免疫檢查點抑制劑相關(guān)心臟不良反應(yīng)的臨床診治建議

郭瀟瀟 王漢萍 周佳鑫 段煉 李玥 斯曉燕 張麗 方理剛 張力

免疫系統(tǒng)是人體監(jiān)視腫瘤發(fā)生發(fā)展的一道系統(tǒng)屏障，腫瘤細(xì)胞通過改變自身生物學(xué)特征逃避免疫監(jiān)視或通過削弱機體的免疫監(jiān)視能力實現(xiàn)自我生長。近年來，機體免疫因素在腫瘤發(fā)生與治療中的作用受到越來越多的關(guān)注。目前，腫瘤免疫檢查點治療已經(jīng)成為腫瘤研究和治療領(lǐng)域的熱點，并不斷取得令人矚目的成績，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、腎細(xì)胞癌等腫瘤的治療中尤其展示了非凡的應(yīng)用前景。已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用的免疫檢查點分子主要分為兩種。程序性死亡蛋白-1 （programmed cell death protein-1, PD-1）在T淋巴細(xì)胞膜上表達(dá)并通過與腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的程序性死亡分子配體1（programmed cell death ligand-1, PD-L1）結(jié)合，激活PD-1信號通路，使得T細(xì)胞功能受損。帕博利珠單抗（pembrolizumab）、納武利尤單抗（nivolumab）和阿特珠單抗（Atezolizumab）針對這一信號通路阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，阻斷負(fù)向調(diào)控信號通路，恢復(fù)T細(xì)胞的功能活性，從而增強機體對腫瘤的免疫殺傷作用。另一種分子是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA4），也是一種T細(xì)胞膜表面表達(dá)的抑制性受體，CTLA4被激動后產(chǎn)生抑制性信號，使T細(xì)胞的活化被抑制。伊匹木單抗（ipilimumab）可阻斷CTLA-4與其活化信號的結(jié)合，去除腫瘤免疫抑制，調(diào)動特異性抗腫瘤反應(yīng)。但是，隨著腫瘤免疫檢查點治療藥物的蓬勃發(fā)展，這些新型腫瘤治療藥物帶來的各系統(tǒng)副反應(yīng)也相繼浮出水面；藥物的臨床安全使用面臨挑戰(zhàn)[1,2]?，F(xiàn)對免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）應(yīng)用過程中所觀察到的心臟不良反應(yīng)作一綜述，以提高臨床醫(yī)生對ICI不良反應(yīng)的警惕性和應(yīng)對能力。

1 ICI的心臟副作用

在ICI各系統(tǒng)副作用中，心臟系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。已報道的不良反應(yīng)包括心肌病變（心肌炎為主）、心包積液、心律失常、急性冠脈綜合征和瓣膜病變等[3]。根據(jù)以往的臨床試驗和回顧性研究，心臟不良事件雖然不常發(fā)生，但是具有高致死性的特點，其中心肌炎的致死率高達(dá)39.7%-50%[4-6]。

1.1 ICI相關(guān)心肌病變

1.1.1 ICI相關(guān)心肌炎 心肌炎是ICI比較少見的心臟副作用之一，發(fā)生率在0.06%-3.8%，發(fā)生時間在首次用藥后15 d-30 d。常呈急性或爆發(fā)性發(fā)作的特征，患者出現(xiàn)胸痛、活動時呼吸困難以及下肢水腫等臨床癥狀，并在數(shù)天或1周-2周內(nèi)迅速加重，甚至出現(xiàn)心源性休克或心臟驟停。實驗室檢查血肌鈣蛋白輕至中度升高，但不符合急性心肌梗死的升降規(guī)律；血腦鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）進(jìn)行性升高；心電圖檢查可見ST-T改變，部分導(dǎo)聯(lián)R波消失Q波形成，甚至QRS波增寬，可能合并多種心律失常，如室性早搏、持續(xù)性室速等。超聲心動圖檢查可見左室壁普遍或節(jié)段性運動減低，心腔多無明顯擴大，左室（可能合并右室）射血分?jǐn)?shù)減低，伴或不伴中重度瓣膜關(guān)閉不全。冠脈增強CT或冠狀動脈造影無阻塞性冠狀動脈疾病證據(jù)。心臟增強核磁共振（cardiac contrastenhanced magnetic resonance, CMR）可見心肌水腫和/或心肌內(nèi)延遲強化，左室射血分?jǐn)?shù)輕-中度降低[7]；心內(nèi)膜活檢可見心肌細(xì)胞變性、壞死、纖維化，以及T淋巴細(xì)胞浸潤，有個案報道可見多核巨細(xì)胞心肌浸潤[8,9]。

