腫瘤靶向治療和免疫治療
——眼科系統(tǒng)毒性反應的診治

劉小偉 王錚 趙潺 王漢萍 郭瀟瀟 周佳鑫 段煉 斯曉燕 張麗 李玥 王孟昭 施舉紅 張美芬 張力

靶向治療和免疫治療已成為惡性腫瘤患者，尤其是全身轉移患者的最后救命稻草。前者是定向殺滅腫瘤細胞，后者是通過上調機體T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用而控制腫瘤生長。這些新的治療方法能夠在一定程度上延長患者的壽命，控制腫瘤的發(fā)展；然而隨之而來的不良反應也逐漸被人們所認知。其中眼部的不良反應相對于全身反應來說相對較輕，但是卻嚴重威脅患者的視力和生活質量，應當引起充分重視。目前醫(yī)生和患者對其了解和重視程度還很不夠，這主要是因為多數(shù)患者全身情況較差，即使出現(xiàn)一些不太嚴重的眼部的毒副作用，也經(jīng)常被醫(yī)生和患者忽略；此外，多數(shù)腫瘤患者已給家人精力和經(jīng)濟帶來嚴重的負擔，為了避免加重相關負擔，患者多選擇忽略眼部的不良作用。因此，腫瘤醫(yī)生了解和預知可能出現(xiàn)的毒副作用，及時轉診眼科醫(yī)生，則尤為重要和必要。

從早期的一期或二期臨床試驗報告中，我們?？梢圆榈揭曃锬：?、眼部不適等不良反應[1]，但是并不能獲得導致具體眼部病變的類型和臨床特點。其后陸續(xù)有個案文獻報道眼部的毒性反應包括：瞼炎、結膜炎、葡萄膜炎[2-4]、鞏膜炎[5]、脈絡膜視網(wǎng)膜炎[6]等。然而其病理機制還不完全明確。其中細胞毒性T淋巴細胞相關抗原 4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA4）單抗（ipilimumab）發(fā)生眼部不良反應的比例為1.3%[7]，包括前葡萄膜炎、視神經(jīng)病變、Grave’s樣病變、眼眶炎癥和VKH樣綜合征[8]；Vemurafenib的眼部不良反應約4%，主要是葡萄膜炎[8]。炎癥可持續(xù)數(shù)天到數(shù)年不等。葡萄膜炎多表現(xiàn)為雙眼的輕度到中度的前或中間部葡萄膜炎。而免疫檢查點分子程序性死亡受體-1（programmed cell death receptor-1, PD-1）單抗的主要眼部不良反應有視物模糊、流淚等[1,9]。

本文就靶向治療和免疫治療中的作者臨床遇到的和文獻報道的眼部并發(fā)癥進行詳細介紹，并探討其發(fā)生機理、檢測和基本治療原則。

1 眼瞼皮膚和毛發(fā)改變

其發(fā)生的可能機制是藥物抑制了眼部組織（包括瞼板腺、毛囊、結膜、角膜、淚腺、眼瞼皮膚和毛細血管）的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）信號傳導。

