 對照組采用常規(guī)化療，不加用任何中藥治療；治療組在常規(guī)化療基礎上加用壯藥補肺消積顆粒聯(lián)合治療。

1.4.1 對照組 給予常規(guī)化療，采用NP方案：酒石酸長春瑞濱注射液（NVB，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字 H19990278）25 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；注射用順鉑（DDP，云南個舊生物藥業(yè)有限公司，國藥準字 H53021677）60 mg/m2，第1天，或 30 mg/m2，第1、2、3天。21天為1個治療周期。在進行化療前需要給予常規(guī)的抗過敏、止吐、水化等處理措施。

1.4.2 治療組 在對照組治療基礎上加用壯藥補肺消積顆粒（組成：黃芪30 g，麥冬15 g，紫菀20 g，浙貝母8 g，款冬花20 g，五味子30 g，桑白皮20 g，白花蛇舌草 30 g，半枝蓮 30 g，莪術 30 g，三七 10 g，鱉甲25 g；每袋15 g，相當于藥材飲片33 g，由廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院提供，生產(chǎn)批號：20180820），沖成150 ml水劑，每日3次，溫服，21天為1個治療周期。

1.5 觀察指標 ①于治療前1天、化療后第2天、化療后第5天、化療后第3周，采用抗電阻法檢測早上空腹血常規(guī)，指標包括白細胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（HB）、血小板（PLT）、紅細胞計數(shù)（RBC）。②在治療前后和隨訪第3個月抽取兩組患者靜脈血，采用化學發(fā)光微粒子免疫檢測法檢測血癌胚抗原（CEA）、鱗癌抗原（SCC）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、神經(jīng)元烯醇化酶（NSE）。③采用流式細胞學分析儀檢測外周血T淋巴細胞和免疫球蛋白水平變化情況，指標包括CD3+、CD4+、CD8+、IgG、IgM、IgA；應用ELISA檢測外周血炎癥因子，即IL-1β、IL-6和TNF-α的表達。④生活質(zhì)量評分，包括SGRQ四個維度：呼吸癥狀、活動受限、疾病影響、總評分。⑤記錄不良事件。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料用“”表示，兩組治療前后比較采用配對樣本t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血常規(guī)指標比較 見表1。

2.2 兩組治療前后腫瘤標志物比較 見表2。

2.3 兩組治療前后T細胞亞群指標變化比較 見表3。

2.4 兩組治療前后免疫球蛋白指標水平變化比較 見表4。

表1 兩組治療前后血常規(guī)指標比較 （）

表1 兩組治療前后血常規(guī)指標比較 （）

注：與同組治療前1天比較，①P＜0.05；與對照組同期比較，②P＜0.05

組 別n治療組107對照組106時間治療前1天化療后第2天化療后第5天化療后第3周治療前1天化療后第2天化療后第5天化療后第3周WBC（×109/L）4.28±0.77 4.18±0.68 3.07±0.33①②4.26±0.39②4.29±0.83 4.15±0.72 2.37±0.45①4.08±0.82 HB（g/L）127.23±8.98 125.54±8.36 124.98±9.16 125.97±9.76②127.54±8.73 124.15±9.15 122.37±9.79①123.96±6.16①PLT（×109/L）188.75±43.12 183.63±41.37 176.91±42.91①185.53±43.18②187.62±44.03 185.78±42.36 173.34±43.16①175.25±44.13①RBC（×1012/L）3.95±0.91 3.84±0.76 3.76±0.73②3.86±0.11②3.91±0.89 3.81±0.75 2.73±0.55①2.96±0.33①

表2 兩組治療前后腫瘤標志物比較 （）

表2 兩組治療前后腫瘤標志物比較 （）

注：治療過程中樣本量為治療組107例，對照組106例；隨訪樣本量為治療組106例，對照組105例；與同組治療前比較，①P＜0.05；與對照組同期比較，②P＜0.05；下同

指 標CEA（μg/L）SCC（μg/L）CYFRA21-1（ng/ml）NSE（U/ml）治療組（n=107） 對照組（n=106）治療前15.78±4.19 1.36±0.85 2.91±0.49 16.95±5.34治療后11.34±4.23①0.98±0.37①2.58±0.41①②14.53±3.54①②隨訪11.57±3.97①②1.03±0.21①②2.73±0.29①②14.71±3.21①②治療前15.69±4.21 1.35±0.73 2.92±0.45 16.85±4.94治療后12.47±4.54①1.01±0.31①2.81±0.35①15.75±4.23①隨訪12.57±3.13①1.13±0.37①2.83±0.43 15.83±4.79