1.1.2 ICI相關(guān)心肌病 接受ICI治療的患者，如果出現(xiàn)乏力、進(jìn)行性加重的呼吸困難和外周水腫，除了心肌炎的可能外，還需要考慮擴張型心肌病。兩者在臨床癥狀方面較難鑒別，但是心肌病的發(fā)生發(fā)展過程較為隱匿。此類患者實驗室檢查血肌鈣蛋白基本正常，BNP或NT-proBNP明顯升高。心電圖也會有QRS波形改變和/或增寬，不特異的ST-T改變和各種心律失常；超聲心動圖可見節(jié)段性或彌漫的室壁運動減弱，左室腔內(nèi)徑正?；蜉p度增大，左室（可能合并右室）射血分?jǐn)?shù)降低，可以合并中重度的主動脈瓣或二、三尖瓣關(guān)閉不全。冠脈增強CT或冠狀動脈造影無阻塞性冠狀動脈疾病證據(jù)。CMR多見心肌內(nèi)延遲強化，無明顯心肌水腫；心內(nèi)膜活檢病理可見心肌細(xì)胞變性、壞死、間質(zhì)纖維化，但無炎性細(xì)胞浸潤[8]。個別患者無明顯心力衰竭的臨床癥狀，但是超聲心動圖發(fā)現(xiàn)心臟收縮功能下降、左室變大或者尸檢發(fā)現(xiàn)心臟增大、心肌內(nèi)彌漫纖維化[8,9]。

1.1.3 應(yīng)激性心肌病 這是另一類有個案報道的與ICI使用有關(guān)的心肌病[10]。臨床癥狀與心肌炎較難鑒別，出現(xiàn)持續(xù)胸悶、胸痛，嚴(yán)重者進(jìn)展為靜息喘憋不能平臥。心電圖可見多個相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高或壓低，T波異常，可以合并多種房性及室性心律失常，甚至心臟驟停；生化檢查肌鈣蛋白正?；蜉p度升高，BNP或者NT-proBNP常明顯升高；典型的超聲心動圖表現(xiàn)為節(jié)段性室壁運動減弱，以左室中下段及心尖部為著，而左室基底部心肌運動大致正常，整個左室收縮時呈“捕魚簍形”，運動異常的室壁節(jié)段超過心外膜單支冠狀動脈供血區(qū)域；冠脈增強CT或冠狀動脈造影無阻塞性冠狀動脈疾病證據(jù)。CMR可見心肌水腫但是通常無心肌延遲強化的表現(xiàn)。這類患者需要早期行冠狀動脈評估并與急性冠脈綜合征鑒別，另外超聲心動圖典型的形態(tài)學(xué)改變以及CMR和心內(nèi)膜活檢有助于與急性心肌炎鑒別。

上述三種心肌病變均為個案報道，其中心肌炎報道最多，后兩種報道較少，也可能與臨床對它們的認(rèn)識不夠有關(guān)。

1.2 ICI相關(guān)心包炎 多數(shù)表現(xiàn)為心包積液，中位發(fā)生時間在首次用藥后30 d?；颊叱霈F(xiàn)進(jìn)行性加重的活動后呼吸困難，心電圖表現(xiàn)為QRS波低電壓，胸片見燒瓶樣心影增大，超聲心動圖可明確診斷。短期快速的心包積液增長會引起心包填塞，有研究[5]統(tǒng)計ICI相關(guān)心包積液中81%會造成血流動力學(xué)異常，需要急診心包穿刺。

1.3 ICI相關(guān)心律失常 在 ICI相關(guān)心律失常中，以房性心律失常的發(fā)生率最高，如竇性心動過速、房性早搏、房性心動過速、房撲甚至房顫；房性心律失常更多的與患者的心臟外情況有關(guān)，比如年齡較大、低氧、感染、肺部病變或者ICI相關(guān)的內(nèi)分泌異常如甲狀腺功能異常[5]。相對發(fā)生率較低的心律失常如包括頻發(fā)室性早博、非持續(xù)性室速、尖端扭轉(zhuǎn)室速以及房室傳導(dǎo)阻滯甚至心臟驟停，大多伴發(fā)心肌病變尤其是心肌炎，預(yù)后更差。臨床上如果出現(xiàn)心悸、頭暈、黑矇或意識喪失，要考慮心律失?？赡?，如果心電圖或24 h動態(tài)心電圖出現(xiàn)上述室性心律失常，應(yīng)該立刻開展對心臟情況的全面評估。