1.1 臨床表現(xiàn)診斷和治療 眼瞼皮膚皮疹多見于肺癌靶向治療患者，其皮疹與全身皮疹性質一樣（圖1）。

1.1.1 癥狀和體征 面部和眼瞼部較小紅色皮疹、輕度突出于皮膚面，多無任何癥狀，部分患者有刺癢感和不適感覺。

1.1.2 診斷 根據(jù)眼部皮膚表現(xiàn)，無須特殊檢查可基本確診。

1.1.3 治療 眼部皮疹多無癥狀，不需要處理，如果患者出現(xiàn)癢和刺激癥狀，可局部使用氧氟沙星眼膏或妥布霉素地塞米松眼膏減輕癥狀。

1.1.4 預后 預后良好，多不需特殊治療。

1.2 睫毛眉毛變長、變黑、增生也常見于EGFR靶向治療患者。

1.2.1 癥狀和體征 眉毛變粗、黑，變長且雜亂；睫毛亦可變長、變黑，但是睫毛末梢常彎曲并糾纏在一起（圖1）。甚至部分睫毛彎曲刺激角膜。

1.2.2 診斷 根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)可確診。

1.2.3 治療 因其不會引起不良反應，多不需治療。部分患者因睫毛過長彎曲而刺激角膜，則需要修剪睫毛或給予拔除。

1.2.4 預后 預后良好，多不需特殊治療。

1.3 瞼內翻或瞼外翻亦偶有報道[10]，其發(fā)生原理尚不明確。

1.3.1 癥狀 流淚和眼部異物感，分泌物增多。

1.3.2 體征 眼瞼內翻或外翻，結膜充血，分泌物增多，嚴重時可因結膜或內翻的皮膚摩擦角膜導致角膜上皮損傷、潰瘍。

1.3.3 診斷 根據(jù)典型的臨床癥狀和體征可確診。

1.3.4 治療 以手術治療為主，矯正內翻或外翻。

1.3.5 預后 預后良好，多不需特殊治療。

2 瞼緣炎和結膜炎

多見EGFR突變的靶向治療[10]中，其發(fā)生機理可能與前述相同。

2.1 癥狀 眼癢、眼干并有異物感、燒灼感等。嚴重時會出現(xiàn)畏光、流淚癥狀，也可繼發(fā)結膜炎，分泌物增多。

2.2 體征 瞼緣充血、肥厚，可見睫毛根部皮屑或分泌物黏附。瞼板腺開口充血、擴張，并有角化現(xiàn)象（圖2）。睫毛容易脫落，但可以再生。結膜多有充血、乳頭增生。部分患者可表現(xiàn)為角膜表面點狀的上皮缺損。

2.3 診斷 依據(jù)典型的癥狀和瞼緣充血、肥厚，睫毛根部鱗屑附著可明確診斷。瞼緣炎有鱗屑性瞼緣炎、潰瘍性瞼緣炎和眥部瞼緣炎三種，在靶向藥治療和免疫治療相關不良反應（immunerelated adverse effects, irAEs）中以鱗屑性瞼緣炎比較常見。

2.4 治療 ①熱敷和清洗瞼緣，改善局部衛(wèi)生條件，熱敷后瞼板腺分泌物易于液化并順利排出。②可用帶有激素的眼膏（妥布霉素地塞米松眼膏）涂抹在睫毛根部，以減輕炎癥反應，并起到潤滑瞼緣的作用。③眼部抗炎藥：包括低濃度激素滴眼液和非甾體抗炎滴眼液的使用。④干眼癥也是免疫治療的一個主要的眼部并發(fā)癥[11]。對于伴發(fā)干眼癥患者，應給予人工淚液治療，嚴重者需要進行淚小點栓塞手術。

2.5 預后 多不會引起嚴重的眼部并發(fā)癥，給予對癥治療后多可緩解，但是停藥或停止局部清潔后容易復發(fā)。

3 干眼癥

其發(fā)生機制尚不十分明確，CTLA4和PD-1的臨床試驗文獻中均有不同程度干眼癥的發(fā)生，發(fā)生率為1.2%-24.2%[11]。但具體細節(jié)和數(shù)據(jù)均無描述。雖然其放生率較高，但是正常人群中干眼的發(fā)生率也比較高，因此常被忽視。

3.1 癥狀 干澀感、異物感、燒灼感、視力疲勞、眼脹、眼疼、畏光、眼紅等。

3.2 體征 ①眼部充血，球結膜失去光澤；②淚河變窄；③角膜熒光染色可見角膜上皮點狀或片狀著色；④淚膜破裂時間變短（＜10 s）；⑤淚液分泌檢查：淚液分泌減少，小于正常值（10 mm-15 mm/5 min）。