表3 兩組治療前后T細胞亞群變化比較 （個/μl，）

表3 兩組治療前后T細胞亞群變化比較 （個/μl，）

指 標CD3+CD4+CD8+治療組（n=107） 對照組（n=106）治療前58.45±3.52 39.45±4.98 28.89±5.23治療后52.45±4.43①②31.34±3.63①②29.26±3.15①②隨訪57.12±5.14①33.47±4.51①②28.89±5.23①治療前58.27±4.37 39.14±4.75 27.74±4.14治療后56.97±5.63 37.36±4.24①28.14±4.78隨訪57.35±5.42 38.17±4.58 28.03±3.42

表4 兩組治療前后免疫球蛋白水平變化比較 （g/L，）

表4 兩組治療前后免疫球蛋白水平變化比較 （g/L，）

指 標IgG IgM IgA治療組（n=107） 對照組（n=106）治療前12.56±3.14 1.52±0.41 1.87±0.56治療后17.23±2.52①2.89±0.51①②2.47±0.38①隨訪15.78±2.78①②2.56±0.62①②2.35±0.54①②治療前12.79±3.11 1.61±0.52 1.92±0.47治療后16.59±3.07①2.37±0.48①2.36±0.51①隨訪13.77±4.52 2.18±0.51①2.07±0.37①

2.5 兩組治療前后細胞炎癥因子變化比較 見表5。

表5 兩組細胞炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α表達情況比較 （pg/ml，）

表5 兩組細胞炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α表達情況比較 （pg/ml，）

指 標 治療組（n=107） 對照組（n=106）IL-1β IL-6 TNF-α治療前272.29±11.46 183.56±9.75 283.54±13.33治療后171.42± 8.97①174.35±10.76①②155.43± 7.57①隨訪172.94±9.83①175.75±9.93①②157.28±6.29①②治療前271.31±12.13 183.13±9.73 282.78±12.78治療后172.12±8.24①177.68±10.86①156.22±6.21①隨訪173.13±10.34①178.68±10.93①159.22±7.73①

2.6 兩組治療前后SGRQ生活質(zhì)量評分比較 見表6。

表6 兩組治療前后SGRQ生活質(zhì)量評分比較 （分，）

表6 兩組治療前后SGRQ生活質(zhì)量評分比較 （分，）

項 目 治療組（n=107） 對照組（n=106）呼吸癥狀活動受限疾病影響總評分治療前61.44±8.06 71.08±16.97 49.64±8.94 61.21±11.67治療后53.57± 8.58①64.98±11.73①44.63± 6.57①②54.47± 8.91①②隨訪56.63± 8.13①②66.33±12.11①②45.32± 6.56①②57.17± 8.91①②治療前61.93±9.47 70.54±16.55 49.37±9.31 60.41±11.62治療后54.12± 8.68①66.65±10.53①47.17± 6.58①56.97± 8.91①隨訪59.12±8.68 69.87±10.48 47.23±7.02 59.61±9.39

2.7 不良反應 治療組和對照組分別有6例和9例出現(xiàn)輕度食欲下降、惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應，予對癥支持治療后，癥狀緩解。另外治療組中有1例患者因家住外地而失訪，對照組中有1例患者因腦血管意外死亡而失訪。