1.4 ICI相關(guān)心肌缺血 已有報道應(yīng)用ICI的患者可出現(xiàn)穩(wěn)定性心絞痛或急性冠脈綜合征，甚至需要急診行冠狀動脈介入治療，具體發(fā)生率尚不明確。動物實驗[10]觀察到ICI應(yīng)用后T淋巴細(xì)胞浸潤冠狀動脈內(nèi)皮和脂質(zhì)斑塊，增加斑塊不穩(wěn)定性，這可能是ICI應(yīng)用后出現(xiàn)心肌缺血的病理生理基礎(chǔ)。

1.5 瓣膜病變 臨床上有個案報道用藥后出現(xiàn)中-重度主動脈瓣、二尖瓣和三尖瓣關(guān)閉不全，且多數(shù)同時合并心肌病變（心肌炎或心肌?。?。病理生理基礎(chǔ)推測可能與T細(xì)胞浸潤瓣膜產(chǎn)生炎性改變、纖維化以及由于心肌病變造成瓣膜附屬器功能失調(diào)有關(guān)[10]。

1.6 其他 有報道部分ICI使用患者會出現(xiàn)血壓升高，但具體發(fā)生率不詳。此外，ICI會導(dǎo)致血管炎，主要表現(xiàn)為顳動脈炎和風(fēng)濕性多肌痛，這兩類疾病的診療會在ICI風(fēng)濕病相關(guān)副作用的文章中介紹。

2 ICI心臟副作用出現(xiàn)的特征

研究發(fā)現(xiàn)，上述ICI相關(guān)心臟副作用如心肌炎、心包疾病同時出現(xiàn)的幾率不高。PD-1/PD-L1抑制劑比CTLA-4抑制劑似乎更易出現(xiàn)心肌炎或心包疾病，而CTLA-4抑制劑相對更多出現(xiàn)血管炎如顳動脈炎。PD-1/PD-L1抑制劑的心肌炎副作用可能與起始較高劑量（如納武利尤單抗≥3 mg/kg）有關(guān)。兩種ICI的聯(lián)合使用會增加心肌炎的發(fā)生率，聯(lián)合治療一旦出現(xiàn)心血管副作用其死亡率也明顯高于單藥治療（66%vs44%）[9]。目標(biāo)腫瘤方面，目前應(yīng)用較多的是肺癌和惡性黑色素瘤，觀察到肺癌患者似乎更容易出現(xiàn)心肌炎和心包受累，而惡性黑色素瘤患者更多出現(xiàn)心肌炎或血管炎[9]。各種致命性的心臟副作用可能與其他系統(tǒng)性損害同時出現(xiàn)，常見合并的系統(tǒng)損害為神經(jīng)肌肉型損害（如骨骼肌肌炎、重癥肌無力和格林巴利綜合征）[11,12]。所以如果應(yīng)用ICI的患者出現(xiàn)骨骼肌乏力、疼痛等情況，或抽血發(fā)現(xiàn)肌酸激酶明顯升高，考慮神經(jīng)骨骼肌副作用的同時，要篩查心肌損害的相關(guān)指標(biāo)如肌鈣蛋白、BNP、心電圖等，以免漏診[4]。

3 ICI的心臟副作用的診斷流程

如上所述，盡管ICI發(fā)生心臟副作用的幾率較低，一旦發(fā)生病程兇險，所以應(yīng)時刻提高警惕，早期發(fā)現(xiàn)心臟異常。一旦出現(xiàn)胸悶、胸痛等臨床癥狀，應(yīng)盡快完成炎癥指標(biāo)（血沉、C反應(yīng)蛋白）、心肌酶、BNP、心電圖、超聲心動圖等無創(chuàng)評估，應(yīng)注意動態(tài)觀察上述檢測指標(biāo)以評估病情嚴(yán)重程度同時進(jìn)行病因的鑒別診斷。一旦發(fā)生心力衰竭，如果臨床不能除外冠狀動脈缺血的情況，應(yīng)完善冠狀動脈造影或冠狀動脈增強CT。除外冠狀動脈阻塞性病變后考慮心肌病變，需盡早完善增強心臟核磁共振；如患者合并明顯的血流動力學(xué)異?；蛐掳l(fā)嚴(yán)重室性心律失常、II度及以上房室傳導(dǎo)阻滯等情況，在給予充分支持治療同時有條件時應(yīng)行心內(nèi)膜活檢進(jìn)一步明確診斷[7]，見圖1。