3.3 診斷 干眼癥的診斷需要結合以下幾個方面：①癥狀；②淚膜穩(wěn)定性檢查；③眼表上皮細胞的損傷多可做出診斷。

3.4 治療 ①消除誘發(fā)干眼的誘因，減少手機和電腦屏的使用；②人工淚液，可補充淚液中水分的減少。目前臨床常用的人工淚液包括：玻璃酸鈉滴眼液、聚乙二醇滴眼液以及羧甲基纖維素等；③抗炎藥物：多用低濃度糖皮質激素滴眼液和非甾體類抗炎藥物；④淚小點栓塞，可減少淚液流出和蒸發(fā)，延長淚液在眼表的停留時間；⑤對于合并瞼板腺功能障礙的患者，則需要加強瞼緣清潔和局部熱敷按摩增加瞼板腺分泌物的排出。

3.5 預后 文獻報道的靶向藥和免疫治療藥物并未引起非常嚴重的干眼，未有因干眼導致嚴重視功能和眼部結構嚴重破壞的病例。經(jīng)過對癥治療后預后良好，但是需要長期持續(xù)使用人工淚液。

4 角膜炎

角膜炎發(fā)生機理尚不十分明確，多見于腫瘤的靶向治療中，可能是靶向或免疫治療藥物影響了角膜上皮創(chuàng)傷愈合的能力，導致角膜上皮持續(xù)缺損而致。

2009年Johnson等[12]報道了1例患者因使用Erlotinib導致可出現(xiàn)持續(xù)性的角膜上皮缺損、感染性角膜炎。經(jīng)過治療后角膜持續(xù)不愈合，直到停止使用Erlotinib之后，角膜潰瘍才愈合，文獻[13,14]中角膜病變經(jīng)，常規(guī)治療難以奏效，需要中止靶向治療，才能夠使角膜病變愈合。

4.1 癥狀 怕光、流淚、眼紅、視力下降。

4.2 體征 眼部充血（混合充血）、角膜上皮缺損、角膜渾濁，甚至出現(xiàn)潰瘍。嚴重的患者可出現(xiàn)前房積膿，甚至角膜穿孔、眼球萎縮（圖3）。

4.3 診斷 根據(jù)患者病史和眼部檢查結果可基本確診。

因腫瘤治療藥物造成的角膜炎并無顯著的特征性，因此在確診之前，一定要排除其他原因造成的角膜炎。比如外傷、干眼癥或者病毒感染、細菌感染等造成的角膜炎等。當然，irAEs角膜炎可因繼發(fā)感染而導致鑒別診斷更加困難。通細菌培養(yǎng)、細菌圖片和角膜共焦顯微鏡檢查等檢查，可使我們?yōu)榻悄ぱ椎脑\斷和治療提供有力的依據(jù)。

4.4 治療 ①抗生素滴眼液預防繼發(fā)感染；②使用促進角膜修復的藥物：高濃度玻璃酸鈉滴眼液、小牛血去蛋白提取物凝膠等；③嚴重者需要睫狀肌麻痹劑；④繃帶式角膜接觸鏡能夠促進角膜的修復，但對于懷疑角膜感染的患者應當禁用；⑤對于角膜潰瘍持續(xù)不愈合的患者，則要考慮中止靶向或免疫治療。

4.5 預后 輕度患者愈合后常不會引起視力改變，而較嚴重的患者則可能導致嚴重的視力下降，甚至眼球喪失。

5 鞏膜炎（包括淺層鞏膜炎和鞏膜炎）

鞏膜炎的發(fā)生率不足1%[15]，可分為結節(jié)性鞏膜炎和彌漫性鞏膜炎。

5.1 癥狀 通常急性起病，表現(xiàn)為眼部疼痛、充血，輕度患者疼痛不明顯，僅在按壓時有疼痛感，疼痛可局限于眼球的某個部位。重度患者則全眼球甚至眶周疼痛劇烈，甚至頭疼、惡心、嘔吐。