3 討論

肺癌為肺系疾病之一。肺位最高，稱為“華蓋”，又為“嬌藏”，易被邪侵，功能主氣，故正氣虛損，臟腑氣血陰陽失調(diào)是肺癌的主要基礎［5］。肺正氣虛損，導致肺失宣降、脾失運化、肝失條達、腎失開闔，三焦氣化失常等使津液不化，聚而生痰，而痰又可加重臟腑功能失常，氣血失和，氣滯血瘀，痰瘀互結(jié)，腫塊內(nèi)生，形成肺癌。同時早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就指出：“溫氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣。”《丹溪心法》云：“人上中下有結(jié)塊者，多屬痰?！边M一步說明在肺癌的發(fā)病機制中，痰瘀既是病理產(chǎn)物，又是致病因素。肺癌患者發(fā)現(xiàn)時多為晚期，正氣虛損，“虛者補之，損者益之”“堅者消之，結(jié)者散之”是益肺消積治法的理論依據(jù)。本研究所用的壯藥補肺消積顆粒源于全國名老中醫(yī)榮遠明教授治療肺癌的經(jīng)驗方——補肺消積飲。方中黃芪、麥冬益氣養(yǎng)陰潤肺，紫菀、浙貝母、款冬花、五味子潤肺化痰、止咳散結(jié)，白花蛇舌草、半枝蓮、桑白皮清肺解毒，莪術、鱉甲祛瘀軟堅散結(jié)，三七活血止血。壯藥補肺消積顆粒全方既消瘤散結(jié)，又扶正固本，標本兼治。另外，現(xiàn)代藥理學研究證明，黃芪中的多糖類，能促進腫瘤患者的淋巴細胞轉(zhuǎn)化率，提高機體細胞免疫功能；還可以激活單核巨噬細胞和淋巴細胞，促進其分泌細胞因子，還能刺激骨髓基質(zhì)細胞，使之分泌的刺激因子增加，抑制因子減少，從而促進巨核系祖細胞增殖，改善骨髓巨核系造血功能［6］。麥冬的化學成分主要包括甾體皂苷類、高異黃酮類、多糖類等；具有降血糖、保護心血管系統(tǒng)、增強免疫力、抗皮膚衰老、抗炎、抗腫瘤等藥理作用［7］?，F(xiàn)代藥理研究表明紫菀、浙貝母、款冬花、五味子這四味中藥中所含的寡肽類成分具有抗腫瘤、抗菌、抗凝、免疫抑制等藥理作用［8］。白花蛇舌草、半枝蓮、桑白皮，它們化學成分主要有萜類、黃酮類、蒽醌類、多糖類等化合物，具有抗癌、抗菌消炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化等藥理作用［9-10］。莪術中的莪術油能有效抑制子宮癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌等多種腫瘤細胞的生長［11］。從鱉甲提取出氨基半乳糖、氨基葡萄糖、甘露糖、半乳糖醛酸等多糖類具有免疫調(diào)節(jié)和抑制腫瘤生長［12］。三七的主要藥理活性成分為人參皂苷和三七皂苷R1、R2等，具有抑制腫瘤細胞生長、逆轉(zhuǎn)化療耐藥、抗轉(zhuǎn)移等多種抗腫瘤活性［13］。綜上所述，壯藥補肺消積顆粒在傳統(tǒng)中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學研究中都具有明顯的抗癌、消炎、抗菌、免疫調(diào)節(jié)等作用。將其與化療相結(jié)合在治療中晚期肺癌方面，辨證酌情選用具有活血化瘀、散結(jié)抗癌等作用的中藥，能起到扶正抗癌、恢復和重建機體陰陽平衡的作用。

在本研究中，與對照組比較，化療后5天治療組的WBC和RBC下降程度減輕，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；化療后第 3周，治療組的 WBC、HB、PLT、RBC較對照組下降程度減輕，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明治療期間治療組患者血液系統(tǒng)毒性反應發(fā)生概率低于對照組。觀測腫瘤標志物治療前后的差異是評估腫瘤治療效果及預后的重要方法之一。本研究結(jié)果提示，治療后治療組中的CYFRA21-1和NSE要明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；隨訪中治療組CEA、SCC、CYFRA21-1、NSE改善效果要明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在機體的免疫功能方面，本研究觀察T淋巴細胞和免疫球蛋白水平變化情況，T細胞亞群變化方面：在治療后治療組中的CD3+、CD4+降低和CD8+升高效果要明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；在隨訪中，治療組中的CD4+降低效果要明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。免疫球蛋白水平方面：治療后治療組中的IgM提高要明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；隨訪中治療組中提高IgG、IgM、IgA效果要明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在抑制細胞炎癥因子分泌方面，治療后和隨訪過程中，雖治療組降低IL-1β、IL-6和TNF-α效果均比對照組好，但在治療后只有IL-6降低要明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；在隨訪中，治療組中IL-6、TNF-α效果要明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在生活質(zhì)量評估方面，兩組治療后和隨訪SGRQ生活質(zhì)量評分比較，治療組在改善4項指標方面均優(yōu)于對照組，但在治療后只有疾病影響和總評分2項指標差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；在隨訪過程中只有呼吸癥狀、疾病影響2項指標明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果顯示壯藥補肺消積顆粒聯(lián)合化療可以較好地改善骨髓功能、提高肺癌患者免疫功能并抑制細胞炎癥因子釋放，從而達到提高患者生活質(zhì)量和治療穩(wěn)定率的作用，對臨床治療有一定的推廣價值。