4 ICI心臟損害的處理

由于ICI嚴(yán)重心臟損害的發(fā)生率較低，目前的治療建議主要基于個案報道和類似疾病的診療經(jīng)驗，尚無臨床試驗依據(jù)。2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）關(guān)于免疫治療相關(guān)毒性作用的指南中[13]，對于心臟毒副作用（主要針對急性心肌炎）建議完善檢查后將病情嚴(yán)重程度分層。病情嚴(yán)重患者（有心律失常、心肌標(biāo)志物和超聲心動圖異常，但血流動力學(xué)穩(wěn)定）和危及生命（出現(xiàn)惡性心律失常、嚴(yán)重心肌病和血流動力學(xué)異常）的患者，均需要立刻停用ICI治療，盡早給予甲基強的松龍每日1 g沖擊治療，持續(xù)3 d-5 d直到病情開始好轉(zhuǎn)后減量。危及生命患者給予甲基強的松龍沖擊治療后如24 h內(nèi)病情無緩解跡象，可加用人免疫球蛋白以及抗人胸腺免疫球蛋白或英夫利西單抗治療，而近期也有個案報道提示血漿置換或其他一些抵抗炎癥因子的生物制劑可能有效[14-16]。如果患者出現(xiàn)持續(xù)頑固性心力衰竭，除血管活性藥物外，可以嘗試動脈內(nèi)球囊反搏或體外膜肺氧合支持治療[17]。除心肌炎外，表1對其他ICI相關(guān)心臟副作用的處理進(jìn)行總結(jié)。

5 識別ICI心臟副作用的高危人群

目前尚無對ICI心臟副作用高危人群的高質(zhì)量研究，但是下述人群可能需要格外關(guān)注。首先，聯(lián)合應(yīng)用ICI藥物或應(yīng)用ICI藥物同時合并使用其他心臟毒性藥物（如VEGF酪氨酸激酶抑制劑）的患者；其次，有使用蒽環(huán)類藥物或其他心臟毒性藥物病史的患者；另外，出現(xiàn)ICI藥物其他系統(tǒng)相關(guān)毒性尤其是骨骼肌和神經(jīng)系統(tǒng)病變時要特別注意是否合并心臟副作用。既往患有自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病），有基礎(chǔ)心臟疾?。ㄈ绻谛牟?、心力衰竭、心肌炎、化療后心力衰竭病史） 的患者也需特別注意。

6 ICI心臟毒性的檢測和早期發(fā)現(xiàn)

鑒于ICI相關(guān)心臟毒性的高致死率，密切監(jiān)測臨床病情變化，早期發(fā)現(xiàn)病情改變對改善患者預(yù)后尤為重要。用藥前，應(yīng)注意詢問并記錄患者心臟病史，識別高?；颊?，同時完善基線化驗檢查（包括cTnI、NT-proBNP/BNP、心電圖、超聲心動圖、炎性指標(biāo)），如有可疑心肌缺血癥狀，需完善心肌負(fù)荷試驗或冠脈CTA；如有心律失常，需完善24 h動態(tài)心電圖[18]。

治療過程中的監(jiān)測：每次隨診需仔細(xì)詢問患者心臟相關(guān)癥狀，查體并記錄心率、血壓、心臟雜音、心包摩擦音、肺內(nèi)啰音、下肢水腫、頸靜脈充盈情況；完善實驗室檢查包括cTnI、NT-proBNP、ECG、Echo、胸片；在用藥前6周上述指標(biāo)需每1-2周監(jiān)測一次，如指標(biāo)有新發(fā)異常應(yīng)動態(tài)觀察，并咨詢心臟科醫(yī)生[19]。

表 1 ICI常見心臟副反應(yīng)處理建議Tab 1 Recommendations for the management of common cardiac side effects in ICI

7 總結(jié)

ICI在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用給腫瘤科醫(yī)師和患者帶來了新的希望。這類藥物心臟副作用的發(fā)生率較低，但是致死性高，多為急性發(fā)??；建議用藥前完善心血管相關(guān)檢查，識別高危患者，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測心血管相關(guān)指標(biāo)，一旦可疑心臟損傷，應(yīng)抓緊時間快速明確診斷，以早期治療，改善預(yù)后。

圖 1 ICI相關(guān)心臟副作用的診斷流程圖Fig 1 Diagnostic flow chart of ICI-related cardiac side effects. ASAP: As soon as possible； CRP: C reactive protein； ESR: erythrocyte sedimentation rate； cTnI：cardiac troponin I； BNP: brain natriuretic peptide； ECG: electrocardiogram； Echo: chocardiography； CAG: coronary angiography； CCTA:coronary computed tomography angiography； CMR: cardiac magnetic resonance.