5.2 體征 根據(jù)病變的部位和深度，將鞏膜炎分類為前部鞏膜炎、后部鞏膜炎以及彌漫性鞏膜炎；根據(jù)病變的深度和特點又分為：淺層鞏膜炎和鞏膜炎等。

淺層鞏膜炎病變部位比較表淺，眼部充血呈鮮紅色，而鞏膜炎則病變部位較深，眼部充血呈紫紅色。

前鞏膜炎為眼球前部的鞏膜炎癥，多見片狀或區(qū)域性淺層鞏膜充血，血管擴張；結節(jié)性鞏膜炎可在鞏膜表面出現(xiàn)充血的結節(jié)病灶，多見于前鞏膜炎；后鞏膜炎和彌漫性鞏膜炎則多出現(xiàn)彌漫性充血，伴隨有明顯的觸痛和壓痛，眼內炎癥、視力下降以及全身癥狀。

嚴重的鞏膜炎可引起視乳頭水腫，后部脈絡膜和視網(wǎng)膜水腫和炎癥，從而導致視力下降。

5.3 輔助檢查 ①超聲檢查：如果累及后部鞏膜可發(fā)現(xiàn)后鞏膜增厚，視神經(jīng)軸位掃描因增厚水腫的鞏膜與視神經(jīng)回聲相連而呈現(xiàn)"T"征；②眼部磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）檢查亦可發(fā)現(xiàn)鞏膜增厚。

5.4 診斷 根據(jù)局限性眼部充血、疼痛或觸痛，而瞼結膜無充血多可做出診斷。鞏膜炎需要和結膜炎相鑒別：結膜炎時瞼結膜和球結膜同時充血，而鞏膜炎多為球結膜充血，而瞼結膜無充血。必要時可以使用0.1%腎上腺素滴眼，可使結膜血管收縮，而鞏膜血管則不能收縮，從而鑒別鞏膜炎和結膜炎。對于彌漫性鞏膜炎或后鞏膜炎多有合并葡萄膜炎，則需要眼部B超或眼眶MRI檢查以確診。

5.5 治療 ①淺層和前部鞏膜炎，一般局部激素治療即可，全鞏膜炎和后鞏膜炎則需要口服或靜脈給予糖皮質激素治療或其他免疫抑制劑。常用局部糖皮質激素包括：0.1%地塞米松滴眼液、1%潑尼松龍滴眼液、0.1%氟米龍滴眼液、0.5%氯替潑諾滴眼液等。其中0.1%地塞米松滴眼液和1%潑尼松龍滴眼液抗炎效果較強，但是局部長期使用可引起激素性青光眼或白內障等并發(fā)癥，因此需要定期眼科檢查。當局部炎癥控制后可酌情減少點藥次數(shù)和更換抗炎效果較弱的糖皮質激素如：氟米龍和氯替潑諾等。待炎癥完全穩(wěn)定后仍需繼續(xù)用藥1周-2周左右，鞏固治療效果；②局部或口服非甾體類抗炎藥物：雙氯芬酸鈉滴眼液、口服吲哚美辛等；③全身使用免疫抑制劑：環(huán)孢霉素或環(huán)磷酰胺等。

5.6 預后 多數(shù)患者預后良好，對局部糖皮質激素反應良好，但是嚴重鞏膜炎一旦延誤治療，有可能導致永久性視力喪失。

6 葡萄膜炎

圖 1 83歲女性，因肺癌口服易瑞沙治療，面部及眼瞼皮疹。同時可見睫毛和眉毛變粗變長變黑，且變長的睫毛常彎曲，打結。Fig 1 Eighty-three years old female with lung cancer and treated with target therapy. This photo shows the erythema of face and eyelids. Trichomeglsy and eyebrow overgrow was also showed in this patient.

圖 3 女性，49歲，因肺癌口服靶向藥治療導致角膜上皮病變Fig 3 Keratopathy caused by target therapy in a 49-year old lung cancer patient

虹膜、睫狀體和脈絡膜統(tǒng)稱為葡萄膜，葡萄膜富含色素細胞和血管，因此是眼部極易發(fā)生自身免疫性疾病的組織。CTLA4和PD-1單抗因能夠上調T細胞的功能，增加自身免疫疾病的發(fā)生而常引起葡萄膜的炎癥[16]；而在一項腫瘤浸潤淋巴細胞（tumorinfiltratinglymphoeytes, TILs）+IL-2的臨床研究中，35例患者中，亦有5例發(fā)生了葡萄膜炎，通過局部激素均可控制癥狀[17]。多數(shù)癥狀發(fā)生于用藥后12周內，治療及時可在6周-8周內緩解[8]。

葡萄膜炎可分為前部葡萄膜炎、中間部葡萄膜炎和后部葡萄膜炎以及全葡萄膜炎。irAEs引起的葡萄膜炎多種多樣，各種類型均有[16]。

6.1 癥狀 ①眼部疼痛；②怕光、流淚；③視力下降。

6.2 體征 ①睫狀充血，局限于角膜緣的血管擴張；②角膜后沉淀物（keratic precipitates, KP），可有羊脂狀和非羊脂狀；③房水閃光和浮游細胞，血-房水屏障破壞，血管通透性增加導致細胞和蛋白成分滲漏到前房內，嚴重時可出現(xiàn)成形性滲出或前房積膿；④少數(shù)患者可能出現(xiàn)繼發(fā)性眼壓升高[8]；⑤虹膜紋理不清，充血，與晶狀體黏連或與前房角黏連，從而導致瞳孔不規(guī)則改變（圖4）；⑥晶狀體改變：色素沉著或并發(fā)白內障；⑦玻璃炎癥，可塵狀渾濁，團塊狀渾濁；⑧視網(wǎng)膜脈絡膜炎癥：包括視盤水腫、視網(wǎng)膜水腫、局灶或散在浸潤灶，視網(wǎng)膜出血、滲出。視網(wǎng)膜血管變細、白鞘，黃斑水腫，視網(wǎng)膜滲出性脫離等改變；⑨視網(wǎng)膜、脈絡膜血管炎[8,18]。

圖 2 女性，71歲，肺癌晚期口服厄洛替尼1年，出現(xiàn)瞼緣炎癥，充血、肥厚。Fig 2 The blepharitis of a 71-year old lung cancer patient treated with target therapy.

圖 4 顯示葡萄膜炎導致睫狀充血和角膜后羊脂狀KPFig 4 Uveitis cause by immunocheckpoint inhibitors, the white dot in the cornea were keratic precipitates

6.3 輔助檢查 ①眼部超聲：可了解玻璃體炎癥和視網(wǎng)膜脈絡膜情況；②視網(wǎng)膜和脈絡膜血管造影：有助于評估視網(wǎng)膜脈絡膜血管病變；③光學相干斷層掃描（optical coherence tomography, OCT）：對于視網(wǎng)膜結構改變和視網(wǎng)膜下滲出性脫離均有重要的作用。

6.4 診斷 根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和眼部體征即可做出初步診斷。①臨床：根據(jù)眼部疼痛、視力下降、畏光等癥狀，和眼部充血（以角膜周圍血管擴張為主——睫狀充血）、角膜后沉淀物（KP），房水閃光和瞳孔縮小、虹膜后粘連等即可診斷。對于累及玻璃體和視網(wǎng)膜的葡萄膜炎則可見玻璃體混濁和視乳頭、視網(wǎng)膜水腫、血管炎、黃斑水腫等改變；②影像學診斷：眼底熒光血管造影（fundus fluorescence angiography, FFA）和吲哚箐綠脈絡膜造影（indocyanine green angiography, ICGA）、眼部超聲、OCT、電子計算機斷層掃描(Computed Tomography, CT)、磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）等影像學技術能夠幫助診斷；③前房水內細胞因子檢測，也有助于特殊類型的葡萄膜炎的診斷。

6.5 治療 ①散瞳：解除睫狀肌痙攣，緩解疼痛，同時治療和防止瞳孔黏連；②糖皮質激素：局部或全身使用糖皮質激素，是治療免疫治療引起葡萄膜炎的主要手段，且反應良好[8,19]。一般irAEs引起的葡萄膜炎多需要全身使用糖皮質激素，多從1 mg/kg體質量開始，根據(jù)眼部炎癥情況，逐漸減量，療程多需要3個月以上。除滴眼液和口服外，曲安奈德球側注射[16]有時也是一種有效的治療手段；③免疫抑制劑：對于糖皮質激素療效不佳或禁忌者，可考慮使用免疫抑制劑與糖皮質激素聯(lián)合使用，比如：環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤等；④非甾體類抗炎藥；⑤其他治療：如眼底激光等。

6.6 預后 多數(shù)葡萄膜炎對糖皮質激素反應良好，可快速控制炎癥。對于難治性葡萄膜炎，則可能需要眼科醫(yī)生與腫瘤科醫(yī)生協(xié)商利弊是否停用免疫治療。

7 Vogt-Koyanagi-Harada（VKH）綜合征樣改變

VKH綜合征，又稱為小柳原田病綜合征，是葡萄膜炎的一種特殊類型，又稱為特發(fā)性葡萄膜大腦炎：其主要特征是彌漫性滲出性葡萄膜炎伴有全身性的腦膜刺激癥狀、聽力障礙、白癜風、毛發(fā)變白和脫落等。

因其目前是免疫治療中最為常見和嚴重的眼部不良反應，因此本文中單獨給與描述。VKH綜合征是一組由T淋巴細胞介導的，針對黑色素細胞的自身免疫反應癥候。VKH的發(fā)生也與CTLA4基因的遺傳多態(tài)性也有一定有關系。CTLA4和PD-1單抗通過上調T細胞的功能，刺激CD4和CD8T細胞針對宿主和腫瘤細胞的黑色素細胞抗原進行攻擊從而導致腫瘤特異性免疫和自身免疫平衡狀態(tài)的破壞。因此，CTLA4和PD-1單抗治療中引起的VKH樣綜合征發(fā)生率相對較高。

CTLA4[20]和PD-1單抗單獨使用[21,22]或二者聯(lián)合[23,24]應用均有引起VKH樣病變的報道，TIL聯(lián)合IL-2治療也有類似報道[17]。其原發(fā)腫瘤多見于轉移性黑色素瘤[22]，也有非小細胞肺癌的報道[21]。

7.1 癥狀 ①前驅癥狀：發(fā)熱、頭疼、耳鳴、聽力下降、頸項強直、顱壓增高；②視力下降；③神經(jīng)系統(tǒng)：頭疼、頭暈、惡心和頸項強直等腦膜刺激癥狀；④聽力：耳鳴、聽力下降；⑤皮膚：白癜風、白發(fā)、脫發(fā)（圖5）。

7.2 體征 ①眼部充血；②角膜后羊脂狀沉淀物；③前房閃輝、滲出，可見浮游細胞；④瞳孔黏連；⑤玻璃體渾濁；⑥視盤充血、水腫；⑦漿液性視網(wǎng)膜脫離；⑧晚期視網(wǎng)膜色素萎縮呈現(xiàn)晚霞狀眼底，亦可見白色結節(jié)樣病灶（圖6和圖7）。

與典型VKH相比，免疫治療中VKH樣改變變異較大：可表現(xiàn)為完全相同，包括前驅癥狀和各種癥狀出現(xiàn)的順序[24]；也可出現(xiàn)為不典型臨床表現(xiàn)[17]。①VKH表現(xiàn)不完全：比如缺乏腦膜刺激征、聽力障礙、白癜風等[18]；②時間順序可能不同：可能不出現(xiàn)前驅癥狀，無發(fā)熱，或先于視網(wǎng)膜并變前出現(xiàn)其他部位色素改變白癜風等[17,22]；③癥狀輕重不一，部分患者無任何眼前節(jié)炎癥反應，而眼部僅出現(xiàn)黃斑區(qū)漿液性視網(wǎng)膜脫離[23]。而有些患者則表現(xiàn)為非常嚴重的前節(jié)反應，也可發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)出現(xiàn)晚期的晚霞狀眼底，而無漿液性滲出性視網(wǎng)膜脫離表現(xiàn)[25]；④對糖皮質激素反應差異較大，有些患者反復發(fā)作；⑤用藥后出現(xiàn)眼部癥狀的時間跨度很大（2周-13個月不等）。

7.3 診斷 根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和眼部體征即可確診。

眼底OCT或FFA可發(fā)現(xiàn)多發(fā)性的漿液性視網(wǎng)膜脫離（圖8）。然而多發(fā)漿液性視網(wǎng)膜脫離也可見于脈絡膜轉移癌。尤其是肺癌眼部轉移，是一個非常常見的轉移部位，有時會導致診斷的困難，需要進行詳細的檢查和鑒別（圖9，圖10）。

腦脊液檢查可發(fā)現(xiàn)：淋巴細胞增多。

7.4 治療 同葡萄膜炎。

7.5 預后 預后取決于患者對糖皮質激素的反應，多數(shù)患者預后良好，少數(shù)嚴重患者需要中止免疫治療，有導致腫瘤復發(fā)的可能。因此需要眼科醫(yī)生和腫瘤醫(yī)生以及患者共同合作，才能制定最佳的治療方案。

8 Grave's 眼病樣改變

Grave’s眼病也稱為甲狀腺相關性眼眶病變，其發(fā)病機制與T細胞免疫有關。因此CTLA4單抗既可導致甲狀腺機能亢進，同樣也可導致眼眶病相關的自身免疫[23]，與患者眼眶內組織促甲狀腺素受體異常表達有關。

圖 5 患者眼周皮膚白癜風，睫毛變白Fig 5 Eyelid skin vitiligo and poliosis of th eyelashes in a VKH patient

8.1 癥狀 ①眼球突出、腫脹：眼眶內眼外肌增粗，軟組織水腫和脂肪含量增加從而導致眼球突出。多為雙側性，亦可表現(xiàn)為單側。②眼球疼痛，尤其是轉動時疼痛明顯。③眼紅：常有結膜充血、水腫造成。④復視和眼球運動障礙：早期多因眼外肌炎癥和水腫造成，晚期眼外肌纖維化而導致限制性斜視。眼球運動受限。⑤視力下降：當肥厚的眼外肌或眶內組織壓迫視神經(jīng)則會造成視力下降。

圖 6 正常眼底呈橘紅色Fig 6 Normal fundus

圖 7 晚霞狀眼底Fig 7 “sunset glow fundus”in a VKH patient

圖 8 漿液性視網(wǎng)膜脫離Fig 8 Retinal serum detachment of the central retina in a PD1 treated patient

圖 9 39歲肺癌女性，PD-1單抗治療中，左眼視力下降，OCT顯示為多發(fā)漿液性視網(wǎng)膜脫離，誤診為VKH樣改變，經(jīng)激素治療無效，最終確診為肺癌眼部轉移。Fig 9 Retinal serum detachment in a 39-year old female with advanced lung cancer,who was treating with PD-1 antibody. She complained vision loss of the left eye and misdiagnosed with VKH syndrome induced by PD1, but didn't response to oral corticosteroid. Finally, her left eye was proved to be ocular metastatic tumor.

圖 10 甲狀腺相關性眼病Fig 10 Thyroid associate orbitopathy

8.2 體征 ①眼瞼：上瞼退縮，遲落，導致瞼裂過大，呈現(xiàn)驚恐狀外觀。有時也可表現(xiàn)為上瞼下垂、下瞼內翻等。②球結膜水腫：與炎癥程度相關。③眼球突出：因眶內軟組織過多造成。④斜視和復視，眼球運動障礙：多因眼外肌纖維化造成。⑤結膜角膜病變：結膜水腫，或因眼球突出，眼瞼退縮導致眼瞼閉合不全，從而導致結膜和角膜病變。⑥視神經(jīng)病變：眶內壓力增高可導致視神經(jīng)受壓。

8.3 輔助檢查 ①B超：可檢查眶內脂肪和眼外肌肥厚情況；②眼眶CT、MRI：眼外肌肥厚；③實驗室檢查：甲功和甲狀腺相關抗體可能會有異常發(fā)現(xiàn)。

8.4 診斷 根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和體征，多可做出診斷。眼部超聲、CT，MRI可發(fā)現(xiàn)眼外肌肥厚，且肥厚以肌腹肥大為主。

8.5 治療 ①控制甲功的情況下，進行全身和局部糖皮質激素治療；②當出現(xiàn)惡性突眼視神經(jīng)受壓時，藥物治療無效的情況下需要進行眶減壓手術；③對暴露性角膜炎的治療，其治療原則是減少暴露、潤滑眼表和促進眼表修復；④穩(wěn)定期進行斜視和眼瞼退縮的矯正手術和眶減壓手術；⑤藥物治療無效或有禁忌者，可采用放療。

8.6 預后 Graves眼病一般預后相對良好，對激素敏感患者多可控制急性期癥狀，穩(wěn)定期主要針對并發(fā)癥進行治療。

9 眼部水腫和黃斑囊樣水腫

多見于Imatinib，因其能夠抑制眼眶周圍c-Kit和血小板源性生長因子受體絡氨酸激酶，從而導致毛細血管通透性增加，液體聚集。水腫可表現(xiàn)在眼瞼周圍，也可表現(xiàn)于眼底視網(wǎng)膜[10]。

10 滲出性視網(wǎng)膜脫離

抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物雖然用于腫瘤的治療，但目前其對老年黃斑變性和黃斑水腫的治療在眼科的應用似乎遠超過在腫瘤中的應用。然而，全身使用抗VEGF藥物卻可導致滲出性視網(wǎng)膜脫離[26]和其可能引起血壓升高而導致的視網(wǎng)膜動脈和靜脈阻塞的風險增高[10]。其作用機理可能不是通過VEGF受體起作用，而是通過其他通過起作用[26]。

11 脈絡膜新生血管膜的形成

2013年Modjtahedi等[27]報道了1例81歲的男性患者，因轉移性黑色素瘤接受ipilimumab治療，1年后患者出現(xiàn)雙眼視力下降，檢查提示脈絡膜新生血管膜的形成和雙側黃斑水腫，經(jīng)玻璃體腔注射雷珠單抗治療后好轉。

12 其他較少見的并發(fā)癥

如：上瞼下垂、眼肌麻痹等[28]，出現(xiàn)眼瞼不能上抬至正常位置和眼球運動障礙、復視；此外視力波動、白內障、色覺異常、視覺干擾、偏盲、流淚、顳動脈炎等也時有報道[9,10,29]。

綜上所述，靶向治療和免疫治療導致的眼部不良反應通常經(jīng)局部或全身糖皮質激素即可控制或痊愈。而原有的免疫治療一般不需要停止，對于嚴重的葡萄膜炎，患者出現(xiàn)嚴重的眼部疼痛和失明，則需要停止免疫治，但是并不影響患者的最終生存率[30]。停止使用免疫治療后，眼部炎癥多能自行好轉。然后，停藥還是繼續(xù)使用免疫抑制或靶向藥的選擇卻存在很大爭議[20]。重新治療可能會導致眼部病變的重新出現(xiàn)[26]，因此要謹慎開始，密切觀察。

眾多靶向藥物和免疫治療藥物均可引起眼部的毒副作用，建議開始治療前患者最好能夠接受常規(guī)的眼部檢查，包括視力、眼壓、裂隙燈和眼底檢查、眼底照相、視野和OCT檢查。以便在發(fā)生眼部不良事件時能夠明確是否為藥物所引起的，還是之前就存在的病變。腫瘤科醫(yī)生與眼科醫(yī)生的密切合作，才能共同呵護腫瘤患者的健康和改善患者的生活質量。